瑞芬太尼誘導(dǎo)痛覺過敏的機(jī)制及防治的研究進(jìn)展

周啟軍，角述蘭

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，云南 昆明 650000)

0 引言

阿片類藥物誘導(dǎo)的痛覺過敏(opioid induced hyperalgesia，OIH)指的是應(yīng)用阿片類藥物治療后出現(xiàn)對(duì)疼痛刺激的敏感性矛盾性增加、疼痛閾值下調(diào)的反?，F(xiàn)象[1]，可表現(xiàn)為痛覺過敏、異常疼痛或兩者兼有之。瑞芬太尼作為一種超短效阿片類藥物，因其獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)而廣泛應(yīng)用于全身麻醉和重癥監(jiān)護(hù)的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛。瑞芬太尼起效迅速，鎮(zhèn)痛作用約是嗎啡的100-200 倍，而且其時(shí)量相關(guān)半衰期不會(huì)隨輸注時(shí)間而延長，始終保持在數(shù)分鐘，停藥后可迅速恢復(fù)，不會(huì)造成藥物蓄積。但是瑞芬太尼是最容易導(dǎo)致OIH 的藥物，術(shù)中長時(shí)間、大劑量使用瑞芬太尼一直與OIH密切相關(guān)[2]，會(huì)導(dǎo)致更高的疼痛評(píng)分、使用更多的鎮(zhèn)痛藥以及相關(guān)鎮(zhèn)痛藥帶來的副作用，這就是瑞芬太尼誘導(dǎo)的痛覺過敏(remifentanil inducedhyperalgesia，RIH)。一項(xiàng)隊(duì)列研究[3]表明：術(shù)后痛覺過敏發(fā)生率為16.1%，其中術(shù)中瑞芬太尼總量大于30μg/kg 和瑞芬太尼輸注時(shí)間大于2h 會(huì)顯著增加痛覺過敏的發(fā)生率，分別達(dá)到了41.8%和31.2%。有研究[4]發(fā)現(xiàn)：術(shù)中持續(xù)輸注瑞芬太尼劑量大于0.2μg/(kg·min) 存在更低的機(jī)械、壓力、冷、痛閾值，表明存在痛覺過敏。一些研究表明：在心臟手術(shù)及甲狀腺手術(shù)當(dāng)中基于瑞芬太尼的麻醉會(huì)導(dǎo)致術(shù)后更高的疼痛評(píng)分、鎮(zhèn)痛需求增加以及更多的阿片類藥物消耗，誘發(fā)痛覺過敏[5,6]。鑒于RIH 會(huì)導(dǎo)致更多的阿片類藥物消耗、增加患者的疼痛不適、延長住院時(shí)間等諸多問題，因此，針對(duì)RIH 的研究就顯得尤為重要，但目前瑞芬太尼誘導(dǎo)痛覺過敏的機(jī)制尚未完全明了，本文就瑞芬太尼獨(dú)特的藥理作用、RIH 相關(guān)機(jī)制及防治策略做一綜述，以期為今后相關(guān)臨床及基礎(chǔ)研究提供參考，減少RIH 的發(fā)生，優(yōu)化瑞芬太尼的臨床應(yīng)用。

1 RIH 的機(jī)制概況

1.1 下行通路的激活增加

研究者發(fā)現(xiàn)瑞芬太尼等阿片類藥物對(duì)下行疼痛通路的激活增加，在延髓腹內(nèi)側(cè)面(rostral ventromedial medulla,RVM)產(chǎn)生神經(jīng)適應(yīng)，從而誘發(fā)痛覺過敏[7]。在下行通路中發(fā)生一系列級(jí)聯(lián)信號(hào)變化：腺苷酸環(huán)化酶-環(huán)磷酸腺苷-蛋白激酶A(AC-cAMP-PKA)途徑的激活、N-甲基-D-天冬氨酸(Nmethyl-D-aspartic acid,NMDA)受體的激活和谷氨酸受體的下調(diào)都與鎮(zhèn)痛作用減弱、疼痛強(qiáng)度加重、RIH 效應(yīng)有關(guān)[8]。學(xué)者研究認(rèn)為瑞芬太尼可直接激活突觸后NMDA 受體，導(dǎo)致Ca2+內(nèi)流增加，使Ca2+依賴的蛋白激酶C(PKC)和鈣/鈣調(diào)依賴蛋白激酶II(CaMKII)的激活，磷酸化NMDA 的亞基，使NMDA 受體的功能和數(shù)量的增強(qiáng)，同時(shí)Ca2+內(nèi)流增加，進(jìn)一步激活PKC，形成整個(gè)回路的正反饋，從而導(dǎo)致谷氨酸等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)增加并誘發(fā)痛覺過敏，這可能是瑞芬太尼誘導(dǎo)的痛覺過敏的主要機(jī)制[9,10]。

1.2 炎癥反應(yīng)與脊髓膠質(zhì)細(xì)胞活化

越來越多的證據(jù)表明，炎癥反應(yīng)與阿片類藥物誘導(dǎo)痛覺過敏直接相關(guān)。阿片類藥物已被證明可激活免疫反應(yīng)，從而產(chǎn)生和(或)釋放多種疼痛介質(zhì)，包括細(xì)胞因子、趨化因子、前列腺素和活性氧。這最終導(dǎo)致神經(jīng)元放電的敏化和閾值降低。阿片類藥物的重復(fù)給藥激活了下行疼痛通路的中央導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(midbrain periaqueductalgrey,PAG)和脊髓內(nèi)的膠質(zhì)細(xì)胞，引發(fā)一連串的信號(hào)事件[11]。在阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的激活中特別重要的是Toll-4 樣受體(Toll-4-like receptor,TLR-4)，該受體識(shí)別內(nèi)毒素并產(chǎn)生膿毒性休克[12]。Toll-4 樣受體在小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，在星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)程度較低，并與異常性疼痛和OIH 的發(fā)展有關(guān)[13]。近年來研究表明，小膠質(zhì)細(xì)胞在疼痛發(fā)展過程中起到重要作用，膠質(zhì)細(xì)胞通過調(diào)節(jié)神經(jīng)元活性，參與疼痛的傳遞與調(diào)控。研究者發(fā)現(xiàn)，在術(shù)中輸注瑞芬太尼引起術(shù)后痛覺過敏的動(dòng)物模型中，小膠質(zhì)細(xì)胞被激活，幾種炎癥因子的表達(dá)水平顯著增加，包括白介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor,TNF-α)，這說明膠質(zhì)細(xì)胞和炎癥因子在RIH 中可能起到一定程度的作用[13,14]。

1.3 內(nèi)源性神經(jīng)肽的作用

幾種神經(jīng)肽已顯示出抗阿片類藥物傷害感受性作用，它們被認(rèn)為是體內(nèi)平衡的一部分，在體內(nèi)平衡中，阿片類藥物的外源性給藥觸發(fā)這些肽的釋放，進(jìn)而抵消阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用，從而導(dǎo)致痛覺過敏和疼痛耐受性的發(fā)展[15]。據(jù)報(bào)道，脊髓中的速激肽受體參與膠質(zhì)細(xì)胞的活化，從而導(dǎo)致痛覺過敏[16]。此外，速激肽受體拮抗劑減弱了嗎啡戒斷引起的膠質(zhì)細(xì)胞活化和隨之而來的OIH 效應(yīng)，膠質(zhì)細(xì)胞活化可以通過速激肽受體拮抗劑來預(yù)防。強(qiáng)啡肽作為一種內(nèi)源性神經(jīng)肽，其增加會(huì)誘發(fā)RIH。在建立的動(dòng)物模型當(dāng)中，瑞芬太尼激活了脊髓背根神經(jīng)節(jié)(Dorsal root ganglion,DRG)中的c-Fos 基因(一種受到傷害性刺激后快速表達(dá)的基因)，并促使細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶2(extracellular regulated kinase 2，ERK2)磷酸化，進(jìn)而上調(diào)強(qiáng)啡肽原 mRNA 和強(qiáng)啡肽水平，強(qiáng)啡肽進(jìn)一步激活緩激肽受體后導(dǎo)致RIH 的發(fā)生[17]。

1.4 阿片受體功能和數(shù)量的改變

阿片受體屬于G 蛋白偶聯(lián)受體，是一種雙向調(diào)節(jié)受體，其包含μ、δ、κ、σ 四種受體亞型，當(dāng)阿片類藥物作用于阿片受體后，首先激活抑制性G 蛋白，進(jìn)而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)，當(dāng)與興奮性G 蛋白偶聯(lián)時(shí)，可能會(huì)誘發(fā)痛覺過敏[18]。瑞芬太尼主要是一種μ受體激動(dòng)劑，激活抑制性G 蛋白后產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，當(dāng)長時(shí)間大劑量持續(xù)應(yīng)用瑞芬太尼后，激活G 蛋白轉(zhuǎn)換開關(guān)，μ受體功能改變，發(fā)生抑制性G 蛋白偶聯(lián)μ受體向興奮性G 蛋白偶聯(lián)μ受體的轉(zhuǎn)化，當(dāng)激活興奮性G 蛋白后，上述鎮(zhèn)痛機(jī)制發(fā)生逆轉(zhuǎn)，誘發(fā)痛覺過敏。也有研究者表明，中樞μ受體的磷酸化、脫敏、以及內(nèi)吞等在痛覺過敏中起到一定作用[19]。最近，已經(jīng)有研究者發(fā)現(xiàn)瑞芬太尼輸注后，神經(jīng)元限制性沉默因子(Neuron-restrictive silencer factor，NRSF)表達(dá)水平增加(一種受體表達(dá)的調(diào)節(jié)因子)，并下調(diào)中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)中的阿片受體數(shù)量水平從而誘發(fā)痛覺過敏；這種效應(yīng)似乎可以通過阻斷NRSF 來預(yù)防，這可能會(huì)成為未來研究中預(yù)防/治療RIH 病的潛在目標(biāo)[20]?？傊?，有關(guān)阿片類受體數(shù)量和功能改變?cè)赗IH 中的作用相關(guān)研究還較少，仍有待進(jìn)一步證實(shí)。

1.5 抑制性神經(jīng)遞質(zhì)受體功能降低

脊髓背角是中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行痛覺信息整合加工的重要部位，是接受和調(diào)控傷害性感受信息從外周向中樞傳遞的關(guān)鍵部位。脊髓背角的γ- 氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)能神經(jīng)元是最重要的抑制性神經(jīng)元，一項(xiàng)研究表明，小鼠神經(jīng)病理性疼痛模型中，GABA 能系統(tǒng)抑制功能降低，內(nèi)源性GABA 減少，中樞痛覺過敏的傳達(dá)增加[21]。瑞芬太尼應(yīng)用過后出現(xiàn)GABA 減少、GABA 能系統(tǒng)功能降低，研究證實(shí)各種疼痛均與脊髓背角的突觸抑制減少有關(guān)，而增強(qiáng)GABA 能系統(tǒng)的快速抑制可以對(duì)抗痛覺過敏[22,23]。這或許可以為預(yù)防或治療RIH 提供新思路。

2 RIH 的防治策略

2.1 NMDA 受體拮抗劑

瑞芬太尼在臨床上通常用于緩解圍手術(shù)期疼痛，但可能會(huì)引起術(shù)后痛覺過敏。氯胺酮是一種NMDA 受體拮抗劑，低劑量的氯胺酮仍然是臨床實(shí)踐中減少RIH 的選擇之一，但尚未完全闡明氯胺酮的作用機(jī)理。最近的動(dòng)物試驗(yàn)[24]表明，氯胺酮在小鼠的大腦皮層區(qū)域減少了由CaMK Ⅱ-NMDA 受體介導(dǎo)的瑞芬太尼誘導(dǎo)的術(shù)后痛覺過敏，這主要是由于氯胺酮抑制了CaMKII 的激活以及NMDA 受體的磷酸化。一項(xiàng)薈萃分析[25]顯示，低劑量氯胺酮(靜脈推注≤0.5mg/kg 或靜脈輸注≤5μg/(kg·min))可減少術(shù)后嗎啡消耗和疼痛強(qiáng)度，減輕痛覺過敏，而不會(huì)增加精神方面不良反應(yīng)的發(fā)生率。同樣，在腹腔鏡婦科手術(shù)中發(fā)現(xiàn)，預(yù)防性給與0.5mg/kg 氯胺酮降低了痛覺過敏的發(fā)生率[26]。然而，也有研究表明，低劑量氯胺酮并未減少開放性婦科手術(shù)的痛覺過敏，術(shù)后嗎啡的消耗量也并未減少[27]。丙泊酚是最常用的靜脈麻醉藥，也具有NMDA 受體拮抗作用。丙泊酚緩解RIH 的機(jī)制復(fù)雜，可能涉及NMDA 受體阻滯作用、調(diào)節(jié)脊髓背角中的神經(jīng)元NMDA 受體和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK1/2)通路[28]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，與七氟醚聯(lián)合瑞芬太尼麻醉相比，丙泊酚聯(lián)合瑞芬太尼麻醉顯著緩解了痛覺過敏，術(shù)后消耗更少的阿片類藥物[29]。目前，多數(shù)研究認(rèn)為，拮抗NMDA 受體可以緩解RIH，而大劑量氯胺酮因?yàn)槠渚穹矫娓弊饔枚艿綘?zhēng)議，但是用于預(yù)防痛覺過敏的低劑量氯胺酮(0.5mg/kg)并不增加相關(guān)不良反應(yīng)，而減少痛覺過敏后或許可以減少譫妄、躁動(dòng)等精神副作用。

2.2 環(huán)氧合酶抑制劑

環(huán)氧合酶(cyclooxygenase，COX)的激活與疼痛相關(guān)，前列腺素通過激活NMDA 受體刺激脊髓背角的谷氨酸分泌，這一水平的拮抗作用可以通過抑制COX 來實(shí)現(xiàn)。COX-1 和COX-2 酶都存在于脊髓中，在痛覺過敏的發(fā)展中起重要作用,Peng 等[30]發(fā)現(xiàn)COX-2 參與瑞芬太尼誘導(dǎo)的痛覺過敏，并且COX-2 抑制劑可以緩解痛覺過敏。臨床研究[31]比較了環(huán)氧合酶抑制劑帕瑞昔布鈉(COX-2 抑制劑)和酮咯酸(COX-1抑制劑)對(duì)痛覺過敏的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)瑞芬太尼輸注結(jié)束后的針刺痛覺過敏和疼痛面積顯著增加。與瑞芬太尼組相比，帕瑞昔布鈉和酮咯酸預(yù)處理都減少了針刺痛覺過敏的面積，帕瑞昔布鈉組的面積減少明顯大于酮咯酸組，這表明帕瑞昔布鈉對(duì)RIH 的緩解優(yōu)于酮咯酸，而且RIH 的發(fā)生與COX-2的激活相關(guān)性更大。早期研究認(rèn)為，瑞芬太尼減輕了輸注過程中的疼痛和機(jī)械性痛覺過敏，但停藥后疼痛和痛覺過敏明顯高于控制水平。帕瑞昔布鈉的預(yù)防性給藥導(dǎo)致輸注過程中瑞芬太尼誘導(dǎo)的鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)，并顯著降低停藥后的痛覺過敏。相反，帕瑞昔布鈉的平行給藥對(duì)瑞芬太尼誘導(dǎo)的痛覺過敏沒有任何調(diào)節(jié)作用[32]。Zhang 等[33]證實(shí)，與手術(shù)結(jié)束時(shí)給藥相比，在麻醉誘導(dǎo)前靜脈注射氟比洛芬酯減少了七氟醚-瑞芬太尼麻醉下接受腹腔鏡婦科手術(shù)的患者的術(shù)后RIH。這些研究提示，COX 抑制劑的使用時(shí)機(jī)可能至關(guān)重要。在預(yù)防RIH 方面，COX 抑制劑對(duì)乙酰氨基酚的作用與低劑量的氯胺酮效果相似；COX 受到抑制后，前列腺素釋放減少從而抑制中樞NMDA 受體激活，這可能是COX 抑制劑可以緩解術(shù)后痛覺過敏的重要機(jī)制[34]。雖然多數(shù)研究認(rèn)為COX 抑制劑可以預(yù)防RIH，但也有研究[35,36]認(rèn)為，瑞芬太尼輸注并不導(dǎo)致脊髓COX 的活化而引起中樞痛覺敏化，且酮咯酸和布洛芬并不能預(yù)防瑞芬太尼輸注后的痛覺過敏，術(shù)后嗎啡的消耗量也并未減少。

2.3 阿片受體激動(dòng)-拮抗劑

阿片受體激動(dòng)-拮抗劑也叫阿片受體部分激動(dòng)劑，包括布托啡諾、丁丙諾啡、納布啡、地佐辛、噴他佐辛等。研究[37]表明，患者肺部手術(shù)期間接受瑞芬太尼輸注的患者術(shù)后在手術(shù)切口周圍出現(xiàn)明顯的痛覺過敏或異常性疼痛區(qū)域，而術(shù)中以25μg/h 輸注丁丙諾啡可以有效防止繼發(fā)于手術(shù)切口的繼發(fā)性痛覺過敏，但在三個(gè)月后與對(duì)照組相比沒有顯示出差異。在動(dòng)物試驗(yàn)中，地佐辛可通過抑制CaMK Ⅱα 的磷酸化減弱痛覺過敏[38]。許多臨床研究[39]也表明，預(yù)先使用納布啡可改善大劑量瑞芬太尼對(duì)腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者的術(shù)后痛覺過敏；對(duì)于腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者而言，術(shù)中接受0.3μg/(kg·min)的高劑量瑞芬太尼比接受0.1μg/(kg·min)的低劑量瑞芬太尼具有更高的RIH 發(fā)生率以及更大的芬太尼消耗量，且可以通過靜脈注射布托啡諾0.2μg/kg 來進(jìn)行預(yù)防[40]。另外，七氟醚-瑞芬太尼麻醉下接受腹腔鏡婦科手術(shù)的患者，術(shù)前使用布托啡諾可有效提高痛閾、減少疼痛面積、改善痛覺過敏[41]。由此可見，阿片受體激動(dòng)-拮抗劑可以預(yù)防或治療RIH，但是不同藥物激動(dòng)-拮抗受體不盡相同，作用機(jī)制也各異，尚需要進(jìn)一步的研究以證實(shí)其作用。

2.4 阿片受體拮抗劑

目前，阿片受體拮抗劑納洛酮通常用于拮抗阿片類藥物的呼吸抑制作用，但同時(shí)也會(huì)拮抗其鎮(zhèn)痛作用。最近研究[42]表明，術(shù)中使用大劑量瑞芬太尼可能會(huì)引起術(shù)后痛覺過敏，聯(lián)合小劑量納洛酮0.5μg/(kg·h)不會(huì)影響鎮(zhèn)痛作用，可反而以減輕術(shù)后痛覺過敏，并且選擇性逆轉(zhuǎn)阿片類藥物的某些不良反應(yīng)。馮發(fā)美等[43]研究證實(shí)，與單純外周神經(jīng)阻滯相比，小劑量納洛酮聯(lián)合外周神經(jīng)阻滯可以降低患者術(shù)后痛覺過敏發(fā)生率，并且術(shù)后疼痛較輕，也未增加不良反應(yīng)發(fā)生率。應(yīng)用納洛酮的患者，其嗎啡需要量顯著減少，提示納洛酮可能增強(qiáng)嗎啡的鎮(zhèn)痛作用。這種自相矛盾的作用機(jī)制可能是納洛酮增強(qiáng)了內(nèi)源性阿片肽的釋放，并使阿片受體上調(diào)，并抑制中樞敏化?？傊?，關(guān)于納洛酮預(yù)防痛覺過敏的研究較少，其相關(guān)機(jī)制及藥物劑量還有待深入探討。

2.5 鈣離子通道阻滯劑

鈣離子通道開放是突觸傳遞過程中的重要步驟，它能促進(jìn)突觸前釋放神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)質(zhì)。細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度改變除了能改變細(xì)胞膜的興奮性，還能啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，因此，阻斷鈣通道對(duì)調(diào)控傷害性反應(yīng)至關(guān)重要。加巴噴丁和普瑞巴林是較常見的鈣離子通道阻滯型鎮(zhèn)痛藥，常用于緩解神經(jīng)病理性疼痛；其作用機(jī)制主要是通過阻斷鈣離子通道，減少鈣離子內(nèi)流，從而減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)如谷氨酸、P物質(zhì)的釋放、增強(qiáng)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)功能，進(jìn)而調(diào)控傷害性信息的傳遞[44,45]。加巴噴丁是一種γ-氨基丁酸(GABA)類似物，但是對(duì)GABA 受體不具有活性，一項(xiàng)薈萃分析[44]表明，術(shù)前給予加巴噴丁可減少術(shù)后最初24 小時(shí)內(nèi)阿片類藥物的消耗，可以用于預(yù)防RIH，且在惡心和嘔吐發(fā)生率方面沒有觀察到顯著差異。Lee 等[45]證實(shí)大劑量瑞芬太尼引起痛覺過敏，包括疼痛強(qiáng)度增加、痛覺過敏面積增加和機(jī)械性痛覺過敏閾值降低，通過在術(shù)前口服單劑普瑞巴林(300 mg)可以減弱這些影響。因此，這些鈣離子通道阻滯劑是防治痛覺過敏的選擇之一。

2.6 α2 受體激動(dòng)劑

右美托咪定是一種高度選擇性的α2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑，可能與阿片類藥物具有協(xié)同作用，并有助于圍手術(shù)期疼痛的治療。許多研究表明，右美托咪定可以預(yù)防痛覺過敏；術(shù)中靜脈推注右美托咪定0.2-0.6μg/kg 可減輕瑞芬太尼引起的甲狀腺切除術(shù)患者的痛覺過敏，且無明顯不良反應(yīng)，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)術(shù)后寒戰(zhàn)、惡心、嘔吐發(fā)生率更低，且無性別差異[46,47]。動(dòng)物研究[48]證實(shí)，右美托咪定可以通過調(diào)節(jié)脊髓NMDA 受體-PKC-Ca2+/CaMK Ⅱ途徑來預(yù)防瑞芬太尼誘導(dǎo)的痛覺過敏(RIH)；瑞芬太尼導(dǎo)致脊髓背角中NMDA 受體、PKC 和CaMK Ⅱ表達(dá)的增加，右美托咪定可以通過調(diào)節(jié)脊髓背角NMDA 受體的表達(dá)、跨膜運(yùn)輸和功能以及PKC 和CaMK Ⅱ水平來改善RIH，這為右美托咪定作為潛在的抗痛覺過敏劑的作用機(jī)制提供了新的思路。

2.7 鎂劑

硫酸鎂是一種臨床較常用的鎂劑，多用于控制子癇；且可以拮抗NMDA 受體，因此可將硫酸鎂用于預(yù)防痛覺過敏。研究[49]表明，通過給大鼠鞘內(nèi)注射硫酸鎂后抑制NMDA 受體NR2B 亞基的磷酸化緩解了瑞芬太尼輸注后的痛覺過敏。Sun等[50]發(fā)現(xiàn)，鞘內(nèi)注射硫酸鎂劑量依賴性地減少了手術(shù)切口模式下瑞芬太尼引起的痛覺過敏，并且具有與氯胺酮相似的效果。臨床研究[51]發(fā)現(xiàn)，靜脈注射硫酸鎂預(yù)防痛覺過敏的半數(shù)有效劑量(ED50)和95%有效劑量(ED95)分別為16.1mg/kg和20.3mg/kg；但是硫酸鎂可能會(huì)導(dǎo)致面部潮紅、出汗、嘔吐、心慌、頭暈等癥狀，以及出現(xiàn)呼吸抑制，反應(yīng)遲鈍，腱反射消失和心律失常等副作用，從而限制了在臨床的應(yīng)用。

2.8 氧化亞氮(N20)

氧化亞氮又稱笑氣，是一種較早使用的吸入麻醉藥，通過突觸后增強(qiáng)GABA 和甘氨酸激活的配體門控離子通道，在突觸前增加GABA 的基礎(chǔ)釋放量，從而起到增強(qiáng)抑制性突觸傳遞的作用；同時(shí)還具有拮抗NMDA 受體的作用。在人類健康志愿者模型中，50%氧化亞氮吸入可減少瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺過敏、異常性疼痛和連續(xù)使用瑞芬太尼停藥后的疼痛強(qiáng)度[52]。但是由于氧化亞氮的相關(guān)副作用，比如可能誘發(fā)巨幼細(xì)胞性貧血、葉酸缺乏、高同型半胱氨酸血癥、麻醉效能低、彌散性缺氧，以及新型麻醉藥的開發(fā)，氧化亞氮在臨床上的使用愈發(fā)減少。有關(guān)氧化亞氮預(yù)防痛覺過敏方面的研究較少，其作用還有待深入研究。

2.9 電針刺激

電針(Electro-acupuncture，EA)是一種治療疼痛的有效方法，研究[53]發(fā)現(xiàn)丘腦后外側(cè)腹核是將傷害性信息傳遞到大腦皮層的關(guān)鍵中繼站，可以通過瑞芬太尼輸注來激活，從而誘發(fā)痛覺過敏，電針刺激通過降低神經(jīng)元的興奮性來減弱瑞芬太尼引起的痛覺過敏。動(dòng)物研究表明，電針刺激可減輕瑞芬太尼引起的術(shù)后痛覺過敏，可能是通過減少促炎性細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF-α)，白介素(interleukin-1β,IL-1β)和IL-6 的水平的表達(dá)來抑制脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞的活化[54]。目前研究[53,54]表明可減少傷害性刺激向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳遞，減輕或阻止中樞致敏作用；動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)電針可有效抑制大鼠縮腿行為，從而緩解痛覺過敏，但臨床應(yīng)用較少，多用于動(dòng)物試驗(yàn)。

2.10 瑞芬太尼逐漸減停

瑞芬太尼的持續(xù)大劑量用藥與痛覺過敏有關(guān)，一些研究[55]探索了瑞芬太尼逐漸減停對(duì)痛覺過敏的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，可顯著減輕瑞芬太尼腹腔鏡子宮切除術(shù)患者術(shù)后的痛覺過敏；對(duì)甲狀腺手術(shù)患者而言，與突然停藥相比，瑞芬太尼的逐漸減停減少了術(shù)后疼痛的發(fā)生，且更晚提出鎮(zhèn)痛需求，術(shù)后阿片類藥物消耗更少[56]。一項(xiàng)針對(duì)志愿者的研究[57]顯示，以2.5ng/mL 靶控輸注瑞芬太尼30 分鐘，然后每5min 降低0.6ng/mL，直至減停，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，逐漸減停方案組在熱痛試驗(yàn)下未出現(xiàn)痛覺過敏，突然停藥組在輸注停止后45min 后開始出現(xiàn)痛覺過敏，持續(xù)時(shí)間＜110min。這表明在某些情況下，RIH 可能僅與術(shù)后最初幾小時(shí)有關(guān)。因此，瑞芬太尼逐漸減?？赡苁穷A(yù)防術(shù)痛覺過敏的一種簡單且廉價(jià)的方法，且相較于其他方法具有更少的副作用。

3 小結(jié)

總之，瑞芬太尼是一種獨(dú)特的阿片類藥物，與其他阿片類藥物相比，它具有一些臨床相關(guān)的優(yōu)勢(shì)，因此廣泛用于臨床。但是瑞芬太尼與痛覺過敏密切相關(guān)，增加阿片類藥物消耗，增加患者痛苦，為術(shù)后疼痛管理帶來困難，尤其是當(dāng)藥物長期使用且劑量較高時(shí)。雖然已經(jīng)有研究驗(yàn)證瑞芬太尼麻醉期間上述策略的有效性，以減少RIH 的發(fā)生、持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度，但目前較多使用的方法還是限制術(shù)中瑞芬太尼的劑量，特別是在長時(shí)間輸注的情況下，聯(lián)合使用多模式鎮(zhèn)痛并遞減停藥。在未來，非常需要進(jìn)行大規(guī)模前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)，使用標(biāo)準(zhǔn)化的臨床方法來診斷和檢測(cè)RIH，并采用多中心策略進(jìn)行此類研究，以便找到預(yù)防RIH 的最佳方案。