探討開玄法在肌萎縮側(cè)索硬化癥治療中的應(yīng)用

黃向鴻 賀鵬飛 馬斌 楊清波 吳蕙宏

肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)是運(yùn)動神經(jīng)元病中最常見的一型[1]。由于上、下運(yùn)動神經(jīng)元丟失，本病臨床主要表現(xiàn)為逐漸加重的肌肉無力、萎縮、肌束震顫、延髓麻痹及錐體束損害，最終導(dǎo)致呼吸肌麻痹或并發(fā)肺部感染而死亡[2-3]。ALS起病隱匿且發(fā)病呈進(jìn)展性，其遺傳因素復(fù)雜，多因素致病。ALS發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為與谷氨酸的興奮毒性、氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥反應(yīng)、線粒體功能障礙等因素有關(guān)[4]。西醫(yī)治療多為對癥治療，目前獲準(zhǔn)用于ALS治療的藥物有利魯唑和依達(dá)拉奉，但也只能一定程度上延緩疾病進(jìn)展[5-7]。中醫(yī)學(xué)并無ALS相關(guān)病名，大多醫(yī)家根據(jù)疾病臨床特點(diǎn)將本病歸為中醫(yī)“痿病”“喑痱”“風(fēng)痱”“痹癥”等范疇。中醫(yī)學(xué)者對本病病因的認(rèn)識主要?dú)w納為先天稟賦不足、臟腑本虛、感受外邪和奇經(jīng)虧虛等，病機(jī)以脾腎虧虛為本，虛風(fēng)內(nèi)動、痰瘀阻絡(luò)為標(biāo)，治療上重視益氣補(bǔ)血、健脾益腎，輔以化痰活血、解毒通絡(luò)[8]。在準(zhǔn)確辨證的基礎(chǔ)上，中醫(yī)治療ALS效果仍不甚理想。研究發(fā)現(xiàn)肌萎縮側(cè)索硬化癥與血腦屏障的破壞存在一定關(guān)聯(lián)[9]，基礎(chǔ)研究也證了實(shí)芳香開竅藥對血腦屏障通透性調(diào)節(jié)作用的有效性[10]。血腦屏障與腦玄府在結(jié)構(gòu)和功能上具有相似性，本文試圖通過玄府理論認(rèn)識ALS病機(jī)，探討開玄法在ALS治療中的應(yīng)用。

本團(tuán)隊(duì)認(rèn)為ALS病位在腦、髓，為本虛標(biāo)實(shí)之證，以脾腎虧虛、髓海不足為本，痰瘀邪毒閉阻腦絡(luò)為標(biāo)，玄府開闔失司、腦絡(luò)閉阻為本病的病機(jī)關(guān)鍵。本團(tuán)隊(duì)提出以開玄法治療本病，在常規(guī)辨證治療的基礎(chǔ)上，以芳香開竅藥發(fā)揮引藥上行、開通玄府之功。

1 玄府理論應(yīng)用于ALS治療的立論依據(jù)

1.1 “玄府”內(nèi)涵與延伸

《素問·水熱穴論篇》最早提出玄府概念：“所謂玄府者，汗空也?！彪S著中醫(yī)理論發(fā)展，玄府被賦予更多含義?！端貑枴ふ{(diào)經(jīng)論篇》所言“上焦不通利……玄府不通，衛(wèi)氣不得泄越，故外熱”，指出玄府多與汗孔、腠理相關(guān)，為氣液流通的竅道。劉完素?cái)U(kuò)展了玄府的概念，提出“玄府者，無物不有，人之臟腑、皮毛、肌肉、筋骨、脊髓、爪牙，至于世之萬物，盡皆有之，乃氣出入升降之道路門戶也”。玄府作為氣血津液的通道或關(guān)隘，是人體精微得以正常輸布的一道屏障。中醫(yī)有“血舍神”之說，《素問·八正神明論篇》云：“血?dú)庹?，人之神，不可不?jǐn)養(yǎng)”，故氣血津液充沛則神志活動才可正常。玄府廣泛存在于機(jī)體各臟腑組織器官中，作為總統(tǒng)氣血之門戶，具有流通氣液、滲灌氣血、轉(zhuǎn)運(yùn)神機(jī)等功能[11]。研究發(fā)現(xiàn)玄府與微循環(huán)、離子通道、細(xì)胞間隙具有共通之處，并借助現(xiàn)代技術(shù)對玄府實(shí)質(zhì)進(jìn)行解釋，為玄府理論指導(dǎo)疾病治療提供科學(xué)依據(jù)[12]。

王永炎教授認(rèn)為五臟六腑皆有玄府，腦亦不例外，主張從玄府理論認(rèn)識腦病的病機(jī)與治療，為中醫(yī)腦病治療提供了理論支持[13]。有學(xué)者通過對比發(fā)現(xiàn)腦玄府與血腦屏障在結(jié)構(gòu)和功能上具有一定的相似性[14]。血腦屏障廣泛分布于腦組織，是循環(huán)系統(tǒng)與腦組織進(jìn)行物質(zhì)交換與信息交流的重要屏障，對維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定發(fā)揮重要作用。玄府理論從微觀角度認(rèn)識結(jié)構(gòu)功能、病理病機(jī)，提出治法治則、處方用藥，是中醫(yī)理論中不可缺少的內(nèi)容之一。有醫(yī)家提出以宏觀辨證候，微觀辨病機(jī)的思路來論治腦病，認(rèn)為腦病微觀病機(jī)為“風(fēng)邪上擾，腦玄府郁閉、氣血不暢、神機(jī)失用”，主張用風(fēng)藥、蟲類藥、芳香藥開通玄府，引藥入腦，暢達(dá)氣血津液[15]。玄府理論應(yīng)用于腦梗死、眩暈、偏頭疼、血管性癡呆、帕金森等疾病的病機(jī)闡釋，指導(dǎo)治療，療效顯著[16]。玄府理論為疑難病提供了病因病機(jī)基礎(chǔ)，成為現(xiàn)代醫(yī)家辨證論治疑難雜病的理論基礎(chǔ)之一。

1.2 玄府理論是辨證論治ALS的理論基礎(chǔ)之一

ALS作為神經(jīng)系統(tǒng)罕見、疑難病，癥狀表現(xiàn)為肌肉無力、萎縮、肌束震顫，屬于中醫(yī)學(xué)痿證范疇。ALS后期出現(xiàn)手足痿廢不用、舌肌萎縮、吞咽困難等癥狀與中醫(yī)喑痱表現(xiàn)相似。臟腑辨證、氣血津液辨證等認(rèn)為本病病位在肌肉、筋脈，因脾腎虧虛，氣血生化乏源，無以濡養(yǎng)四肢百骸，故出現(xiàn)肌肉無力、萎縮；加之疾病過程中內(nèi)生痰、瘀等病理產(chǎn)物郁阻絡(luò)脈，筋脈不利發(fā)為本病。本團(tuán)隊(duì)認(rèn)為ALS病位在腦、髓，強(qiáng)調(diào)腦玄府在發(fā)病過程中的重要作用。從玄府理論出發(fā)可以很好地解釋ALS發(fā)病特征。將病位定位在腦、髓與現(xiàn)代研究認(rèn)為本病選擇性損害大腦皮質(zhì)、腦干、脊髓前角運(yùn)動神經(jīng)元相契合。腦玄府作為腦部氣液流通的門戶，在津液運(yùn)行布散過程中發(fā)揮重要作用。玄府開闔失司則內(nèi)外失于溝通，外在氣血精微不能上呈腦竅，充養(yǎng)腦髓；內(nèi)生濕痰瘀毒閉阻腦絡(luò)，導(dǎo)致疾病遷延不愈。研究發(fā)現(xiàn)ALS發(fā)病與血腦屏障破壞存在很大聯(lián)系，周細(xì)胞變性、血管周圍膠原纖維沉積、白質(zhì)毛細(xì)血管異常被認(rèn)為是ALS最重要的屏障相關(guān)病理改變[17]，進(jìn)一步印證了該假說的可行性。

2 玄府開闔失司，腦絡(luò)閉阻是ALS病機(jī)關(guān)鍵

ALS病位在腦、髓，與脾腎相關(guān)，為本虛標(biāo)實(shí)之證，以脾腎虧虛為本，痰瘀邪毒閉阻腦絡(luò)為標(biāo)。玄府開闔失司，腦絡(luò)閉阻為發(fā)病關(guān)鍵。導(dǎo)致玄府開闔失司、腦絡(luò)閉阻發(fā)生的原因有外感與內(nèi)傷兩端。

2.1 風(fēng)、濕、熱、毒郁閉玄府，阻滯腦絡(luò)

本病外感病因多與感受風(fēng)、濕、熱、毒相關(guān)。外邪上犯腦竅，致玄府開闔失司，腦絡(luò)閉阻。風(fēng)性輕揚(yáng)開泄，易襲陽位，風(fēng)邪易夾雜它邪上擾清空，致玄府開泄太過，諸邪侵襲腦絡(luò)。外感濕邪上犯腦、髓，留而為飲，日久損傷腦絡(luò)?！端貑枴ゐ粽撈吩疲骸坝袧u于濕，以水為事，若有所留，居處相濕，肌肉濡漬，痹而不仁，發(fā)為肉痿?！睙嵝吧戏改X、髓，導(dǎo)致玄府密閉，氣液失于流通。劉完素指出“熱氣怫郁，玄府閉密”是致氣液、血脈、榮衛(wèi)、精神不能升降出入的發(fā)病原因，可引起目無所見、耳無所聞、鼻不聞臭、舌不知味、筋痿骨痹、齒腐毛發(fā)墮落、皮膚不仁、腸不能滲泄等表現(xiàn)。外感毒邪侵襲人體，上犯腦、髓，留滯清竅，日久與它邪相合，損傷腦絡(luò)。裘昌林教授提出諸邪夾毒邪閉阻竅道是ALS病情加重的原因[18]。研究發(fā)現(xiàn)ALS存在周細(xì)胞遷移，周細(xì)胞遷移造成血腦屏障功能障礙，引起靜脈反流，下調(diào)緊密連接蛋白，使血管內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接斷裂，血腦屏障通透性增加，導(dǎo)致有毒血液成分向中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲出，進(jìn)而損傷運(yùn)動神經(jīng)元，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥的發(fā)生[19]。周細(xì)胞遷移導(dǎo)致血腦屏障損傷屬于中醫(yī)學(xué)“風(fēng)”的范疇。

2.2 脾腎虧虛、玄府開闔不利，腦絡(luò)郁閉

本病內(nèi)傷病因多與脾腎相關(guān)。腦玄府既是腦部氣血津液流通的道路，也依靠氣血津液之濡養(yǎng)。脾為氣血生化之源，脾虛則化生精微不足，玄府失養(yǎng)，絡(luò)脈空虛且易于郁滯。腎者主精、封藏之本，腎虛則無以充養(yǎng)腦髓，髓虛易受邪擾，致玄府開闔失司，腦絡(luò)閉阻。先天之精稟受于父母，后天之精依賴飲食補(bǔ)充，后天可充養(yǎng)先天，脾胃運(yùn)化正?？芍I生精益髓。《靈樞·五癃津液別》言：“五谷之津液，和而為膏者，內(nèi)滲于骨空，補(bǔ)益腦髓?！彪S著年齡的增長，臟腑功能漸虛，脾腎不足，髓海失充，玄府開闔失司，氣血津液不足且運(yùn)行布散不利，內(nèi)生濕、痰、瘀，痹阻絡(luò)脈，日久釀生濁毒，敗壞形體，郁滯腦絡(luò)，致氣液不能流通，無以滲灌氣血、濡養(yǎng)四肢百骸，腎精無以上充腦髓，腦髓失養(yǎng)，神機(jī)不利發(fā)為本病。其中臟腑功能紊亂，陰陽失調(diào)，氣血津液運(yùn)行受阻，痰濁瘀血內(nèi)生是產(chǎn)生濁毒的內(nèi)在病理基礎(chǔ)，而濁毒具有敗壞形體的特點(diǎn)[20]。

ALS臨床癥狀表現(xiàn)為肌肉萎縮、無力、頸項(xiàng)力弱、肢體麻木等癥狀，為氣血津液不能流通，日久則機(jī)體失與濡養(yǎng)所致；吞咽困難、飲水嗆咳多與于脾腎精氣虧虛相關(guān)，脾經(jīng)連舌本，散舌下，腎經(jīng)夾舌本，脾腎虧虛則舌、咽失于濡養(yǎng)；濕、痰、瘀等病理產(chǎn)物阻滯絡(luò)脈，氣血無以上榮舌、咽部，也可出現(xiàn)吞咽困難、飲水嗆咳癥狀；肉跳、肌肉拘攣、肢體僵硬為氣液流通障礙，虛風(fēng)內(nèi)動所致。

3 開玄法是ALS重要治法

《素問·至真要大論篇》謂：“疏其血?dú)?，令其條達(dá)，而致和平?！毙_闔不能，導(dǎo)致氣血津液無法暢達(dá)，治療藥物亦不能穿透玄府，發(fā)揮療效。劉完素提倡以辛味藥“開發(fā)郁結(jié)，使氣液宣通”，提出治玄府之病總以“通”為法，藥物多以辛香通利之品為主。開玄法包括直接開玄法和間接開玄法。直接開玄法借助藥物辛香走竄之性開通玄府，主要應(yīng)用芳香開竅藥、風(fēng)藥、蟲類藥，直接作用于病變部位，發(fā)揮其宣通作用，而恢復(fù)玄府開闔通利之性?，F(xiàn)代研究表明芳香開竅藥能夠促進(jìn)其他藥物透過血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，提高藥物濃度，發(fā)揮靶向治療的作用[10]。間接開玄法即宣通氣血津液的運(yùn)行而開通玄府的方法。根據(jù)病因、病機(jī)的不同，可分為理氣開玄法、活血開玄法、運(yùn)水開玄法、清熱解毒開玄法、涼血開玄法、攻下開玄法、祛痰開玄法、補(bǔ)虛開玄法九法[21]。

開通玄府法為神經(jīng)系統(tǒng)疑難病治療提供了新思路。有醫(yī)家認(rèn)為癡呆發(fā)病與虛、痰、瘀痹阻腦內(nèi)玄府，氣血郁滯不暢，神機(jī)失用相關(guān)，治療上除常規(guī)補(bǔ)腎填精、化痰開竅外，配用開通玄府、暢達(dá)腦部氣血運(yùn)行藥物后療效確有提高[22]。近現(xiàn)代醫(yī)家治療ALS重視脾腎虧虛基本病機(jī)，治療多采用益氣養(yǎng)血、健脾補(bǔ)腎、活血化痰、解毒通絡(luò)等方法，取得了一定療效。本病病位在腦髓，腦玄府是藥物靶向治療需要穿透的屏障，基于玄府開闔失司、腦絡(luò)閉阻的病機(jī)關(guān)鍵，本團(tuán)隊(duì)認(rèn)為開玄法是治療ALS的重要治法，在常規(guī)辨證治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)配合使用開玄法。用藥以芳香開竅藥直接開通玄府，尤在涇《金匱翼》中指出“蓋惟香藥，為能達(dá)經(jīng)隧，通神明也”。根據(jù)ALS病機(jī)特點(diǎn)及濕、痰、瘀、毒性質(zhì)不同，應(yīng)分別予補(bǔ)虛開玄、運(yùn)水開玄、祛痰開玄、活血開玄和解毒開玄，達(dá)到間接開通玄府之效。玄府通暢，氣血津液流通，藥物直達(dá)病所，給諸邪以出路，則疾病得解。

4 開玄法在ALS治療中的具體運(yùn)用

運(yùn)用開玄法治療ALS亦強(qiáng)調(diào)以通為法，復(fù)腦玄府之開闔，使腦絡(luò)通暢。ALS為本虛標(biāo)實(shí)之證，治療需要虛實(shí)兼顧，扶正祛邪方可獲效。“健脾補(bǔ)腎，填精益髓，益氣養(yǎng)血”貫穿治療的始終，同時(shí)結(jié)合“開玄法”。芳香開竅藥辛香通利，引藥上行，直接開通玄府；補(bǔ)虛、祛濕、化痰、活血、解毒等方法間接開通玄府。根據(jù)本病病機(jī)特點(diǎn)，開玄法在治療中具體應(yīng)用如下。

4.1 芳香開玄，引藥上行

芳香開玄法借助芳香開竅藥上達(dá)巔頂，引藥歸經(jīng)，開通玄府之功。芳香開竅藥多味辛，歸心、脾經(jīng)，具有辛香走竄之功，主要包括冰片、麝香、細(xì)辛、蘇合香、安息香、藿香、佩蘭等。此類藥物具有芳香之氣、行散之力，能夠芳香開竅、行氣活血、辟穢化濁，發(fā)揮開通玄府之效?！侗静菥V目》記載冰片能夠“通諸竅，散郁火”，也有“獨(dú)行則勢弱，佐使則有功”的說法。冰片與黃芪聯(lián)用，促進(jìn)黃芪透過血腦屏障以消除氧自由基、減少腦細(xì)胞程序性死亡、促進(jìn)腦血管再生[23]。麝香能夠開竅醒神，用于各種閉證神昏?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》中記載麝香“香芳烈，為通關(guān)利竅上藥”，《醫(yī)學(xué)入門》中指出麝香“通關(guān)透竅，上達(dá)肌膚，內(nèi)入骨髓，與龍腦相同，而香竄又過之”?！侗静輦湟酚涊d細(xì)辛“雖手少陰引經(jīng)，乃足少陰本藥，能通精氣，利九竅”。動靜結(jié)合，寓通于補(bǔ)，補(bǔ)益藥中配伍芳香通玄藥可開通道路，引領(lǐng)補(bǔ)益之品運(yùn)行布散，能更好地發(fā)揮補(bǔ)充營衛(wèi)氣血之力，有明顯的增效之功。在常規(guī)扶正祛邪的基礎(chǔ)上，佐芳香開竅藥開通玄府，引藥直達(dá)腦、髓，發(fā)揮益精填髓、解毒通絡(luò)之功。

4.2 補(bǔ)虛開玄，益髓開竅

針對脾、腎氣血陰陽虧虛、髓海不充，治療要點(diǎn)為補(bǔ)臟腑之虛損，治療以健脾補(bǔ)腎、益氣養(yǎng)血、填精益髓為主，方以八珍湯合右歸丸化裁。取黨參、白術(shù)、茯苓、熟地、當(dāng)歸，補(bǔ)氣養(yǎng)血，健運(yùn)脾胃；牛膝、枸杞子、龜甲、鹿角膠、菟絲子系右歸丸填精益髓之意，腎精充盛則上可補(bǔ)益腦髓，清竅滿而舊邪不容，風(fēng)邪不能復(fù)入。加減法：伴腰酸、肢冷、舌淡、脈沉細(xì)等腎陽虛癥狀，加巴戟天、淫羊藿、桑寄生、肉蓯蓉、附子、肉桂等藥溫補(bǔ)腎陽；伴肌肉跳動、肢體拘攣、抽搐等虛風(fēng)內(nèi)動癥狀，加白芍、木瓜、何首烏等養(yǎng)血柔肝，舒筋活絡(luò)；亦有血肉有情之品紫河車、鹿角膠、鱉甲等陰陽并補(bǔ)，增加益精填髓之功。常用大劑量黃芪，功善益氣健脾升陽，大劑起沉疴，挽救臟腑衰憊之氣。補(bǔ)益藥多滋膩礙胃，酌加健運(yùn)脾胃之藥，如蒼術(shù)，砂仁、雞內(nèi)金等；為避免壅滯氣機(jī)，酌加枳殼，厚樸等行氣之品。后期針對患者出現(xiàn)淡漠、抑郁，酌情加疏肝藥，如香附、郁金等。

4.3 祛邪開玄，解毒通絡(luò)

祛邪開玄，即根據(jù)郁閉玄府、阻滯腦絡(luò)邪氣的不同，應(yīng)用運(yùn)水開玄、祛痰開玄、活血開玄和解毒開玄。運(yùn)水開玄法即通過健脾滲濕、淡滲利濕、芳香化濕等方法，減輕水濕之邪上犯腦髓。對癥狀表現(xiàn)為飲水嗆咳、水腫、舌苔水滑者，常用薏苡仁、白豆蔻、扁豆、蒼術(shù)、澤瀉。祛痰開玄法即通過溫藥化痰，解除痰邪對于玄府及腦絡(luò)的阻滯。對癥狀表現(xiàn)為吞咽不利、舌蹇，言語不利者，常用川貝、法半夏、菖蒲、遠(yuǎn)志、白附子、芥子、海浮石。祛瘀開玄即通過活血化瘀的方法使瘀去新生，玄府開闔有序，絡(luò)脈通暢。對于表現(xiàn)為舌紫暗、有瘀斑、瘀點(diǎn)舌下絡(luò)脈迂曲、固定部位疼痛者，常用桃仁、赤芍、丹參，川芎、鬼箭羽。解毒開玄即通過清熱解毒法，解除郁閉玄府、腦絡(luò)之毒邪，常予漏蘆、升麻、連翹、梔子、菊花、薄荷、白花蛇舌草。濕阻、痰凝、血瘀、毒邪常相兼出現(xiàn)，阻滯玄府，郁閉腦絡(luò)，需要根據(jù)復(fù)雜的病機(jī)特點(diǎn)，綜合運(yùn)用幾種間接開玄法。玄府開闔有序，絡(luò)脈通暢，氣血周流，上可補(bǔ)益腦髓，下則充養(yǎng)四肢肌肉。

5 小結(jié)

ALS起病隱匿且疾病呈進(jìn)展性，病因與發(fā)病機(jī)制目前尚無統(tǒng)一定論，治療多以對癥支持治療為主。通過玄府理論發(fā)掘辨治ALS的新視角，以期為疾病治療提供新的思路。玄府理論古代、近代醫(yī)家雖均有論述，但仍未能形成統(tǒng)一、完備的理論體系，借助玄府理論探討開玄法治療本病，仍需要結(jié)合臟腑、氣血津液辨證等理論基礎(chǔ)。在傳統(tǒng)辨治的基礎(chǔ)上，強(qiáng)調(diào)腦玄府在發(fā)病中的作用，以玄府開闔失司、腦絡(luò)閉阻為本病的病機(jī)關(guān)鍵。探討開玄法在ALS治療中的應(yīng)用，豐富了中醫(yī)辨治本病的理、法、方、藥內(nèi)涵，具有一定的臨床意義，值得進(jìn)一步臨床研究。