2型糖尿病患者運動干預監(jiān)控的血液指標綜述

劉 濤，張 娟，趙嘉妮

(集美大學體育學院，福建 廈門 361021)

糖尿病是以血糖升高為特征，由胰島素分泌缺乏或功能障礙導致糖代謝紊亂引起的代謝性疾病。目前，世界上成人糖尿病患者約3.46億，預計到2030年，糖尿病發(fā)病人數(shù)將達到40億[1]，是全世界增長最快的代謝性疾病。自2000年以來，我國糖尿病發(fā)病率進入了快速增長期，如今，每天都有約16 000人成為新的糖尿病患者。糖尿病可以引起心血管、腎臟、視網膜、神經并發(fā)癥并導致過早死亡。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是糖尿病的主要類型，占糖尿病人群的90 %～95%，其病因和發(fā)病機制目前并不明確，其顯著的病理生理學特征為胰島素調控骨骼肌葡萄糖代謝的能力下降(胰島素抵抗)，并伴隨胰島素分泌減少(或相對減少)。

糖尿病治療的目標是控制血糖、血壓、血脂，延緩并發(fā)癥的發(fā)生。運動干預在2型糖尿病患者的綜合管理中占重要地位，適當?shù)倪\動干預能阻止或延遲糖尿病的發(fā)生，也有助于糖尿病人控制血糖、減少心血管致病因素、減輕體重，提高幸福感。

流行病學調查顯示，堅持規(guī)律運動12～14年的糖尿病患者死亡率顯著降低[2]。血液指標由于其易測性，成為干預監(jiān)控糖尿病患者運動的主要手段。本文就2型糖尿病患者運動干預監(jiān)控常用的血糖控制指標、炎癥指標以及近幾年發(fā)現(xiàn)的具有較大臨床意義的新的血液指標(SPARC)進行綜述。

1 血糖控制指標：血糖、糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)

大量的研究表明，適當運動，包括高強度間歇運動或者中等強度運動，對有效控制空腹血糖、HbA1c水平都有明顯效果[2]，運動可以在不改變BMI的情況下對血糖控制起到良好的作用，但需達到一定的運動強度和運動量，并要使患者有良好的依從性。

安靜時和運動時血糖水平的穩(wěn)定都主要依靠交感神經和內分泌的調節(jié)。運動時骨骼肌對血糖的利用增多，機體依靠肝臟的糖原分解和糖異生作用以及增加游離脂肪酸的利用來維持血糖穩(wěn)定。在開始運動的早期，肌肉主要依靠肌糖原提供能量，肌糖原消耗后，肌肉對血糖和游離脂肪酸的利用增加。促進肌肉攝取血糖的途徑主要有兩種，在安靜時或餐后主要是胰島素依賴的方式，其主要作用是合成肌糖原，而在運動時骨骼肌攝取血糖主要是通過促進肌糖原分解。2型糖尿病患者，其胰島素依賴型的糖原攝取是受損的，但運動時骨骼肌對血糖的攝取保持正常[3]。在運動結束后的幾小時，肌肉對血糖的攝取都保持在較高水平，其中胰島素介導的通路維持的時間更長[4]。GLUT4是骨骼肌中參與葡萄糖轉運的主要的轉運蛋白，在2型糖尿病中，由胰島素刺激的GLUT4的轉運受到損害，不管是有氧運動或是抗阻運動，都能促進正常人或2型糖尿病人GLUT4的數(shù)量和葡萄糖的轉運功能[5]。正常人在中等強度的運動過程中，骨骼肌對血糖的攝取和肝糖原的分解大致保持平衡，因此，較少出現(xiàn)低血糖的情況，除非運動時間太長而導致肌糖原耗竭。2型糖尿病人在運動中，由于骨骼肌對血糖的攝取大于肝糖原的釋放，從而比較容易出現(xiàn)低血糖，因此糖尿病人在進行運動時需要特別注意，防止因為低血糖發(fā)生意外。關于不同類型運動對血糖的影響，有研究表明一次有氧運動對胰島素作用和糖耐受的效果可以持續(xù)24～72小時，因運動的強度、時間和運動后的飲食而異，一次運動練習不論是一次性完成還是中間有間歇，只要總的運動時間相同，對血糖的效果都是類似的[6]。一次抗阻練習對血糖的急性影響目前尚未見報道，但一次抗阻練習可以使糖尿病前期病人練習后24小時的空腹血糖降低，并且降低的幅度與抗阻練習的運動量和強度呈正相關[7]。有氧運動與抗阻練習相結合可能是控制血糖的更有效的方式，因為抗阻運動使得肌肉體積增加，可以在不增加胰島素敏感性的情況下增加肌肉對血糖的攝取。反之，有氧運動可以在不增加肌肉體積和耗氧能力的情況下，靠增加胰島素的作用而增加肌體對血糖的利用[8]。

HbA1c(糖化血紅蛋白)測試方便，不需要禁食，與空腹血糖(FPG)和餐后2小時血糖(2hPG)相比較，受測試前和測試時的影響較小，數(shù)據(jù)穩(wěn)定性高，在臨床上已作為評估長期血糖控制的金標準，也是臨床決定是否需要調整治療的重要依據(jù)。對47項臨床對照實驗的分析顯示，有規(guī)律的運動鍛煉，不管是有氧運動還是抗阻運動都能顯著降低HbA1c水平，與不運動組相比，運動干預組的HbA1c降低的幅度在0.36 %～0.89 %，降低的幅度與每周總的運動時長有關[9]。

糖尿病控制與并發(fā)癥試驗(DCCT)、英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)等臨床研究結果顯示， 在處于糖尿病早期的患者中，嚴格控制血糖可以顯著降低糖尿病微血管病變、心肌梗死及死亡的發(fā)生風險。因此，糖尿病的血糖控制目標應分層管理，對于新診斷、年輕、無并發(fā)癥或合并癥的2型糖尿病患者，建議及早采用強化血糖控制。對于使用藥物和胰島素治療的糖尿病人，要根據(jù)需要監(jiān)控運動前、運動中、運動后的血糖變化，判斷是否需要減少藥物劑量。

2 炎癥反應指標：IL-6，IL-13

近年來，多個試驗證實了運動是調節(jié)全身抗炎反應的有效方式。急性運動能引起血液IL-10，IL-1a，TNF的可溶性受體增加，從而引起抗炎效果。長期有規(guī)律的運動也可以降低血液中促炎因子和C反應蛋白等的水平而發(fā)揮抗炎效應，但其具體的機制還需要進一步研究。

一百多年前，人們已經發(fā)現(xiàn)高劑量的水楊酸鈉能減輕尿糖癥狀和降血糖。但是，通過近些年大規(guī)模的橫斷面研究和前瞻性研究，人們才肯定了炎癥反應在胰島素抵抗和2型糖尿病的發(fā)病和病理過程中的作用[10]。2型糖尿病患者血液中的多種細胞因子、化學趨化因子和C反應蛋白、觸珠蛋白等多種急性相蛋白增加，這些因素的增加也與2型糖尿病的發(fā)病風險呈正相關。以下僅就研究較多的炎癥指標IL-6和潛在的新的治療靶點IL-13進行綜述。

IL-6是一種多效細胞因子，機體多種細胞均能釋放IL-6，IL-6在低度炎癥和炎癥危象中具有重要作用。正常人血漿IL-6的水平約為1pg/ml或更低，敗血癥患者IL-6水平可增加10 000倍[11]，而2型糖尿病和代謝綜合癥等低度慢性炎癥反應，也伴隨著IL-6的慢性升高[12]。IL-6與IL-6Rα結合，通過JAK使gp130酪氨酸磷酸化，進而激活STAT1，STAT3和MAPK通路，因此IL-6在不同組織中的作用與這兩條通路的平衡有關。雖然大部分人把IL-6看作是炎癥的促進因素，血液IL-6水平是預測糖尿病發(fā)病的獨立因素，但因此而認為IL-6是代謝紊亂的“肇事者”也可能是不正確的，因為IL-6既有促炎作用[13]又有抗炎作用[14]。也有研究認為，肝臟和脂肪來源的IL-6能促進胰島素抵抗的發(fā)生[15-16]，而骨骼肌來源的IL-6，特別是在劇烈運動過程中由骨骼肌釋放的IL-6則對胰島素敏感性和葡萄糖平衡有利[17]。也有學者認為，IL-6的作用跟整體健康狀況有關，在健康人群中，IL-6有利于糖代謝平衡，而在肥胖和糖尿病人群，IL-6則促進全身的炎癥反應和胰島素抵抗，損害胰腺β細胞的分泌功能[17]。有關IL-6對血糖平衡的作用的研究結果，目前并不統(tǒng)一。有研究顯示，健康人注射IL-6后，其血漿葡萄糖出現(xiàn)率、葡萄糖消失率并沒有改變[18]。也有實驗顯示，給健康人注射IL-6能促進葡萄糖的攝取和脂肪的氧化利用[19-20]。這些差別可能與IL-6的濃度有關，50pg/ml不能引起葡萄糖出現(xiàn)率和葡萄糖消失率的改變，但當其濃度達到200pg/ml時，則可以大大加快葡萄糖消失率和糖氧化的速率[21]。在運動狀態(tài)下，較低濃度的血漿IL-6就可以使葡萄糖的代謝速率增加[22]。安靜狀態(tài)下和運動狀態(tài)下IL-6作用出現(xiàn)差異的原因目前并不清楚，可能是由于運動引起了IL-6的“共同作用因子”的釋放，或者是IL-6的作用只能在葡萄糖代謝比較活躍的狀態(tài)下，如運動或胰島素刺激下，才能被觀察到[23]。而給糖尿病人注射IL-6的實驗結果目前也不一致。有的研究顯示，給2型糖尿病人注射IL-6也能增加脂肪的氧化利用，其胰島素敏感性不受影響[24]，而有的研究結果剛好相反，認為給2型糖尿病人注射IL-6并不能增加其胰島素敏感性和葡萄糖利用[25]?？傊?，IL-6在2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展中的作用目前仍有爭議。

自1991年Northoff等首次報道運動使血液IL-6升高至今[26]，已有大量類似的報道。并且IL-6是迄今為止運動引起的變化幅度最大的細胞因子[27]。在健康人群中，IL-6升高最明顯的情況就是運動。與炎癥狀態(tài)下IL-6主要由免疫細胞分泌不同，運動狀態(tài)下IL-6主要由骨骼肌分泌。運動引起的IL-6增加的幅度與運動強度和運動量有關，40%VO2max的運動強度可能不會引起血液IL-6的明顯增加，而70%VO2max則可以引起血漿IL-6明顯增加[28]。一般運動可以引起血液IL-6增加幾十到上百倍，而246公里的超級馬拉松可以使血液IL-6增加8 000倍[29]。與向心運動相比，離心運動并不會引起更多的IL-6的釋放，相反，離心運動會導致IL-6的峰值延遲并使運動后IL-6的恢復時間延長[30]。運動中IL-6的反應也跟參與的肌肉量有關，只有上肢肌肉參加的運動通常不能引起IL-6的增加，而跑步則可以引起IL-6明顯增加，因為在跑步的過程中有大肌肉群的參與[31]。在運動過程中，IL-6并不是直線增加，而是隨著運動時間呈現(xiàn)指數(shù)式增加，運動結束即刻或稍晚達到峰值，然后快速下降，一般在運動后數(shù)小時左右可以恢復到運動前水平[32]。運動促進骨骼肌對血糖的攝取利用，其作用強度超過單純的胰島素的作用[33]，在運動過程中，IL-6從骨骼肌中釋放出來，通過調節(jié)骨骼肌對血糖的攝取以及肝糖原的分解來維持血糖平衡。

長期運動適應可以引起IL-6基值下降，即體力活動越活躍，IL-6基礎值越低[34]。對糖尿病人的急性運動研究顯示，中等強度運動引起的骨骼肌IL-6mRNA和循環(huán)IL-6的增加與正常人類似[35]。通過對肥胖病人的研究發(fā)現(xiàn)，15周低熱量飲食加運動鍛煉不僅使血漿IL-6水平降低，也會使皮下脂肪組織和骨骼肌中IL-6 mRNA降低[36]。長期規(guī)律鍛煉使2型糖尿病患者的IL-6降低，對患者有利[37]，但如何提高體育鍛煉的效果，尋找更加有效的鍛煉的方式，仍值得更深入的研究。

IL-6是目前研究最多的“肌肉因子”，可以通過自分泌、旁分泌和內分泌的方式影響糖代謝和脂代謝，而有關的IL-13的研究則相對較少。IL-13是一種主要由激活的T淋巴細胞(Th2細胞)產生的具有多效能的免疫調節(jié)因子，在蠕蟲寄生蟲病、過敏性哮喘等疾病中研究較多，但近期的研究發(fā)現(xiàn)，IL-13也參與了胰島素抵抗的發(fā)生過程中的炎癥反應過程[38-39]。IL-13能對抗IL-1β對胰島細胞糖代謝的抑制[40]， 并能抑制單核細胞核巨噬細胞產生促炎因子和前列腺素，同時，IL-13與IL-4Rα和IL-13Rα1復合體作用，激活JAK/STAT和PI3K途徑[41]或通過Akt途徑促進骨骼肌對葡萄糖的攝取、利用和糖原合成[42]。離體實驗表明，IL-13能有效防止胰島細胞由于IL-1β引起的細胞凋亡，因此能保持胰島細胞的體積，促進胰島素分泌并有利于糖平衡[43-44]。外源性的IL-13能增加肥胖小鼠脂肪組織的胰島素敏感性、降低TNF-α的表達和巨噬細胞的滲透[38]。IL-13對脂肪組織的抗炎M2巨噬細胞的激活是必需的，因此可以提高高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠的胰島素的敏感性[41]。

IL-13能通過STAT3通路抑制肝細胞糖異生的酶的轉錄，IL-13敲除的小鼠會出現(xiàn)高血糖的現(xiàn)象，進而導致肝臟胰島素抵抗和系統(tǒng)性代謝障礙，這主要與肝臟有關糖異生的酶的高表達有關[45]。IL-13基因過表達則可以保護高脂飲食飼養(yǎng)的小鼠免于脂肪細胞過度增大、葡萄糖不耐受和胰島素抵抗的影響[39]。因此，IL-13/STAT3通路可能成為胰島素抵抗和2型糖尿病新的治療靶點。

有關胰島素抵抗和2型糖尿病人血漿IL-13的變化的報道，目前并不一致。有報道顯示肥胖人群、胰島素抵抗人群和高脂飼養(yǎng)的小鼠的脂肪組織中，IL-13水平升高，起到抗炎和抗胰島素抵抗的作用[38,46]。也有研究表明，在糖尿病前期的患者中，IL-13較正常值升高，而在糖尿病患者血液IL-13的水平較正常人降低。 作者認為，糖尿病前期血液IL-13的升高代表一種糖代謝受損的代償機制，而糖尿病患者中，IL-13水平降低是一種機體失代償?shù)谋憩F(xiàn)。回歸分析發(fā)現(xiàn)，IL-13降低是2型糖尿病的獨立風險因素。IL-13水平與空腹血糖、餐后血糖和HbA1c呈負相關。另外有研究也顯示，糖尿病患者骨骼肌分泌小RNAlet-7a和let-7b，能夠直接抑制IL-13的轉錄而導致血液中IL-13水平降低[47]。目前有關IL-13調節(jié)糖尿病患者糖平衡的研究還較少。目前，已有的血漿IL-13對急性運動的反應的研究結果也不一致，有研究顯示60分鐘60%VO2max有氧運動不能引起血漿IL-13的顯著變化[48]。而運動鍛煉如何通過IL-13調節(jié)2型糖尿病患者糖代謝則未見報道。

3 SPARC

SPARC(secreted protein acidic and rich in cysteine)是1981年在骨骼中首先被發(fā)現(xiàn)的，因此也叫做骨連接素(osteonectin)或BM-40，是一種分子量32KD的富含半胱氨酸的酸性蛋白，被認為是在與肥胖相關的多種疾病的病理過程中的一個重要的因素。 SPARC在人體大多數(shù)組織都有分泌，包括脂肪細胞、肝細胞、胰腺細胞等，而肥胖個體主要在脂肪組織分泌，循環(huán)血液中的SPRCR蛋白主要源于皮下脂肪細胞。有研究顯示，SPARC有抑制脂肪合成、促進胰島素抵抗的作用，參與了胰島素抵抗、2型糖尿病發(fā)病、綜合性肥胖以及糖尿病腎病、妊娠糖尿病、糖尿病視網膜病變等糖尿病并發(fā)癥的生理病理過程。SPARC能抑制脂肪分化增生，促進炎癥反應和胰島素抵抗的發(fā)生。這種作用可能是通過改變前脂肪細胞成熟過程中所需要的細胞外基質的構造而實現(xiàn)的。SPARC也能通過促使脂肪組織纖維化及抑制脂肪細胞的分化增生導致脂肪細胞病理性肥大，肥大的脂肪細胞引起內質網壓力增加進而產生炎癥反應，促使炎癥分子的產生[49]。皮下脂肪的纖維化限制甘油三酯在皮下脂肪的沉積，而使三酰甘油異位沉積于非脂肪組織，如肝和肌肉等，從而促進胰島素抵抗。

SPARC基因敲除的小鼠會出現(xiàn)肥胖、高血糖、胰腺β細胞的GLUT2表達降低、胰島素分泌減少、糖代謝的平衡能力下降、脂肪沉積增加等癥狀，增加高脂飲食引起糖尿病的幾率[50]。肥胖小鼠的脂肪組織中SPARC出現(xiàn)顯著高表達[51]。脂肪細胞分泌SPARC進入血液， 血液SPARC水平與肥胖人群的BMI呈正相關[52-53]。2型糖尿病患者其血漿SPARC較正常人升高[54]，并且血液SPARC的水平與糖尿病的并發(fā)癥密切相關[49]。但Harries等人的研究卻顯示，糖尿病病人的胰島細胞分泌SPARC減少，并且SPARC的分泌量與糖刺激胰島素的分泌作用呈正相關[55]。因此，關于SPARC對糖代謝和血糖平衡的調節(jié)機制，還需要進行更多研究。

SPARC基因是一個可以通過運動誘導的基因。對肌管細胞的電刺激可以誘導SPARC基因的表達，并通過ILK/AMPK途徑調節(jié)線粒體功能和細胞外基質的功能[56]，這說明SPARC與運動誘導的能量代謝改善和骨骼肌的結構密切相關。另外，SPARC還可以與AMPK相互作用，調節(jié)GLUT4的表達[57]。

目前，急性運動對血漿SPARC的影響的報道也不一致。有研究報道運動后血漿SPARC水平出現(xiàn)升高[58]。也有研究報道中等強度有氧運動不能引起血漿SPARC的變化。長期運動對2型糖尿病患者血清SPARC的影響的研究目前較少，有少量研究報道，運動加飲食控制能降低2型糖尿病患者SPARC的水平[59-60]。

總之，運動干預改善糖尿病胰島素敏感性、提高血糖控制能力的作用已經被證明，但其機理尚未得到完全闡明，在應用和實踐方面仍存在運動處方的精準化個性化程度低、患者的依從性低等問題[61]。如何針對病人的病情篩選敏感可靠的監(jiān)控指標，制定安全有效的運動方案，增強2型糖尿病的運動干預的效果，仍值得更深入的研究。