肌少癥性肥胖與骨質(zhì)疏松關(guān)系的研究進(jìn)展

鐘燦

（四川大學(xué)華西第二醫(yī)院康復(fù)科，四川 成都 610000）

0 引言

肌少癥（sarcopenia）和肥胖（obesity）均是患病率很高的老年癥候群，肌量減少是一系列不良結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，比如活動(dòng)困難、跌倒、殘疾等[1]，而肥胖發(fā)生率在全球范圍內(nèi)持續(xù)增長(zhǎng)，是導(dǎo)致疾病負(fù)擔(dān)的重要危險(xiǎn)因素。在肥胖人群中，有部分同時(shí)存在肌肉數(shù)量和/或質(zhì)量減少，稱為“肌少癥性肥胖”（sarcopenic obesity）。肌少癥性肥胖是一個(gè)相對(duì)新穎的概念，大量證據(jù)表明它對(duì)心血管疾病、代謝性疾病等有重大影響[2,3]，肌肉損失和脂肪累積之間可能存在惡性循環(huán)[4]，在人口老齡化中已變得越來越重要。骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis）以骨量減少和骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征，在絕經(jīng)后女性和老年人中極為常見。肌少癥、肥胖、骨質(zhì)疏松癥有共同的遺傳和環(huán)境因素，三者在病理生理機(jī)制上關(guān)系復(fù)雜，本文將敘述肌少癥性肥胖對(duì)骨代謝的多重影響機(jī)制，結(jié)合骨質(zhì)疏松癥非藥物治療方法，指導(dǎo)臨床實(shí)施個(gè)體化康復(fù)訓(xùn)練。

1 肌少癥與肥胖

目前為止共有5 篇以肌少癥為主題的共識(shí)報(bào)告發(fā)表[5-9]，對(duì)肌少癥的診斷均綜合考慮了肌肉質(zhì)量和肌肉力量。在50歲以后肌肉質(zhì)量每年約減少1%[10]，肌肉力量的降低至少比肌肉質(zhì)量快2-4 倍，且是預(yù)測(cè)不良結(jié)果的更重要的危險(xiǎn)因素[11]。體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）被廣泛應(yīng)用于肥胖和超重的診斷，全球范圍高體質(zhì)指數(shù)導(dǎo)致的死亡人數(shù)達(dá)400 萬，其中近70%患者的死因是心血管疾病，此外，與之相關(guān)的糖尿病、慢性腎臟病、肌肉骨骼疾病等也導(dǎo)致了高死亡率和致殘率[12]。

然而，近年來提出的“肥胖悖論”讓人們意識(shí)到對(duì)于老年人來說單用BMI 反映真實(shí)肥胖有一定局限性，脂肪組織的相對(duì)增加和肌肉質(zhì)量的逐漸下降均會(huì)隨著年齡的增加而發(fā)生，這可能導(dǎo)致整體體重和體質(zhì)指數(shù)保持相對(duì)不變[13,14]，因此有許多研究中使用脂肪質(zhì)量和瘦體重等表示肥胖[15-17]。肌少癥和肥胖有一些共同的危險(xiǎn)因素，比如生活方式、年齡、慢性疾病等[18]，有研究表明肥胖和/或胰島素抵抗會(huì)降低肌肉質(zhì)量并加快瘦體重的降低速度[19-21]，而胰島素增敏可能會(huì)減少肌肉的流失[22]。一項(xiàng)健康、老齡化及身體成分研究表明，2 型糖尿病患者的膝關(guān)節(jié)伸肌強(qiáng)度比非糖尿病患者的降低更多[23]，另一項(xiàng)研究中女性糖尿病患者的大腿橫斷面肌肉明顯下降[24]。相反的，肌肉質(zhì)量降低是2 型糖尿病和胰島素抵抗的一項(xiàng)危險(xiǎn)因素[25-27]，1632 名男性（≥35 歲）評(píng)估了握力和2 型糖尿病發(fā)生率的關(guān)系，說明相較于肌肉質(zhì)量，肌肉力量更是2 型糖尿病的危險(xiǎn)因素[28]。但肌少癥與肥胖的關(guān)系尚未完全清楚。

肌少癥性肥胖可以簡(jiǎn)單認(rèn)為是兩個(gè)概念的結(jié)合，與癌癥、心血管疾病、動(dòng)脈粥樣硬化等疾病有緊密聯(lián)系[29-32]。由于各個(gè)國(guó)家對(duì)肌少癥性肥胖有不同的定義、測(cè)量方式及參考標(biāo)準(zhǔn)，有研究也使用特定的指數(shù)[31,33-35]，使得其患病率有很大不同[36,37]，也在一定程度上限制了肌少癥性肥胖研究之間的比較。

2 肌少癥性肥胖與骨代謝

患有肌少癥的老年人日常行動(dòng)受到影響，摔倒和骨折的概率大大增加[38]。Hong W.等人發(fā)現(xiàn)低肌肉質(zhì)量指數(shù)（DXA測(cè)定）與髖部骨折及男性的踝關(guān)節(jié)骨折風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)，而脂肪的增多卻可以降低男性髖部及椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)，增加女性踝部骨折風(fēng)險(xiǎn)[39]。而這兩種不同的結(jié)果可能與肥胖患者脂肪分布有關(guān)[40-42]。

國(guó)內(nèi)外很多大樣本研究均證明肌量少則骨量低，肌量多則骨量高[43-46]。肌肉與骨骼擁有共同的旁分泌及內(nèi)分泌調(diào)節(jié)，相似的分子信號(hào)調(diào)節(jié)通路，及共同的治療靶點(diǎn)及藥物[47,48]。肌肉所分泌的IL-6、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）、類胰島素1 號(hào)生長(zhǎng)因子（IGF-1）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2（FGF-2）可能直接影響鄰近或遠(yuǎn)端的骨骼，或者通過作用于其他組織來間接影響骨骼合成與代謝，肌肉微環(huán)境包括肌源性干細(xì)胞、微循環(huán)、生物力學(xué)、信號(hào)轉(zhuǎn)到通路以及機(jī)械負(fù)荷，對(duì)于骨骼發(fā)育、修復(fù)、重塑起著重要作用。而骨來源的Ihh 信號(hào)可支持肌細(xì)胞發(fā)育生長(zhǎng)，同時(shí)骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞分泌成纖維細(xì)胞因子23（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF-23）和骨鈣素（osteocalcin，OCN）可以調(diào)節(jié)磷和能量代謝，從而間接調(diào)節(jié)肌肉，引起肌肉無力。

同時(shí)Verschueren 等的研究中卻發(fā)現(xiàn)全身相對(duì)脂肪含量與股骨頸、髖部及腰椎 BMD 呈正相關(guān)，與全身BMD 無相關(guān)性[49]。而后的研究認(rèn)為肥胖對(duì)于骨質(zhì)疏松癥的影響并不明確，一方面肥胖癥患者可以通過增加骨骼負(fù)重來增加骨強(qiáng)度，并且跌倒時(shí)脂肪組織起到緩沖作用，但同時(shí)跌倒時(shí)帶來的沖擊力也更大，并且因肥胖而致的慢性炎癥及糖尿病等對(duì)于骨量也是一個(gè)負(fù)影響[50]。更多的文獻(xiàn)傾向于認(rèn)為脂肪堆積對(duì)骨密度不利，由于脂肪細(xì)胞和成骨細(xì)胞起源于共同的多能間充質(zhì)干細(xì)胞，肥胖能增強(qiáng)脂肪細(xì)胞分化并促進(jìn)脂肪積累，進(jìn)而減少成骨細(xì)胞分化和骨形成。肥胖與慢性炎癥有關(guān)，在肥胖患者中，循環(huán)血液和組織的促炎細(xì)胞因子水平增加，從而通過修飾NF-κB(RANK)/RANKL/骨保護(hù)通路的受體活性，而增進(jìn)破骨細(xì)胞活性并加速骨吸收。此外，肥胖患者中脂肪細(xì)胞分泌瘦素過多和(或)脂聯(lián)素生成過少可能直接影響骨形成或通過上調(diào)促炎細(xì)胞因子而間接影響骨吸收。另外，高脂攝入可能干預(yù)腸道鈣吸收而降低成骨可利用的鈣量。全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)以及使用候選基因方法的研究已經(jīng)確定了與骨密度、骨質(zhì)疏松和骨質(zhì)疏松性骨折相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性(SNPs)，從基因遺傳學(xué)角度證明了骨密度、肌少癥及肥胖之間的關(guān)系[51]?；颊咄瑫r(shí)患有肌少癥、肥胖、骨質(zhì)疏松稱為osteosarcopenic obesity，韓國(guó)有研究表明它在人群中同樣占有相當(dāng)一部分比例[52].他們的手握力與平衡能力相對(duì)于僅是肥胖的骨質(zhì)疏松女性要差，說明在運(yùn)動(dòng)的損害更大[53]，跌倒風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)更大。

3 藥物及康復(fù)治療

對(duì)于骨質(zhì)疏松病人的管理，指南中推薦了良好的生活方式、骨健康基本補(bǔ)充劑、抗骨質(zhì)疏松藥物、中醫(yī)中藥、康復(fù)治療五種措施，飲食干預(yù)主要強(qiáng)調(diào)蛋白質(zhì)和鈣的攝入，蛋白質(zhì)是骨骼合成的主要原料，其攝入不足也是肌少癥的主要誘因之一。其他還包括了充足的日照、規(guī)律的運(yùn)動(dòng)及不良生活方式的戒掉。而鈣劑、維生素D 是基本補(bǔ)充，對(duì)于骨質(zhì)疏松和肌少癥都有很好的作用，抗骨質(zhì)疏松藥物仍然強(qiáng)調(diào)了抑制骨吸收類藥物的療效，對(duì)于肌少癥的藥物目前還在探索階段，需要尋找良好的藥物作用靶點(diǎn)及建立安全有效的劑量范圍?？祻?fù)治療中推薦了運(yùn)動(dòng)療法、物理因子、作業(yè)治療、康復(fù)工程四種。一個(gè)良好的治療方案需要因人而異，因地制宜。

運(yùn)動(dòng)療法對(duì)于大部分人來說簡(jiǎn)單適用，常見的有氧運(yùn)動(dòng)（如慢跑、游泳）、抗組運(yùn)動(dòng)（如負(fù)重練習(xí)）、沖擊性運(yùn)動(dòng)（如體操、跳繩等）、傳統(tǒng)健身（如太極拳等）都是普及性高、容易實(shí)現(xiàn)的方法，它可以增強(qiáng)肌力與肌耐力，改善平衡、步行與協(xié)調(diào)能力，提高本體感覺，降低跌倒風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)然，運(yùn)動(dòng)療法也同時(shí)降低體脂含量，對(duì)于肥胖引起的糖尿病、心血管疾病也是有部分獲益，但是，Perna.S 等在臨床中發(fā)現(xiàn)僅有肌少癥的患者似乎比肌少癥性肥胖患者更加脆弱，因?yàn)榧∩侔Y與髖部骨折、水腫和營(yíng)養(yǎng)不良等有關(guān)，也就是說部分肌少癥性肥胖患者是得益于“肥胖悖論”的[54]。用年齡來舉例，肌少癥與年齡的負(fù)相關(guān)主要在于腿部和手臂，而肥胖與年齡的正向聯(lián)系主要在于軀干和腹部，因此僅是肌肉力量的鍛煉需要分年齡、分部位進(jìn)行[55]，與年輕者相比，老年人對(duì)于體重的管理應(yīng)更注重身體機(jī)能和生活質(zhì)量提高，最佳運(yùn)動(dòng)的類型、頻次及持續(xù)時(shí)間都有著不確定性，當(dāng)然，幾乎所有研究都傾向于多組分運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目，而不是單一項(xiàng)目[56]，這還需要進(jìn)一步研究并在人群中進(jìn)行推廣。目前物理因子治療中脈沖電磁場(chǎng)、體外沖擊波、全身振動(dòng)等被證明可以增加骨量，對(duì)于骨折患者也有一定促進(jìn)愈合功能，但同樣的治療時(shí)間、頻率、強(qiáng)度也還需要進(jìn)一步探討。

總之骨質(zhì)疏松癥是一種慢性疾病，涉及多個(gè)組織器官、多個(gè)臨床學(xué)科，而肌少癥、肥胖等并發(fā)情況增加了其復(fù)雜程度，綜合、個(gè)體、規(guī)范化治療顯得勢(shì)在必行，在外科、內(nèi)科治療的同時(shí)，通過改善營(yíng)養(yǎng)、抑郁狀況、認(rèn)知、習(xí)慣性活動(dòng)水平及家庭護(hù)理等，降低患者骨折風(fēng)險(xiǎn)，提高平衡、步行、日常生活能力是康復(fù)措施的重要目標(biāo)。