蒽環(huán)類藥物誘發(fā)心臟毒性的防治進(jìn)展

汪蒙，李建峰，王剛，謝萍(通信作者)

（1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省人民醫(yī)院心內(nèi)科，甘肅 蘭州 730000）

0 引言

蒽環(huán)類藥物目前普遍應(yīng)用于包括實(shí)體腫瘤（乳腺癌、肉瘤和肺癌）和血液惡性系統(tǒng)腫瘤（白血病、淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤）在內(nèi)的許多癌癥中，表現(xiàn)出明顯的抗腫瘤作用。但是，此類藥物已在臨床應(yīng)用數(shù)十年，科學(xué)家逐漸發(fā)現(xiàn)了它可以使心肌細(xì)胞產(chǎn)生病理性的變化, 從而引起腫瘤治療相關(guān)的心臟血管毒性[1]。雖然在過去幾年中采用了許多新的癌癥療法，例如靶向藥物和免疫療法，降低了不同癌癥的死亡率，但蒽環(huán)類藥物仍然是治療許多癌癥的首選化學(xué)治療藥物[2,3]。心臟毒性的確切定義和蒽環(huán)類藥物對(duì)心臟功能的“顯著”降低是有爭議的[4]。當(dāng)前根據(jù)美國超聲心動(dòng)圖學(xué)會(huì)標(biāo)指南將心臟毒性定義為“左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）從基線下降≥10%或絕對(duì)值≤53%”[5]。雖然對(duì)蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性的研究已有多年，它的細(xì)胞毒活性源于其對(duì)核酸合成的抑制作用，但我們?nèi)晕赐耆私馄錆撛跈C(jī)制，其分子作用機(jī)制一直存在較大爭議。目前普遍認(rèn)為，蒽環(huán)類藥物是通過多種機(jī)制共同作用的，其中較為一致的說法包括:①誘導(dǎo)氧化應(yīng)激；②嵌入到DNA，形成穩(wěn)定的復(fù)合物；③更重要的是拓?fù)洚悩?gòu)酶II 改變引起心臟毒性[6]。其他機(jī)制包括蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致心肌細(xì)胞Ca2+超載，從而導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙[7]，以及通過誘導(dǎo)細(xì)胞炎性因子IL-6 增多和TNF-a的過度表達(dá)，引起心臟組織的炎癥反應(yīng),通過心肌細(xì)胞內(nèi)線粒體和細(xì)胞膜的氧化損傷,引起心臟毒性的增加等[8]。

從治療的角度來看，用其他化療藥物替代蒽環(huán)類藥物往往是不可行的，然而單純減少給藥劑量可能會(huì)對(duì)腫瘤的預(yù)后和患者的生存產(chǎn)生負(fù)面影響,因此通過改善臨床治療手段，如調(diào)整化療方案:降低藥物累積量、延長靜脈輸注時(shí)間、聯(lián)合用藥、以及替代治療和使用心臟保護(hù)藥物等。以降低患者的心臟毒性，延長患者的生命，降低蒽環(huán)類藥物引起的死亡率。

1 非藥物防治

抗癌治療的心臟毒性會(huì)影響心臟功能和結(jié)構(gòu)，特別是存在危險(xiǎn)因素的情況下心臟毒性也可以導(dǎo)致慢性疾病的加速發(fā)展[9]。然而蒽環(huán)類化療藥物引起的心臟毒性目前沒有安全有效的治療藥物, 現(xiàn)有的監(jiān)測水平雖然有明顯的提高，但對(duì)于早起識(shí)別心臟毒性仍有待提高，早期預(yù)防就成為了防治心臟毒性的最有效手段。健康的生活習(xí)慣、適當(dāng)?shù)挠醒踹\(yùn)動(dòng)、可降低蒽環(huán)類藥物的心臟毒性。

2 藥物防治

2.1 調(diào)整用藥方案

2.1.1 限制累積量

蒽環(huán)類藥物的主要心臟毒性作用與較高的累積劑量有關(guān)，然而，較低的劑量也可能是有害的。根據(jù)研究結(jié)果表明，高劑量時(shí)心臟毒性明顯增高[10]，目前的腫瘤學(xué)指南建議將蒽環(huán)類藥物的最大累積劑量限制為450-550mg/m2[11]。終生蒽環(huán)類藥物累積劑量顯然與更高的心衰發(fā)生率有關(guān), 劑量大于550mg/m2導(dǎo)致26%的患者患有阿霉素相關(guān)的心肌病，因此終生劑量通常限制為450mg/m2[12]。

2.1.2 使用對(duì)心臟毒性較小的蒽環(huán)類藥物

為了研制出與傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物同樣有效、誘發(fā)心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)更低的藥物，人們在過去幾年中開發(fā)了各種新的蒽環(huán)類藥物。在一些臨床前期和臨床研究中發(fā)現(xiàn)，表柔比星、伊達(dá)柔比星和米托蒽醌有較低的心臟毒性[9,13]。

2.1.3 脂質(zhì)體蒽環(huán)類藥物的使用

脂脂質(zhì)體藥物由于毛細(xì)血管的連接緊密，無法從血管腔中逸出，因此在心肌細(xì)胞中的積累量受到了限制，然而，在腫瘤生長的部位會(huì)破壞血管的生長及改變組織的分布，脂質(zhì)體藥物會(huì)達(dá)到高濃度，保持其抗腫瘤療效[14]。

2.2 使用心臟保護(hù)藥

2.2.1 鐵離子螯合劑

右丙亞胺是唯一獲得FDA(美國食品藥品管理局)批準(zhǔn)的用于預(yù)防蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性的藥物。它是一種鐵螯合劑，在進(jìn)入心肌細(xì)胞之前先與鐵結(jié)合，阻止了鐵-蒽環(huán)鐵絡(luò)合物的產(chǎn)生，從而防止了自由基的形成，可減少活性氧[15]。此外，右丙亞胺能夠與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱβ 相互作用引起其構(gòu)型的改變，進(jìn)一步防止心肌細(xì)胞死亡，線粒體功能障礙和抑制抗氧化基因表達(dá)[16]。迄今為止，右丙亞胺與蒽環(huán)類藥物化療一起使用時(shí)，可有效的保護(hù)心臟，且不會(huì)降低抗腫瘤功效或存活率，也不會(huì)增加第二原發(fā)惡性腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，因此可推薦作為心臟保護(hù)劑使用。Asselin 等[17]為了探索右丙亞胺聯(lián)合化療藥物的抗腫瘤效果和安全性，納入符合標(biāo)準(zhǔn)的537 名患有新診斷的T 細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（T-ALL）或淋巴母細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（L-NHL）的患者，對(duì)其分組并進(jìn)行長期的觀察發(fā)現(xiàn)在含有阿霉素的多藥化療方案中加入右丙亞胺具有心臟保護(hù)作用，并且不會(huì)降低抗白血病的功效，同時(shí)在接受右丙亞胺治療的患者中，心臟毒性的發(fā)生率以及第二惡性腫瘤的發(fā)生率并未顯著增加。盡管右丙亞胺能夠顯著抑制蒽環(huán)類藥物引起心臟毒性的產(chǎn)生，但蒽環(huán)類藥物具有幾種潛在的心臟毒性機(jī)制，而右丙亞胺會(huì)干擾其中的一些機(jī)制，使它的心臟保護(hù)活性并不完整[18]。因此，繼續(xù)尋求其他心臟保護(hù)劑能夠與其完美組合發(fā)揮最佳療效。

2.2.2 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑

蒽環(huán)類藥物的心臟毒性常引起左室功能障礙，引起心臟射血分?jǐn)?shù)（LVEF）的降低, 使得心臟結(jié)構(gòu)改變、RAS 系統(tǒng)激活，導(dǎo)致全身外周血管收縮及外周阻力增加，從而從進(jìn)一步導(dǎo)致心力衰竭。因此根據(jù)相關(guān)指南及臨床實(shí)踐要求，建議使用ACEI對(duì)心臟進(jìn)行保護(hù)。Gupta[19]通過對(duì)接受蒽環(huán)類藥物（阿霉素和/或柔紅霉素）的患者進(jìn)行了隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)依那普利對(duì)蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)的早發(fā)性心臟毒性具有保護(hù)作用。

2.2.3 β 受體阻滯劑

β 受體阻滯劑是冠心病、心律失常、心力衰竭等疾病常用的藥物，因?yàn)榇祟愃幬锬軌蚩刂菩穆?、改善心律失常、降低心肌耗氧量、抗氧化、促進(jìn)神經(jīng)體液調(diào)節(jié)等作用。卡維地洛是第三代非選擇性β 受體阻滯劑，可減少自由基，防止線粒體功能障礙，并抑制脂質(zhì)過氧化[20]。為了探索卡維地洛在抑制蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)心臟毒性中的作用，一項(xiàng)隨機(jī)，單盲，安慰劑對(duì)照將最近被診斷為乳腺癌并接受蒽環(huán)類藥物治療的91 名患癌婦女隨機(jī)分為卡維地洛（n=46）和安慰劑（n=45）治療的組，研究發(fā)現(xiàn)在治療之前和之后的6 個(gè)月進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查，觀察平均左心室射血分?jǐn)?shù)，左心室舒張末期容積和左心室收縮末期容積的絕對(duì)變化，在隨訪期結(jié)束時(shí)，卡維地洛組左心室射血分?jǐn)?shù)未改變，結(jié)論：卡維地洛的預(yù)防性使用可能在低劑量下也能抑制蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性[21]。盡管在有些臨床試驗(yàn)中證明了β 受體阻滯劑具有潛在的心臟保護(hù)作用，但其常規(guī)使用在預(yù)防與蒽環(huán)類藥物相關(guān)的心臟毒性方面仍需要更多的科學(xué)證據(jù)。

2.2.4 他汀類藥物

他汀類藥物是一種羥甲基戊二酰輔酶A 還原酶抑制劑 ,是目前臨床應(yīng)用廣泛的降脂藥物，對(duì)心血管疾病中扮演著重要角色，主要表現(xiàn)為降脂、抗氧化、降低炎癥因子[22]。為了評(píng)估用于預(yù)防心血管疾病的他汀類藥物療法是否能夠緩解基于蒽環(huán)類藥物的化療患者的左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）下降情況，Chotenimitkhun[23]等通過一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn), 在接受蒽環(huán)類藥物治療6 個(gè)月后, 預(yù)防性應(yīng)用他汀類藥物的試驗(yàn)組患者治療前后LVEF無明顯變化, 而對(duì)照組患者的LVEF 較治療前有所下降, 該結(jié)果說明了他汀類藥物可預(yù)防蒽環(huán)類藥物所致患者的心功能下降。

2.3 中醫(yī)藥

中醫(yī)認(rèn)為蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性屬藥毒,在攻伐病邪的同時(shí)可引起心之氣陰兩虛,引起心悸、胸痛胸悶等癥狀，其病位主要在心,病性屬于虛,且本虛貫穿整個(gè)病程，根據(jù)其中醫(yī)病因病機(jī),治療當(dāng)運(yùn)用益氣養(yǎng)陰之法辨證施治[24]。當(dāng)前國內(nèi)中藥對(duì)蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性中的保護(hù)作用方面也做了大量研究。

2.3.1 心脈隆注射液

心脈隆注射液為中藥提取藥物, 為蜚蠊體內(nèi)提取的有效藥物成分, 包括肌苷、利尿肽、核苷、氨基酸等多種成分,能夠通陽利水、益氣活血功效[25]。吳啟輝等[26]選取94 例惡性腫瘤患者，給予蒽環(huán)類藥物21d 為1 個(gè)治療周期, 共3 個(gè)周期的連續(xù)治療顯示，觀察組心電活動(dòng)改善情況顯著優(yōu)于對(duì)照組，因此心脈隆注射液通過清除氧自由基、強(qiáng)心、抗心律失常、調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞鈣離子代謝等綜合藥理作用, 能有效降低蒽環(huán)類藥物對(duì)惡性腫瘤患者心臟結(jié)構(gòu)和心臟功能造成毒性作用。

2.3.2 丹紅注射液

丹紅注射主要有由丹參、紅花、注射用水按一定的配比組成組成。具備能夠活血化瘀，通脈舒絡(luò)的作用，用于瘀血閉阻所致的胸痹及中風(fēng)類疾病。Notch 信號(hào)通路可調(diào)控阿霉素導(dǎo)致的心臟毒性，丹紅注射液可抑制Notch 信號(hào)通路活化，減輕心肌組織炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激程度，對(duì)蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的大鼠心臟毒性起到保護(hù)作用[27]。

2.3.3 參芪扶正注射液

參芪扶正注射液是由黨參、黃芪精制而成, 具有益氣扶正功效。主要藥性成分是黃芪皂苷和黃芪多糖, 黃芪皂苷可抑制心肌細(xì)胞膜的Na+-K+交換, 使細(xì)胞內(nèi)Na+濃度升高,再通過Na+、Ca2+交換機(jī)制使細(xì)胞內(nèi)Ca2+增多, 導(dǎo)致心肌收縮性增強(qiáng)[28]。陳恕之等[28]通過納入符合標(biāo)準(zhǔn)的121 例惡性腫瘤患者，進(jìn)行隨機(jī)分為4 組，A 組 (對(duì)照組)、B 組 (參芪扶正注射液組)、C 組 (右丙亞胺組)、D 組[參芪扶正注射液聯(lián)合右丙亞胺 (聯(lián)合用藥) 組]，連續(xù)化療4 個(gè)周期研究顯示：一項(xiàng)單用右丙亞胺或聯(lián)合使用參芪扶正注射液都可以保護(hù)蒽環(huán)類藥物對(duì)心肌的損傷, 參芪扶正注射液組在治療前后CTnI變化雖然有顯著性差異 (P＜0.05) , 但是該組在治療前后成對(duì)差分均值仍優(yōu)于對(duì)照組, 說明能夠在一定程度上保護(hù)蒽環(huán)類化療藥物對(duì)心肌細(xì)胞的損傷, 而聯(lián)合右丙亞胺效果更佳參芪扶正注射液有改善蒽環(huán)類藥物心臟毒性的趨勢, 對(duì)心臟有潛在保護(hù)作用, 并且與右丙亞胺聯(lián)合使用可能效果更明顯。

3 展望

蒽環(huán)類藥物作為臨床抗腫瘤藥物的核心，具有抗腫瘤譜廣、療效好等特點(diǎn)，但其產(chǎn)生的心臟細(xì)胞毒性仍然是一個(gè)待解決的問題，如何解決這個(gè)問題，我們需要從多方面考慮，如：發(fā)揮蒽環(huán)類藥物抗癌治療的精準(zhǔn)性，需要進(jìn)一步明確產(chǎn)生心臟毒性的機(jī)制，從傳統(tǒng)的蒽環(huán)類藥物進(jìn)一步擴(kuò)展到分子靶向治療；提高心臟毒性癥狀或無癥狀的早期診斷，需要尋求特異度高、靈敏性強(qiáng)、快速而便捷的無創(chuàng)監(jiān)測手段；加大傳統(tǒng)中醫(yī)藥辨證與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)辨癥相結(jié)合的治療模式, 需要不斷在臨床實(shí)踐中擴(kuò)大隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，使中醫(yī)辨證論治的臨床實(shí)踐提升到新高度。