泛基因型直接抗病毒藥物治療慢性丙型肝炎肝硬化患者療效及安全性分析

張亞蘋，王鳳梅（.天津醫(yī)科大學三中心臨床學院，天津 30070；.天津市第三中心醫(yī)院消化肝病科，天津 30070）

慢性丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染是嚴重的全球公共衛(wèi)生問題，據(jù)統(tǒng)計，在全球范圍內大約有7 100 萬例丙型肝炎感染者，我國約有1 000 萬例HCV 感染者［1-3］。慢性丙型肝炎是持續(xù)進展性疾病，如果不及時治療，持續(xù)的慢性感染會導致肝纖維化，最終導致肝硬化，并增加與肝硬化相關的并發(fā)癥的風險，尤其是失代償期肝硬化和肝癌。目前已鑒定出HCV 的6 種主要基因型（genotype，GT）和67 種亞型，其中GT-1 型最常見（49.1%）［4］。研究表明，HCV 相關的代償性或失代償性肝硬化的抗病毒治療對疾病的自然病程有積極影響，與未經(jīng)治療的患者和未獲得持續(xù)病毒學應答（sustained virological response，SVR）患者相比，清除了HCV 的肝硬化患者的肝癌和與肝臟相關的死亡風險顯著降低，并反映出CTP 和MELD 評分的改善［5-6］。最新指南明確表示對所有愿意接受治療且沒有禁忌證的初治和經(jīng)治的HCV 感染患者均應該接受抗病毒治療［7-10］。慢性丙型肝炎的治療已經(jīng)進入了泛基因型時代，當直接抗病毒藥物（direct-acting antiviral agents，DAAs） 在 所 有 6 種 主 要 HCV 基因型中SVR12 ＞85%時，就被認為是泛基因型方案［8］。在臨床實踐過程中，由于肝硬化患者肝臟基礎差且容易進展為失代償期肝硬化甚至肝癌，且泛基因型方案應用時間較短，泛基因型方案對肝硬化患者的長期療效及安全性尚待進一步觀察，本文基于近年發(fā)表的Ⅲ期臨床研究和真實世界研究匯總分析肝硬化患者接受泛基因型方案治療后的療效及安全性。

1 代償期肝硬化患者泛基因型直接抗病毒方案

目前國際上獲批的DAAs 大部分已經(jīng)在我國獲得批準，患者可選擇的藥物越來越多。本部分將結合近期發(fā)表的Ⅲ期臨床試驗與真實世界中的研究分析代償期肝硬化患者泛基因型方案的療效及安全性。

1.1 索磷布韋/維帕他韋：索磷布韋/維帕他韋（SOF / VEL）于2018 年5 月成為中國首個通過批準的HCV 感染的泛基因型方案。這項批準是在四項大型Ⅲ期臨床研究之后進行的［11-13］。

ASTRAL-1 研究是一項雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗，該研究發(fā)現(xiàn)代償期肝硬化組患者中有 99.9%（95%CI，95 ～ 99）的患者達到了 SVR12，且實驗組不良反應發(fā)生率和安慰劑組無顯著性差異［11］。該研究結果表明，12 周的SOF / VEL 方案在初治和經(jīng)治的包括代償期肝硬化患者在內的慢性丙型肝炎患者有較好的療效和安全性。

另外兩項Ⅲ期臨床試驗ASTRAL-2 和ALSTRAL-3 研究結果表明，在GT-2 型的患者中，SOF / VEL 組患者中有99%（95%CI，96% ～100%）的患者達到了SVR12；高于SOF+RBV 組的 94%（95%CI，88% ～ 97%）［12］。在 GT-3 型的患者中，SOF / VEL 組 95%（95%CI，92% ～ 98%）的患者達到SVR12，優(yōu)于SOF+RBV 組的80%（95%CI，75% ～ 85%）。兩項研究中最常見的不良事件是疲勞，頭痛，惡心和失眠。該研究表明，在初治或者經(jīng)治的GT-2、3 型的患者中，使用SOF / VEL方案的患者SVR12 率明顯高于SOF+RBV 方案?？傊?，這兩項Ⅲ期臨床試驗的結果與ASTRAL-1 試驗的結果一致表明，無論HCV 基因型和是否有代償期肝硬化，用SOF / VEL 方案治療12 周都是安全有效的。

亞洲的一項單臂、開放標簽的Ⅲ期臨床研究中 97%（95%CI，94% ～ 98%）的患者 獲得了SVR12，在GT-3b 的42 例患者中，14 例代償期肝硬化患者中僅有50%（7 例）獲得SVR12［14］。最常見的不良反應是上呼吸道感染（10%）和頭痛（5%）；沒有患者因不良事件而停藥；有3 例（1%）患者發(fā)生嚴重不良事件，均證明與治療無關。與來自其他Ⅲ期臨床研究的數(shù)據(jù)一致，12 周的SOF / VEL 方案對亞洲慢性HCV 感染患者是一種有效且安全的治療方法，但對于GT-3 型的肝硬化患者療效較低。

近期一項對來自12 個隊列的5 552 例HCV 患者進行分析［15］，5 196 例患者中有98.9%達到了SVR12/24，其中GT-3 型患者（98.3%；1649/1677）和代償期肝硬化患者（97.9%；1055/1078）的SVR12 /24 發(fā)生率均較高。這個龐大的隊列研究表明，真實世界研究與臨床試驗結果一致，SOF / VEL作為一種泛基因型方案在包括肝硬化患者在內的所有基因型患者中SVR12 / 24 率均很高，是一種有效而且安全的方案。

1.2 格卡瑞韋/哌侖他韋：格卡瑞韋/哌侖他韋（GLE/PIB）方案于2019 年5 月獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準，用于治療GT1-6 型感染的無肝硬化或代償期肝硬化患者。Ⅲ期臨床研究和真實世界的研究證實該方案對初治和經(jīng)治的有無肝硬化的所有基因型患者療效和安全性均較高，但該方案禁用于肝功能失代償或既往曾有肝功能失代償史的患者。

EXPEDITION-1 研究［16］是一項單臂，開放標簽，多中心的Ⅲ期臨床研究，99%（95%CI，98% ～ 100%）的患者獲得 SVR12，有 1 例（1%）復發(fā)，最常見的不良事件是疲勞（19%）和頭痛（14%），8%的患者出現(xiàn)與藥物無關的嚴重不良事件。EXPEDITION-8 研究是一項多中心、單臂Ⅲb 期臨床試驗［17］，該研究評估了343 例GT1-6 型初治的代償期肝硬化患者接受持續(xù)8 周的GLE/PIB 方案的療效及安全性。GT1-6 型患者的SVR12 在兩個分組中分別為99.7%和97.7%。常見副作用是疲倦、瘙癢、頭痛和惡心，無嚴重的不良事件，該研究首次證實該方案在所有基因型的初治肝硬化患者中療效和安全性均較好，是全球目前唯一可用于此類患者的8 周泛基因型方案。

HCV GT-3 型肝硬化患者是慢性丙型肝炎治療的一大挑戰(zhàn)。SURVEYOR -Ⅱ研究的第3 部分是部分隨機［18］，多中心的Ⅲ期研究，研究發(fā)現(xiàn)在肝硬化患者中，12 周的初治和16 周的經(jīng)治患者中分別有98%（39/40; 95%CI，87% ～ 99%）和 96%（45/47；95%CI，86% ～ 99%）獲得SVR12。沒有不良事件導致停藥，沒有嚴重的不良事件與研究藥物相關。該研究表明初治或者經(jīng)治的GT-3 型的代償性肝硬化患者在接受GLE/PIB 方案治療12 或16 周療效和安全性均較好。

HCV GT-5，6 型在全世界感染中所占比例不到5%［4］。ENDURANCE-5，6 研究是一項單臂，開放標簽，多中心的Ⅲb 期臨床試驗，治療結束后97.6%的患者獲得SVR12， 95.7% GT-5 型患者達到SVR12，98.4% 的 GT-6 型患者獲得 SVR12［19］。主要的不良反應是頭痛，無嚴重不良事件發(fā)生。該研究進一步證明GLE/PIB 方案在包括GT-5 和6 型在內的慢性丙型肝炎和代償期肝硬化患者中具有良好的療效和安全性。

VOYAGE-2 研究是在亞洲地區(qū)進行的一項單臂，開放標簽，隨機，多中心，雙盲的Ⅲ期臨床研究，有99.4%的代償期肝硬化患者獲得了SVR12，在GT-3b 的 11 例患者中有 6 例未獲得 SVR12［20］。上呼吸道感染是最常見的不良反應 （12%），5 例 （3%）的患者出現(xiàn)嚴重不良反應，6 例 （4%） 的患者出現(xiàn)3-4 級不良反應。該研究表明，盡管在少數(shù)GT-3b患者中療效不佳，GLE/PIB 方案顯示出高療效和可接受的安全性，且近期亞洲地區(qū)的一項真實世界的研究與VOVAGE-2 的結果相符，該方案可以在亞洲人群中使用［21］。

1.3 索磷布韋聯(lián)合達卡他韋：索磷布韋聯(lián)合達卡他韋（SOF+DCV）方案在GT-3 型感染患者的臨床試驗中得到了廣泛研究。GT-3 型丙肝肝硬化患者的最佳治療方案的選擇仍然是亟待解決的難題，目前的Ⅲ期臨床研究以及真實世界研究表明SOF+DCV+RBV 是這類患者的推薦選擇。

-3 研究評估了SOF+DCV 方案在有或無肝硬化的患者中的療效和安全性，研究發(fā)現(xiàn)肝硬化患者的SVR12 僅為63%，無肝硬化患者的SVR12 可達96%［22］。1 例（0.7%）的患者出現(xiàn)嚴重的不良反應，無危及生命的不良反應發(fā)生。后續(xù)的-3 +研 究 表 明［23］， 在 SOF+DCV 方 案 中 添 加 RBV 可以顯著提高GT-3 感染患者的療效，在治療12 周和16 周的代償期肝硬化的患者中SVR12 的發(fā)生率分別為83%和89%。5 例（10%）的患者出現(xiàn)嚴重的不良反應，1 例患者死亡。ALLY-3C 研究評估了GT-3 型初治或經(jīng)治的肝硬化患者接受24 周SOF+DCV+RBV 方案的有效性和安全性，治療結束后 87%（95%CI，77.7-93.7）的患者獲得 SVR12［24］。1 例患者因出現(xiàn)不良反應中斷治療，8 例（10%）的患者出現(xiàn)嚴重的不良反應，無嚴重不良事件發(fā)生。來自ALLY 團隊的數(shù)據(jù)表明在GT-3 型的慢性丙型肝炎肝硬化患者中增加RBV 和延長治療周期在優(yōu)化SVR 方面起著至關重要的作用。

1.4 索磷布韋/維帕他韋/伏西瑞韋：索磷布韋/維帕他韋/伏西瑞韋（SOF/VEL/VOX）方案最初批準用于對先前DAAs 方案治療無效的慢性丙型肝炎患者，并于2019 年獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局批準，用于DAAs 經(jīng)治的無肝硬化或者伴有代償期肝硬化的丙肝感染患者。POLARIS Ⅲ期臨床試驗［24-25］評估了該方案在非肝硬化和代償期肝硬化患者中的療效和安全性。

POLARIS-2 和POLARIS-3 研究是多中心、隨機、Ⅲ期臨床試驗，研究表明在POLARIS-2 研究中的肝硬化患者中，接受SOF/VEL/VOX 方案的患者中有91%獲得SVR12，而接受SOF / VEL 方案的患者中有99%獲得SVR12［25］；在POLARIS-3 研究中，兩組患者中均有96%的患者獲得了SVR12。該研究未能證明8 周的SOF/VEL/VOX 方案不遜于12 周的SOF / VEL 方案，但是2 種方案在GT-3 型肝硬化患者中的SVR12 一致。

對于DAAs 經(jīng)治失敗的患者可選擇的方案極其有限，POLARIS-1 研究和 POLARIS-4 研究［26］是招募DAAs 治療失敗的HCV 患者的Ⅲ期臨床試驗，研 究 發(fā) 現(xiàn) 在 POLARIS-1 中，SOF/VEL/VOX 方 案中96%患者獲得SVR12，肝硬化患者中93%獲得SVR12。在POLARIS-4 中，在肝硬化患者中，SOF/VEL/VOX 組98%的患者獲得SVR12，SOF / VEL 組86%的患者獲得SVR12。最常見的不良事件是頭痛，疲勞，腹瀉和惡心。結果表明，該泛基因型方案對于任何基因型，伴或不伴代償性肝硬化的經(jīng)治患者療效和安全性均較高。

總之，多項臨床研究證實12 周的SOF/VEL/VOX 方案療效及安全性均較好，應該被視為DAAs治療失敗的HCV 感染患者的一線治療方案［25-29］。

2 失代償期肝硬化患者泛基因型直接抗病毒方案

失代償期肝硬化（Child-Pugh B/C）患者治療選擇極其有限，該人群的治療仍然是臨床實踐中一個巨大的挑戰(zhàn)［30］。目前可選擇的泛基因型方案包括：SOF / VEL 和SOF+DCV±RBV。本部分基于近年Ⅲ期臨床試驗和真實世界數(shù)據(jù)分析失代償期肝硬化患者目前可用的泛基因型DAAs 方案的療效和安全性。

2.1 索磷布韋/維帕他韋：近年來，SOF / VEL 的療效和安全性在失代償期肝硬化患者中也得到了廣泛研究。ASTRAL-4 研究是一項開放標簽的研究失代償期肝硬化患者療效及安全性的Ⅲ期臨床研究，12 周和24 周SOF / VEL 方案的患者中分別有83.3%和85.6%的患者獲得SVR12，12 周的SOF /VEL+RBV 方案的患者中 94.3%獲得 SVR12［13］。最常見的嚴重不良反應包括肝性腦病和敗血癥。

在日本進行的多中心、開放標簽Ⅲ期的臨床試驗評估了日本GT1-6 型初治或者經(jīng)治的失代償性肝硬化的患者中12 周的SOF / VEL±RBV 方案的治療情況，研究發(fā)現(xiàn)兩組患者SVR12 均為92%［31］。從基線到治療結束后第12 周，26%（24/91）的患者CPT 等級得到改善，2%（2/91）的患者CPT 等級出現(xiàn)惡化。接受SOF / VEL 的4 例（8%）患者和接受SOF / VEL+RBV 的7 例（14%）患者出現(xiàn)嚴重的不良反應；3 例死亡是由于肝臟疾病的進展。這項Ⅲ期研究中表明12 周的SOF / VEL 方案對失代償性肝硬化患者療效及安全性良好。

真實世界研究與Ⅲ期臨床試驗結果一致，SOF / VEL 方案被證明在6 種主要基因型的失代償期肝硬化患者中是一種有效而便捷的方案［32-33］。此外，對于失代償期肝硬化的患者，在應用該方案時建議聯(lián)合RBV 以提高療效，如果是DAAs 經(jīng)治的GT-3型患者，需要將SOF / VEL+RBV 療程延長至24 周。

2.2 索磷布韋聯(lián)合達卡他韋：SOF+DCV±RBV 的泛基因型方案在失代償期肝硬化患者中的療效和安全性也得到了Ⅲ期臨床研究的評估［34］。

ALLY-1 研究是一項前瞻性、多中心的Ⅲ期臨床研究［34］，該研究評估了12 周SOF+DCV+RBV方案的有效性和安全性，該研究結果表明有83%（50/60；95%CI，71.5-91.7）的患者達到 SVR12，分別有 92%，94%和 56%的 CTP-A（n ＝ 12），CTP-B（n ＝ 32） 和 CTP-C（n ＝ 16） 患 者 達到SVR 12。10 例患者（17%）發(fā)生嚴重的不良反應，1 例患者因不良反應中斷治療，沒有嚴重的危及生命的不良反應發(fā)生。該研究表明該泛基因型方案在失代償期肝硬化患者療效及安全性均較好。Welzel 等［35］在關于晚期肝病的真實世界觀察研究中報告了相似的結果。

3 總 結

隨著DAAs 的持續(xù)發(fā)展，慢性丙型肝炎的治療已經(jīng)進入了直接抗病毒藥物的泛基因時代。本文基于各國最新指南推薦的泛基因型方案的相關Ⅲ期臨床研究以及真實世界的研究，評估了泛基因型方案的療效及安全性［10-12］。

總之，以上Ⅲ期臨床研究以及真實世界的研究均證實我國最新指南推薦的四種泛基因型方案療效及安全性均較高，但是，這些試驗結果大部分是從西方的臨床研究中獲取的，部分泛基因型方案在亞洲人群中的療效和安全性尚未明確，潛在的危害包括這些最近批準的藥物罕見的長期副作用，尤其是在一些特定的亞型中需要更多的有關泛基因型療效和安全性的更多數(shù)據(jù)。因此，仍然需要對亞洲人群進行更多的臨床研究。泛基因型方案可降低成本，簡化采購和供應鏈，減少用基因分型指導治療決策的需要，對于偏遠貧困地區(qū)，缺乏基因分型條件的基層醫(yī)院的丙肝患者的治療具有十分重要的意義。相信伴隨DAA 藥物進入國家醫(yī)保目錄，中國丙肝的消除困難也會逐漸降低，從而逐步實現(xiàn)WHO 提出的2030 年消除病毒性肝炎的目標。