局部止血劑在根尖手術中應用的研究進展

鄭琛，謝志堅

（浙江大學醫(yī)學院附屬口腔醫(yī)院口腔頜面外科，浙江 杭州 310006）

0 引言

根尖外科手術是通過外科治療手段去除根尖周病變組織、阻斷根管內感染、促進根尖周病變愈合的有效治療手段[1]。顯微根尖手術則憑借顯微鏡的放打和照明作用，在觀察術區(qū)解剖細節(jié)、精確去除病變組織、分辨骨組織與根尖的界限、減少手術范圍和改善術后愈合方面等都有明顯的提升[2]，文獻統(tǒng)計成功率高達94%[3]。但是相比傳統(tǒng)根尖手術，顯微根尖手術對視野的要求更高，且倒充填材料在出血環(huán)境下可能出現更多的微滲漏，因此需要對術區(qū)進行更充分的止血[4]。

目前臨床使用的局部止血劑種類較多，本文就目前局部止血劑的研究與應用進展進行綜述，以供臨床和科研選擇合適的止血劑。

1 根尖手術出血原因

手術中出血的原因分全身因素和局部因素。全身因素導致的出血是由于血小板功能不足、纖溶酶活性過高或凝血功能障礙造成的[5]。針對全身因素的出血需要通過補充血小板或凝血因子或停用抗凝藥物進行糾正。局部因素出血與根尖手術特殊的手術環(huán)境有關，由于上下頜骨骨隱窩內血管高度密集，雙側血管之間互相吻合交通，毛細血管網豐富，且病變周圍存在大量的肉芽組織，手術窗口較小視野不佳，部分骨隱窩被牙體組織阻擋形成倒凹，再加上來源于骨面、牙齦、黏膜的滲血，止血難度較大[6]。選擇合適的止血劑和止血手段是應對局部出血的主要手段。

2 局部止血劑的種類

理想的局部止血劑應該具備操作簡便、起效快、生物安全性好、不影響傷口愈合及骨愈合等條件[7]。目前臨床使用的局部止血劑按照其作用機理可分為以下幾類：

2.1 支架類止血劑

支架類止血劑是利用自身的疏松多孔結構為血凝塊的形成提供支架，通過吸收血小板和纖維蛋白等形成血凝塊并膨脹自身，堵塞和壓迫出血部位的止血劑[8]。

2.1.1 明膠海綿

明膠海綿是一種動物皮膚的膠原水解產物，一般呈白色或淡黃色，它的止血機制是吸收大量血液，血小板的附著，膨脹自身對創(chuàng)面產生壓迫和填塞作用。明膠海綿常用于搭載其他止血劑材料（如腎上腺素等）進行根尖手術的止血[9]。由，明膠海綿的優(yōu)點在于在于可吸收性好；可操作性好，便于填塞出血部位；抗沖刷，可以在手術中局部血液沖刷的情況下保持結構的完整性；而且免疫原性低，在臨床和實驗室研究中常將其作為一種理想的給藥載體[10]。Vy等對42例應用明膠海綿-腎上腺素止血的根尖手術的前瞻性研究中發(fā)現41例可取得良好的止血效果[11]，但對余下1例止血失敗沒有做出明確解釋。其主要缺點在于明膠海綿對凝血障礙患者無效，可能壓迫周圍神經，影響血管再生等，并且不能用于動脈性快速出血[12]。

2.2 生物活性止血劑

生物活性止血劑包括凝血酶，抗纖溶藥物及天然促凝物質。

2.2.1 凝血酶及抗纖溶藥物

具有生物活性的止血劑有促凝藥物(凝血酶)和抗纖溶藥物(氨基己酸[EACA]和氨甲環(huán)酸[TA])，兩者經常作為止血劑聯合使用。凝血酶的止血機制是催化血纖維蛋白原水解成為纖維蛋白、激活凝血因子XⅢ、還可以促血小板聚集和釋放等。TA可逆性地抑制纖溶酶原和纖溶酶分子上的賴氨酸結合位點，阻止纖維蛋白的降解，從而發(fā)揮其抗纖溶作用[13,14]。在口腔手術中，凝血酶和抗纖溶藥物可用于凝血障礙或服用抗凝藥物的患者的術中和術后止血[10]，可流動止血膠（FloSeal）是由明膠、凝血酶和自體血漿經過一定混合過程制成的止血劑[15]。在根尖手術中，由于牙根與骨壁之間天然存在的倒凹，常規(guī)止血劑難以到達，流動止血劑則可以順利地進入到倒凹區(qū)域以獲得更完善的止血效果[16][17]。在使用凝血酶和抗纖溶藥物時，要注意不可進入血管，否則可能引起全身危象[18]。

2.2.2 殼聚糖

殼聚糖止血劑（HemCon）是一種由冷凍干燥的殼聚糖制成的海綿狀材料。殼聚糖分子結構單元是氨基葡萄糖和乙酰氨基葡萄糖，是自然界中唯一攜帶正電的堿性多聚糖類物質[19]。殼聚糖的作用機制是通過其攜帶正電荷可與紅細胞、白細胞、血小板、細菌和病毒等有帶負電的相互結合，形成穩(wěn)固的血凝塊。殼聚糖還有促進細胞趨化、細胞黏附、生長因子的釋放、血小板的活化和局部微血管收縮等作用，有多層次、多角度凝血效果[19]。其優(yōu)勢還有良好的生物相容性、止血能力佳、抑菌性強、可以促進傷口愈合等。殼聚糖對于口服抗凝藥的患者止血有效，這說明殼聚糖的促凝血作用不依賴于患者自身凝血因子[20]。Azargoon等在家兔上模擬根尖手術，證明殼聚糖在根尖手術中的止血效果較好，且具有額外的促進新骨生成的能力，這提示用Hemcon止血可以取得更好的根尖手術術后骨再生[6]。殼聚糖的實際應用還需要大量臨床研究來進一步驗證和改進。

2.3 化學止血劑

化學止血劑是包括含各類化學成分的溶液和凝膠止血劑。由于化學止血劑具有強不良反應，所以推薦使用后用球鉆打磨骨壁，以促進骨愈合。

2.3.1 硫酸鐵鹽

硫酸鐵鹽是一類歷史悠久的止血劑，1857年法國藥劑師LeonMonsel首次將它作為止血劑因此又被成稱為“蒙塞爾溶液”[21]。止血機制是金屬離子與血液中的蛋白質反應形成蛋白質凝塊和局部血栓[22]。硫酸鐵鹽在根尖手術中使用很普遍，Scarano等對24位患者根尖手術的前瞻性研究發(fā)現硫酸鐵止血效果優(yōu)良[23]。作為一種化學試劑，它的優(yōu)點在于價格便宜、可操作性好，起效快。缺陷在于具有強細胞毒性，如果在術區(qū)有殘留會導致嚴重的腫脹并發(fā)骨壞死，在靠近神經處使用還可能誘發(fā)神經壞死[24]。因為根尖手術的術區(qū)有大量的神經，血管走行，所以硫酸鐵鹽使用應注意避開重要的解剖結構，如神經、血管、上頜竇或鼻底，還應該避開皮質骨和軟組織，以防灼傷[25]。

2.3.2 氯化鋁

氯化鋁凝膠（ExpasylTM）是一種含氧化鋁和高嶺土的藍色膏劑，原用于口腔修復中的排齦止血，止血機制是鋁離子與血液中的蛋白質反應形成蛋白質凝塊和血栓，封堵毛細血管止血[26]。氧化鋁近來有較多臨床前瞻性研究，文獻報道其完全止血的成功率可達80%[27]。它的優(yōu)點和缺點跟硫酸鐵鹽較為類似，藍色的染色還易于分辨和清理[28]。

2.4 堵塞劑

堵塞劑類止血劑是通過物理填塞和封閉血管來止血的一類材料，代表性材料是骨蠟。醫(yī)用骨蠟以蜂蠟、液體石蠟、羊毛脂等為主要原料制成，止血機制是通過粘附，機械填塞和壓迫使局部細小毛細血管堵塞以達到止血效果[29]。骨蠟在根尖手術中是一種很方便的止血材料，并且可以通過塑形填塞被牙體組織阻擋的倒凹區(qū)域的出血，但是其止血效果較氧化鋁，硫酸鐵鹽差[30]。它的優(yōu)點在于可塑性強，具有一定的軟硬度和粘性，價格低廉，生物相容性好。缺點是骨蠟不可被人體吸收，局部殘留的骨蠟可影響骨愈合及新生骨質的形成[31]。

2.5 血管收縮劑

血管收縮劑類是一類收縮外周小動脈和毛細血管的止血劑，代表性材料是腎上腺素,化學名（1-(3,4-二羥基苯基)-2-甲氨基乙醇），是腎上腺髓質合成的主要激素。止血機制是激動外周腎上腺素α和β受體使外周小血管半徑縮小，血液的粘度升高流速變慢。同時還通過神經反射，激活兒茶酚胺、5-HT、加壓素等細胞因子分泌，使毛細血管閉合止血[28]。其在口腔手術中的應用較為廣泛，Menendez-Nieto等對99例根尖手術的前瞻性實驗發(fā)現腎上腺素組的充分止血率為52%[9]，腎上腺素與多種載體（如棉球，紗布，明膠海綿）合用在根尖手術中可取得良好的止血效果（92.9%）[28]。腎上腺素優(yōu)點在于價格便宜、易于保存、使用方便，止血效果明顯且不良反應較少[32]。缺點在于腎上腺素進入血管可引起全身性的反應，如疼痛，進展，心律失常，心悸甚至腦出血的情況[33]。但是文獻認為局部使用腎上腺素會收縮外周血管，因此進入全身血管循環(huán)的數量很少，不會引起血流動力學參數和心血管系統(tǒng)的改變[34]。術者在使用腎上腺素前應當謹慎評估術區(qū)的血管走行以及患者的心血管疾病和身體狀況。

3 電凝和激光止血

電凝和激光止血既可以獨立用于根尖手術的止血，也可以用于輔助根尖手術的止血過程。

電凝止血是使用電刀以電流高溫將血液和組織蛋白凝固來止血的止血方法。電凝在根尖手術中使用廣泛，可以針對出血位置進行快速而有效的止血，并且不會產生任何異物反應[19]。缺點在于使用電刀會產生大量具有傳染性的氣霧，對于攜帶傳染性疾病的患者應當謹慎使用，使用不當還有可能損傷周圍軟硬組織，過長時間的局部高溫會延遲骨愈合等[35]。單級電刀的使用時應該避免用于植入心臟起搏器等電子設備的患者[36]。

激光止血是通過特定的激光手術刀將激光聚焦于術區(qū)，對組織實現凝結、消融和切割的同時閉合小血管以達到止血目的[37]。Er: YAG和CO2等激光可用于根尖手術的止血，但是目前缺乏足夠的對照試驗以驗證其止血效果。激光還具有殺菌，降低水腫，根面清理等功能，是根尖手術的有效輔助手段[38]。

4 新型止血材料

4.1 微孔粘多糖止血球

微孔粘多糖止血球（MPH）是一種由環(huán)氧氯丙烷與馬鈴薯溶液反應生成的粉狀止血劑，它可以通過多孔表面吸收血液和小分子量的蛋白，誘導血小板聚集等過程形成血凝塊填塞血管[39]。優(yōu)勢在于吸收迅速，在體內24-48h即可被完全吸收[40]。

4.2 聚四氟乙烯

聚四氟乙烯是一種柔軟和惰性的膠帶材料，原本用于種植修復的密封。它的優(yōu)點在于可以緊壓在骨隱窩上作為堵塞止血劑，并且可以適應缺損的大??；同時在去除時也十分方便，不留殘余；還可以經受高溫高壓滅菌，滿足手術室的高滅菌要求[41,42]。

4.3 硫酸鈣

硫酸鈣是一種常見的化學材料，其性狀表現為白色粉劑，止血機制鈣離子是與血漿蛋白反應形成蛋白凝塊、激活凝血因子XⅡ的內源性止血過程、還可以起填塞作用止血[43]。它相比傳統(tǒng)的化學止血劑生物相容性好，可被人體徹底吸收[23]，也是很值得關注的材料。

5 結論

目前推薦用于臨床根尖手術治療的止血劑有明膠海綿、骨蠟、殼聚糖、硫酸亞鐵、氯化鋁和腎上腺素。臨床醫(yī)師也將不同種類的止血劑聯合應用，取長補短。如聚四氟乙烯填塞聯合腎上腺素收縮血管；明膠海綿聯合凝血酶等制成可流動止血劑[18]；殼聚糖與膠原交聯后填塞骨窗增加術后的血管和骨再生[44]；骨蠟中添加無定型磷酸鈣等增加術后骨小梁愈合等[29]，聯合應用止血劑的止血效果也有待進一步探究。

盡管止血劑已有較長的歷史，但在臨床上對于根尖手術的局部止血劑選擇仍較局限。因為目前的臨床實驗多采取回顧性研究，部分研究的樣本量不足，且缺乏針對凝血障礙的患者根尖手術的研究。此外，大多數的臨床試驗并未關注其他重要信息，如影像學骨愈合、囊腫復發(fā)率或患者術后疼痛[45]。因此，還需要更具樣本量、更為長期、更科學的臨床研究對現有的局部止血劑進行甄選和優(yōu)化。