一例合并使用沙庫巴曲纈沙坦和氨氯地平引起牙齦增生的因果關(guān)系判斷

湯金燕，儲 光，李 琴，范國榮，席宇飛*

(1.上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院臨床藥學科，上海 200080； 2.如皋市人民醫(yī)院藥劑科，江蘇如皋 226500；3.上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200080)

心血管疾病患者往往合并其他多種慢性疾病，需要長期服用多種藥物治療，當發(fā)生藥品不良反應(yīng)(adverse drug reactions,ADRs)時，難以準確判斷因果關(guān)系，尤其是在使用剛上市不久的藥物以后發(fā)生的ADRs，往往會忽視長期使用的老藥。本文報道臨床藥師對1例藥物引起牙齦增生ADRs患者的藥學監(jiān)護，為藥學人員從事ADRs因果關(guān)系判斷提供參考。

1 病例資料

患者，男，39歲，2018-12-18因“無明顯誘因出現(xiàn)心悸、胸悶、氣促伴有雙下肢水腫，活動后氣促，加重2周”入住上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院心內(nèi)科。既往病史：房顫10年余；腎功能不全8年余；高血壓病8年余，自訴血壓控制不佳；高脂血癥多年。既往用藥史：琥珀酸美托洛爾緩釋片(47.5 mg，qd，po)，金水寶膠囊(3粒，tid，po)，苯磺酸氨氯地平片(5 mg，qd，po)，阿托伐他汀鈣片(20 mg，qd，po)。否認藥物、食物過敏史。入院查體：體溫36.8 ℃，呼吸20次/min，血壓152/113 mm Hg。神志清楚；胸廓對稱無畸形，胸骨無壓痛；雙肺呼吸音清，未聞及干、濕性啰音；心率128次/min，律不齊；雙下肢輕度水腫。入院后相關(guān)檢查：心超示左房、右房及右室增大，輕度二尖瓣反流，主動脈竇部增寬，左室收縮功能降低，左室射血分數(shù)(LVEF)46%，輕度肺動脈低壓；胸部CT示心臟大，主動脈硬化，雙側(cè)胸腔積液；心電圖示房顫伴快速心室率，T波改變；實驗室檢查示：B型利鈉肽(BNP) 1 534.10 pg/ml，肌酐176.00 μmol/L，總膽固醇4.79 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇3.08 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇0.92 mmol/L，三酰甘油1.49 mmol/L。診斷為：(1)心功能不全；(2)心律失常，心房顫動；(3)高血壓；(4)腎功能不全；(5)高脂血癥。遂予酒石酸美托洛爾片25 mg，bid，po控制心室率，阿托伐他汀鈣片20 mg，qn，po調(diào)節(jié)血脂，苯磺酸氨氯地平片5 mg，qd，po降壓，注射用托拉塞米20 mg，qd，iv利尿，華法林1.25 mg，qd，po抗凝，沙庫巴曲纈沙坦50 mg，bid，po抗心衰。治療后患者癥狀好轉(zhuǎn)，2018-12-24準予出院。2019-03-18，患者于門診復診，訴從2019年2月初出現(xiàn)口腔黏膜水腫(見圖1)，多為牙齦部位，無痛感，刷牙見少量血，持續(xù)至今。醫(yī)師初步判定可能是沙庫巴曲纈沙坦所致的血管性水腫，請臨床藥師協(xié)助診治。

圖1 患者牙齦癥狀Figure 1 Gingival symptoms of the patient

2 ADRs判斷過程

2.1 沙庫巴曲纈沙坦與血管性水腫的因果關(guān)系判斷 患者出院后飲食規(guī)律，未食用海鮮等易致敏的食物，且一直于家中靜養(yǎng)，未改變居住環(huán)境。為排除其他藥物引起的ADRs，藥師詢問了患者出院后的用藥情況?；颊呃^續(xù)規(guī)律服用沙庫巴曲纈沙坦、美托洛爾、阿托伐他汀、氨氯地平、呋塞米、華法林。上述藥品除沙庫巴曲纈沙坦和阿托伐他汀外，均無血管性水腫ADRs的報道[1-2]。阿托伐他汀的藥品說明書中提到會引起血管性水腫，上市后有患者主動報告發(fā)生血管性水腫，但因果關(guān)系無法確定。因此，臨床藥師懷疑引起該患者血管性水腫的藥物為沙庫巴曲纈沙坦。臨床藥師進一步追問用藥史，患者于2018-12-24出院后規(guī)律口服沙庫巴曲纈沙坦50 mg，bid，服用1個多月后出現(xiàn)水腫癥狀。2019-02-19于門診隨訪，劑量增加為75 mg，bid，水腫癥狀未加重。通過查閱文獻資料，血管性水腫大致分為兩種，一種為肥大細胞介導，一種為緩激肽介導[3]。肥大細胞介導的血管性水腫通常在暴露于變應(yīng)原后的幾分鐘內(nèi)開始，在數(shù)小時內(nèi)加重，并在24～48 h后消退。緩激肽介導的血管性水腫病程稍長，在24～36 h逐漸加重，并于2～4 d消退，這種血管性水腫的誘因與癥狀發(fā)作之間往往沒有明顯關(guān)聯(lián)。而該患者自出現(xiàn)水腫癥狀，持續(xù)至今已有1個多月，在癥狀持續(xù)時間方面與上述兩種血管性水腫病程均不符。另外，根據(jù)現(xiàn)有的報道，血管性水腫一般發(fā)生在組織結(jié)構(gòu)疏松部位,口腔內(nèi)包括嘴唇、舌部、咽喉及會厭等，暫無牙齦水腫的報道。臨床藥師結(jié)合患者用藥情況，再次參考患者服用的所有藥品的ADRs，發(fā)現(xiàn)該癥狀與牙齦增生相似。

2.2 氨氯地平與牙齦增生的因果關(guān)系判斷 藥物性牙齦增生主要與3類藥物有關(guān)[4]：抗癲藥(苯妥英鈉)、免疫抑制劑(環(huán)孢素)及鈣通道阻滯劑(硝苯地平、維拉帕米)。鈣通道阻滯劑致牙齦增生在臨床上以硝苯地平最常見，氨氯地平也有報道。氨氯地平所致牙齦增生的臨床表現(xiàn)多樣，有無炎癥、堅硬、纖維狀的牙齦，及以水腫、紅斑和出血為主要表現(xiàn)的牙齦[5]。這與本例患者牙齦水腫、出血癥狀相符。氨氯地平致牙齦增生通常發(fā)生在給藥后的前3個月[6]，而該患者規(guī)律服用氨氯地平已有數(shù)年。貢鐵凱[7]報道的2例苯磺酸氨氯地平致牙齦增生則是在服藥3年和5年后出現(xiàn)的。因此，本例患者服用氨氯地平多年后發(fā)生牙齦增生也是可能的。臨床藥師請口腔科醫(yī)師會診，確診為牙齦增生。

氨氯地平引起的牙齦增生和患者的年齡、性別及用藥時間沒有明顯的相關(guān)性，但和服用劑量及口腔衛(wèi)生有關(guān)[8]。長期服用鈣通道阻滯劑應(yīng)保持良好的衛(wèi)生習慣，保持口腔清潔能有效地防止或減輕牙齦增生的發(fā)生，并需定期檢查牙齦。結(jié)合本案例，臨床藥師考慮由于患者長期服用鈣通道阻滯劑，出現(xiàn)牙齦增生后，患者口腔衛(wèi)生清潔情況不佳，牙齦周圍牙垢增厚，從而導致牙齦增生程度加重。出現(xiàn)牙齦增生后，應(yīng)及時停藥或更換其他藥物治療，嚴重時需通過電刀等手術(shù)方式切除增生的牙齦。臨床藥師建議醫(yī)師停用氨氯地平,并根據(jù)患者血壓、心率等耐受情況調(diào)整美托洛爾或沙庫巴曲纈沙坦的劑量?；颊哂?019-03-20停用氨氯地平，暫時維持其余藥物不變。2019-08-12患者于門診隨訪，訴牙齦增生癥狀減輕，血壓控制佳。綜上所述，通過文獻檢索，該ADRs以前已有報道；該ADRs是在使用氨氯地平后出現(xiàn)；停用氨氯地平后癥狀緩解；該ADRs經(jīng)口腔科醫(yī)師確診。根據(jù)Naranjo’s ADRs評估量表，評分為7分，氨氯地平與該患者牙齦增生關(guān)聯(lián)性評價為“很可能”。

3 討 論

藥物誘導牙齦增生的發(fā)病機制尚不完全清楚。多年來已經(jīng)提出了幾種可能的機制和途徑。Livada 等[5]作了相關(guān)總結(jié)：(1)鈣通道阻滯劑通過減少鈣離子細胞內(nèi)流而影響鈣代謝，導致葉酸攝取減少，限制了活性膠原酶的產(chǎn)生，從而導致膠原蛋白積聚增加；(2)促炎細胞因子，如白介素-1b和白介素-6可能對牙齦成纖維細胞增加膠原合成具有協(xié)同作用；(3)與遺傳易感性有關(guān)。CYP450基因具有多態(tài)性，這導致酶活性的個體間變異。這種藥物代謝的遺傳變異可能會影響藥物在患者血清和組織中的濃度，從而影響牙齦反應(yīng)。

4 小 結(jié)

ADRs的監(jiān)測可以防止藥害事件的重演，為新藥評審、上市藥品的監(jiān)測和再評價服務(wù)，為整頓和淘汰藥品提供依據(jù)。對ADRs資料進行篩分處理，確定因果關(guān)系，做出評價，這是ADRs監(jiān)測報告制度的核心，也是技術(shù)性最強、工作量最大的工作。在堅持疑似即報的報告原則的同時，作為臨床藥師應(yīng)該認真把關(guān)，盡可能降低ADRs的誤報率。另外，臨床藥師需要熟悉各種藥物的ADRs，及時與醫(yī)師溝通。同時，也應(yīng)該向患者解釋ADRs的具體情況，以及如何預(yù)防相關(guān)ADRs的發(fā)生。