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    嵌合抗原受體T細(xì)胞療法在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的應(yīng)用與展望

    2021-01-05 18:29:03那迪娜帕爾哈提車千紀(jì)劉鑫男
    關(guān)鍵詞:母細(xì)胞膠質(zhì)靶點(diǎn)

    那迪娜·帕爾哈提,嚴(yán) 妍,車千紀(jì),羅 菁,劉鑫男,李 斌

    上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所,上海 200025

    膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma)是成人最常見且最具侵襲性的原發(fā)性腦腫瘤,在世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)腫瘤分級(jí)中處于Ⅳ級(jí),屬高度惡性。通常所說的繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是指少數(shù)從先前診斷為WHO腫瘤分級(jí)為Ⅱ級(jí)或Ⅲ級(jí)的膠質(zhì)瘤演變而來的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤占原發(fā)性惡性腦腫瘤的45.6%,但與乳腺癌(發(fā)病率71.2/10萬)或前列腺癌(發(fā)病率201.4/10萬)等癌癥相比,其發(fā)病率(3.1/10萬)較低[1]。自2003年以來,只有2種化學(xué)治療藥物(替莫唑胺和卡氮芥)被批準(zhǔn)用于治療新診斷為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的患者。在2015年,腫瘤治療電場(chǎng)(tumor-treating fields,TTFields)被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(food and drug administration,F(xiàn)DA)批準(zhǔn)為新的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療方式,但使用此方式的同時(shí)需要進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)治療(包括術(shù)后放射治療和輔助化學(xué)治療)[2]。嵌合抗原受體T細(xì)胞(chimeric antigen receptormodified Tcell,CAR-T)療法在治療血液腫瘤中取得了巨大成功,在治療實(shí)體腫瘤中效果卻不夠理想,然而在治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤方面具有潛在的突破性。

    1 CAR-T療法在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的應(yīng)用

    1.1 針對(duì)主要抗原的臨床研究

    CAR-T療法的關(guān)鍵在于其對(duì)腫瘤特異性抗原的識(shí)別。目前應(yīng)用于臨床試驗(yàn)的抗原包括人表皮生長(zhǎng)因子受體Ⅲ型突變體(epidermal growth factor receptor variantⅢ,EGFRvⅢ)(臨床試驗(yàn)編號(hào)NCT02209376、NCT03726515、NCT01454596)、人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)(NCT01109095)、白介素-13受 體α2(interleukin-13 receptorα2,IL13Rα2)(NCT04003649、NCT02208362)、細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶誘導(dǎo)因子(extracellular matrix metalloproteinase-inducible factor,EMMPRIN)(NCT04045847)、自然殺傷細(xì)胞家族2成員D(nature killer group 2 member D,NKG2D)(NCT04270461)以及B7同系物3(B7 homolog 3,B7-H3)(NCT04385173、NCT04077866)。

    1.2 新抗原的發(fā)現(xiàn)

    除上述已被應(yīng)用于臨床試驗(yàn)的特異性抗原外,近期也有一些新的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤特有的抗原被研究者們發(fā)現(xiàn),其中包括Advillin(AVIL)。AVIL已被證實(shí)為一種新的癌基因[3]。在臨床上,AVIL的高表達(dá)與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的不良預(yù)后有關(guān)[3]。因此,AVIL可作為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的新靶標(biāo)。

    1.3 其他突破性的進(jìn)展

    近期,有研究者打破了靶向膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞本身的特異性抗原這一固有思路,提高了CAR-T細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng)。研究者[4]使用切除自膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的腫瘤樣本進(jìn)行體外試驗(yàn),證明氯毒素(chlorotoxin,CLTX)可與多種膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞結(jié)合,結(jié)合率大于80%,遠(yuǎn)高于使用CAR-T療法治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤時(shí)與常用靶點(diǎn)IL13Rα2、HER-2和EGFR的結(jié)合率。通過修飾CAR-T的結(jié)構(gòu),能夠使CLTX作為與腫瘤細(xì)胞靶向結(jié)合的結(jié)構(gòu)域,顯著提高CAR-T療法對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的靶向性、選擇性和治療的安全性[4]。

    2 應(yīng)用CAR-T療法治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的挑戰(zhàn)

    2.1 腫瘤異質(zhì)性與脫靶效應(yīng)

    腫瘤的異質(zhì)性指腫瘤子代細(xì)胞彼此之間發(fā)生改變,尤其是在生長(zhǎng)速度、侵襲性、藥物敏感性等方面。同一個(gè)體不同腫瘤的活檢和同一腫瘤的活檢都會(huì)顯示出腫瘤的異質(zhì)性。在疾病過程中,隨著時(shí)間的推移,腫瘤會(huì)發(fā)生演變。例如,針對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的CAR-T靶點(diǎn)IL-13Rα2和EGFRvⅢ,在不同患者間和同一患者中都出現(xiàn)了在空間和時(shí)間上的異質(zhì)性[5-7]。這被認(rèn)為是治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤時(shí)產(chǎn)生耐藥性的根本原因。

    而脫靶效應(yīng)是指由于靶點(diǎn)的特異性和覆蓋率不夠高,CAR-T不僅能識(shí)別腫瘤細(xì)胞,也能識(shí)別正常組織細(xì)胞上與腫瘤細(xì)胞共有的抗原,從而對(duì)人體正常組織器官進(jìn)行攻擊的現(xiàn)象。因此,需要尋找那些能夠高表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面,低表達(dá)于正常組織細(xì)胞表面的抗原,使得CART療法安全地靶向腫瘤組織。

    2.2 低歸巢率與浸潤(rùn)率

    CAR-T療法需要CAR-T從外周血液遷移至病灶部位對(duì)腫瘤細(xì)胞起到殺傷作用,而在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中此過程效率很低。原因可能是:①缺乏有利的趨化因子濃度梯度,T細(xì)胞的遷移受到限制。②腫瘤組織特殊的結(jié)構(gòu),如腫瘤血管、抑制性的腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment,TME)等,可能會(huì)影響CAR-T在病灶中的浸潤(rùn)??茖W(xué)家們不斷探究T細(xì)胞攻擊間質(zhì)豐富的腫瘤細(xì)胞并發(fā)揮作用的方法。Milner團(tuán)隊(duì)[8]發(fā)現(xiàn),調(diào)控組織常駐CD8+記憶T細(xì)胞(tissue-resident memory CD8+T cell,TRM)組織停留特性的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子Runx3具有驅(qū)動(dòng)T細(xì)胞從淋巴組織中離開并聚集在腫瘤組織中的作用。而Caruana團(tuán)隊(duì)[9]已證明,對(duì)CAR-T進(jìn)行加工使其表達(dá)乙酰肝素酶可以促進(jìn)T細(xì)胞的浸潤(rùn)和抗腫瘤活性。

    2.3 抑制性的TME

    TME在腫瘤的發(fā)展和腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移中發(fā)揮關(guān)鍵作用。因此,理解腫瘤細(xì)胞在TME中如何與其他細(xì)胞進(jìn)行相互作用并完成免疫逃逸是攻克腫瘤的重要一步。

    TME的免疫抑制主要表現(xiàn)在:基質(zhì)、細(xì)胞因子、趨化因子、抑制性調(diào)節(jié)細(xì)胞等影響CAR-T抗腫瘤效應(yīng);營(yíng)養(yǎng)的缺乏和分解代謝產(chǎn)物的存在損害了T細(xì)胞的持久性和效應(yīng)功能等。

    膠質(zhì)母細(xì)胞瘤微環(huán)境中細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)主要包括前列腺素E2(prostaglandin E 2,PGE2)、IL-6、IL-10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)[10]。在炎癥環(huán)境中,腫瘤細(xì)胞還經(jīng)常上調(diào)配體,如程序性細(xì)胞死亡配體-1(programmed cell death ligand-1,PD-L1)、T細(xì)胞免疫球蛋白和黏蛋白結(jié)構(gòu)域分子-3(T-cell immunoglobulin and mucin-domain molecule 3,TIM-3)配體之一galetin-9和人凋亡相關(guān)因子配體(ligand of factor associated suicide,F(xiàn)asL)等。這些配體可以結(jié)合T細(xì)胞上的抑制性受體[11],誘導(dǎo)T細(xì)胞的衰竭。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的病灶中,調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells,Tregs)占浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的30%[12]。除了Tregs,腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和髓源性抑制細(xì)胞在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中也很常見,并起到支持腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用[13]。特別是M2型巨噬細(xì)胞可以通過激活絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)[14]和刺激膠質(zhì)瘤干細(xì)胞[15]等的方式在免疫抑制和腫瘤支持中發(fā)揮一定作用。

    2.4 其他

    細(xì)胞因子釋放綜合征(cytokine release syndrome,CRS)是由多種細(xì)胞因子介導(dǎo)的全身炎癥反應(yīng),癥狀通常包括發(fā)熱、心動(dòng)過速、肌肉疼痛和低血壓,隨后出現(xiàn)心血管、呼吸、神經(jīng)、肝臟和腎臟等器官系統(tǒng)的功能障礙[16]。CRS并非只在CAR-T療法中出現(xiàn),但CRS的發(fā)生是CAR-T在腫瘤病灶中活躍表現(xiàn)的結(jié)果[17]。在一些復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的外周血中注入單劑量的EGFRvⅢ靶向的CAR-T后,患者出現(xiàn)了發(fā)熱、低血壓和炎癥因子數(shù)量的升高[18]。

    腫瘤溶解綜合征(tumor lysis syndrome,TLS)是指治療后大量癌細(xì)胞在短時(shí)間內(nèi)死亡,細(xì)胞內(nèi)容物釋放到血液后導(dǎo)致多種代謝障礙的一種腫瘤急癥。當(dāng)癌細(xì)胞在體內(nèi)迅速分解時(shí),尿酸、鉀和磷的水平上升得比腎臟清除它們的速度還快,超過了肝臟代謝和腎臟排泄的能力,這會(huì)導(dǎo)致TLS。當(dāng)代謝產(chǎn)物聚集進(jìn)而引發(fā)例如高尿酸血癥、代謝性酸中毒等代謝紊亂,這會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致嚴(yán)重的心律失?;蚣毙阅I功能衰竭,危及生命[19]。

    CAR-T治療過程中有時(shí)會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)毒性癥狀,可單獨(dú)存在或伴隨CRS,是一種獨(dú)特的毒性反應(yīng);患者可能會(huì)出現(xiàn)混亂、譫妄、失語、肥胖、肌陣攣等癥狀[20]。神經(jīng)毒性癥狀的發(fā)作是在CAR-T輸注后5~7 d,通常是在CRS期間或CRS已經(jīng)解決后,神經(jīng)毒性癥狀的嚴(yán)重程度與CRS的嚴(yán)重程度密切相關(guān),但有些患者在輕度CRS發(fā)作后才出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)毒性反應(yīng)[21]。

    盡管CAR-T療法的前期療效很好,但是一些患者仍會(huì)有病灶復(fù)發(fā),可能的機(jī)制包括:腫瘤細(xì)胞可以通過胞啃作用(trogocytosis)將目標(biāo)抗原轉(zhuǎn)移至CAR-T,在免疫逃逸的同時(shí)引起CAR-T的自相殘殺[22];T細(xì)胞長(zhǎng)期暴露在腫瘤抗原下將進(jìn)入耗竭狀態(tài),耗竭的T細(xì)胞功能低下并持續(xù)高表達(dá)免疫抑制性受體,而Nr4a轉(zhuǎn)錄因子家族(Nr4a family of transcription factors,Nr4a-TFs)是T細(xì)胞低反應(yīng)性細(xì)胞內(nèi)程序的主要參與者,將會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞無法殺滅腫瘤細(xì)胞[23]。

    3 CAR-T治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的改進(jìn)措施

    3.1 新靶點(diǎn)的尋找

    脫靶效應(yīng)是CAR-T毒性的重要來源。因此,尋找特異性與結(jié)合力更強(qiáng)的靶點(diǎn)從理論上可以有效降低CAR-T療法的毒性反應(yīng)。文中已列舉了一些已經(jīng)取得進(jìn)展和正在臨床試驗(yàn)中的特異性靶向膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的CAR-T療法。另外,靶向腫瘤干細(xì)胞(cancer stem cell,CSC)的CART研究也是一大熱點(diǎn)。靶向CSC標(biāo)志物上皮細(xì)胞黏附分子(epithelial cell adhesion molecule,EpCAM)的CAR-T也在Ⅰ期試驗(yàn)中被應(yīng)用于各種類型的癌癥。

    針對(duì)腫瘤相關(guān)抗原(tumor associated antigen,TAA)靶點(diǎn)的研究也是一大熱門。有些研究者嘗試研制靶向腫瘤血管的CAR-T,以抑制腫瘤血管的生成并避開TME的免疫抑制作用。其中,Santoro等[24]靶向前列腺特異性膜抗原(prostatespecific membraneantigen,PSMA)的嘗試獲得了一定成功。Deng等[25]的研究發(fā)現(xiàn),抗腫瘤藥物康普瑞汀磷酸鈉(combretastatin A-4 disodium phosphate,CA4P)也可以有效增加CAR-T在實(shí)體腫瘤中的浸潤(rùn)。

    此外,由于腫瘤具有異質(zhì)性,僅針對(duì)已知的幾個(gè)有限的腫瘤特異性抗原靶點(diǎn)用藥,易出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象。解決此類問題最有力的方法還是通過單細(xì)胞測(cè)序找到更多的腫瘤特異性靶點(diǎn),從而避免耐藥與脫靶效應(yīng)。

    3.2 組合靶點(diǎn)的應(yīng)用

    膠質(zhì)母細(xì)胞瘤表面抗原的異質(zhì)性與正常組織細(xì)胞表面少量表達(dá)的TAA嚴(yán)重制約了CAR-T療法的有效性與安全性,而組合靶點(diǎn)(combinatorial-targeting)的應(yīng)用則提供了一個(gè)全新的思路。可以借用布爾電路中的“或(OR)”門和“與(AND)”門理解這種方法[26]?!盎颉遍T型的CAR-T可以靶向2種或以上的靶點(diǎn)。來自任一抗原的信號(hào)都可以起到激活作用,因此這種CAR-T在面對(duì)具有異質(zhì)性的腫瘤細(xì)胞時(shí)也能發(fā)揮較好的效果。Hedge等[27]設(shè)計(jì)了一種HER-2/IL13Rα2串聯(lián)的CAR,用于治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。他們發(fā)現(xiàn)在單一抗原刺激下,HER-2/IL13Rα2串聯(lián)CAR的激活特性與相應(yīng)的單抗原特異性CAR的激活特性相當(dāng)。但是當(dāng)腫瘤同時(shí)表達(dá)上述2種TAA時(shí),可以觀察到2個(gè)靶信號(hào)對(duì)T細(xì)胞活化的協(xié)同作用。與單抗原特異性CAR-T相比,串聯(lián)抗原受體CAR在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤小鼠模型中更能延緩腫瘤生長(zhǎng),減少抗原逃逸,提高生存率?!芭c”門型CAR-T也值得重視。這種CAR-T只有在同時(shí)受到2種或以上的抗原刺激時(shí)才能完全活化,可以有效提高CAR-T的特異性,減少對(duì)健康組織的損傷。

    3.3 免疫抑制微環(huán)境的解除

    解除TME對(duì)CAR-T的限制作用是本領(lǐng)域的熱點(diǎn)問題。除了增強(qiáng)CAR-T對(duì)TME的抵抗作用,尚有直接針對(duì)TME組成成分的一些嘗試。CAR-T必須穿過由腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(cancer associated fibroblast,CAF)等基質(zhì)成分構(gòu)成的物理屏障才能發(fā)揮對(duì)實(shí)體腫瘤癌細(xì)胞的殺傷作用。因此針對(duì)CAF表面特定抗原的CAR-T可能對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤有著更好的治療效果。

    近年來也有針對(duì)腫瘤基質(zhì)中的硫酸乙酰肝素蛋白多糖(heparan sulfate proteoglycan,HSPG)的嘗試。正常情況下,活化的T細(xì)胞自身可以表達(dá)足量的肝素酶(heparase),用于分解細(xì)胞外基質(zhì),以便浸潤(rùn)組織。但目前CAR-T特殊的體外制備流程致使其肝素酶表達(dá)量下降,分解胞外基質(zhì)的能力也因此受限。在神經(jīng)母細(xì)胞瘤異種移植模型中,肝素酶在CAR-T中的表達(dá)顯著提高了腫瘤浸潤(rùn)率和抗腫瘤活性[28],證明這是一種改善CAR-T療法治療富含基質(zhì)的腫瘤的潛在方法。

    針對(duì)TME中細(xì)胞因子的療法探究其實(shí)是目前更為主流的思路。這一策略在一種使用抗PSMA的CAR臨床前試驗(yàn)中得到證實(shí)[29]。在PSMA與顯性抑制的TGF-β受體共同表達(dá)的CAR-T上,增殖、細(xì)胞因子分泌、抗耗竭、持久性和抗腫瘤作用都有增強(qiáng)。

    在針對(duì)免疫檢查點(diǎn)的思路中,Liu等[30]嘗試賦予CAR-T額外的PD-1-CD28嵌合受體,從而使PD-L1轉(zhuǎn)而對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行共刺激和激活。在所有模型中,這一新增受體顯著增強(qiáng)了CAR-T的細(xì)胞功能。

    3.4 聯(lián)合療法的探索

    在眾多減緩T細(xì)胞耗竭的嘗試中,聯(lián)合療法有著較好的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。作為2種在機(jī)制上互補(bǔ)的療法,很多研究證明CAR-T療法與免疫檢查點(diǎn)療法(immunecheckpoint therapy,ICT)的聯(lián)合應(yīng)用具有相當(dāng)?shù)臐摿Α?/p>

    亦有聯(lián)合CAR-T療法與溶瘤病毒療法的嘗試。Li等[31]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),rAd.sT(一種靶向TGF-β通路的溶瘤病毒)增強(qiáng)了meso-CAR-T(一種靶向間皮素,即mesothelin的CAR-T)在MDA-MB231異種移植乳腺癌小鼠模型中的療效。此外他們還發(fā)現(xiàn)此種方法尚能改善TME,增加TME中的IL-6與IL-12的水平。

    CAR-T療法與放射療法也可能形成協(xié)同關(guān)系。Jin等[32]研究發(fā)現(xiàn),電離輻射能夠增加多種腫瘤組織內(nèi)IL-8的分泌。因此,可以利用這一特性,增強(qiáng)8R70 CAR-T(靶向IL-8的CAR-T)向腫瘤區(qū)域的聚集,從而提升CAR-T療法的效果。

    3.5 輸注途徑的優(yōu)化

    膠質(zhì)母細(xì)胞瘤與淋巴瘤最大的區(qū)別就是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤有著明確的實(shí)體病灶,而淋巴瘤的癌細(xì)胞全身散在分布。在白血病的治療中,CAR-T療法的效果并不受淋巴細(xì)胞歸巢率的影響。但在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療中,受血腦屏障與TME的雙重限制,若使用傳統(tǒng)的全身輸注途徑,注入體內(nèi)的絕大部分CAR-T都難以歸巢至患處,療效將會(huì)大打折扣。

    局部給藥可以有效避免淋巴細(xì)胞歸巢帶來的不利影響。通過局部注射或外科手段,將CAR-T直接投放至患處。局部富集的CAR-T在提升整體殺傷力的同時(shí),又節(jié)省了CAR-T參與淋巴循環(huán)的時(shí)間,起效更快。CAR-T療法效果的提高也意味著用藥量的減少,更可以避免出現(xiàn)CAR-T引起的全身不良反應(yīng)。

    由于局部直接輸注CAR-T可能引發(fā)其他的安全性問題(如TLS),因此可以利用趨化作用提高CAR-T的歸巢率。Craddock等[33]的研究發(fā)現(xiàn),在神經(jīng)母細(xì)胞瘤異種移植模型中,CCR2b基因在GD2型CAR-T上的表達(dá)改善了CAR-T的趨化動(dòng)力學(xué)和抗腫瘤表現(xiàn)。構(gòu)建小分子藥物受體-趨化因子胞內(nèi)段CAR,在患處局部注射該小分子藥物,使CAR-T在趨化作用下沿濃度梯度向腫瘤遷移,可能是一種較為溫和的提高CAR-T歸巢率的方法。

    3.6 CRS的預(yù)防

    目前,大多數(shù)CRS的毒性可以通過大劑量類固醇、血管收縮藥、通氣支持和支持性護(hù)理來控制。未來想要進(jìn)一步降低CAR-T療法并發(fā)CRS的風(fēng)險(xiǎn),關(guān)鍵還在于提高CAR-T的組織特異性。只有CAR-T的組織特異性提高了,臨床用藥量才能夠在此基礎(chǔ)上降低,進(jìn)而從根本上提高CAR-T療法治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的安全性。

    針對(duì)其他類型腫瘤CAR-T療法中的毒性反應(yīng),目前的確有一些比較有前景的控制方法。Giordano-Attianese等[34]利用計(jì)算機(jī)設(shè)計(jì)了可化學(xué)破環(huán)的異二聚體(chemically disruptable heterodimer,CDH)與用于裂解CDH的小分子化合物。CDH作為一個(gè)亞基表達(dá)于CAR上,在聚合狀態(tài)下對(duì)CAR-T活性無實(shí)質(zhì)性影響,但當(dāng)小分子調(diào)控物進(jìn)入胞內(nèi)時(shí)則會(huì)裂解CDH,使CAR失活。未來在治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤時(shí),在CAR-T療法取得穩(wěn)定療效后,這些新技術(shù)也可以被用來提高CAR-T的安全性,從而預(yù)防CRS與更廣泛的毒性反應(yīng)。

    4 結(jié)語

    由于血腦屏障的存在以及極高的復(fù)發(fā)率,傳統(tǒng)的治療方法在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的應(yīng)用局限性較大。CAR-T療法還需要許多重大的突破性研究,但其具有的優(yōu)勢(shì)可能會(huì)成為實(shí)體瘤治療的一個(gè)重要的發(fā)展方向。

    參·考·文·獻(xiàn)

    [1] Wirsching HG,Galanis E,Weller M.Glioblastoma[J].Handb Clin Neurol,2016,134:381.

    [2] Stepanenko AA,Chekhonin VP.Recent advances in oncolytic virotherapy and immunotherapy for glioblastoma:a glimmer of hope in the search for an effective therapy?[J].Cancers(Basel),2018,10(12):E492.

    [3] Xie ZQ,Janczyk P?,Zhang Y,et al.A cytoskeleton regulator AVIL drives tumorigenesisin glioblastoma[J].Nat Commun,2020,11(1):3457.

    [4] Wang DR,Starr R,Chang WC,et al.Chlorotoxin-directed CAR T cells for specific and effective targeting of glioblastoma[J].Sci Transl Med,2020,12(533):eaaw2672.

    [5] Felsberg J,Hentschel B,Kaulich K,et al.Epidermal growth factor receptor variantⅢ (EGFRvⅢ)positivity in EGFR-amplified glioblastomas:prognostic role and comparison between primary and recurrent tumors[J].Clin Cancer Res,2017,23(22):6846-6855.

    [6] Bielamowicz K,Fousek K,Byrd TT,et al.Trivalent CAR T cells overcome interpatient antigenic variability in glioblastoma[J].Neuro Oncol,2018,20(4):506-518.

    [7] Eskilsson E,R?sland GV,Solecki G,et al.EGFR heterogeneity and implications for therapeutic intervention in glioblastoma[J].Neuro Oncol,2018,20(6):743-752.

    [8] Milner JJ,Toma C,Yu BF,et al.Runx3 programs CD8+T cell residency in non-lymphoid tissues and tumours[J].Nature,2017,552(7684):253-257.

    [9] Caruana I,Savoldo B,Hoyos V,et al.Heparanase promotes tumor infiltration and antitumor activity of CAR-redirected T lymphocytes[J].Nat Med,2015,21(5):524-529.

    [10] Hao CH,Parney IF,Roa WH,et al.Cytokine and cytokine receptor mRNA expression in human glioblastomas:evidence of Th1,Th2 and Th3 cytokine dysregulation[J].Acta Neuropathol,2002,103(2):171-178.

    [11] Martinez M,Moon EK.CAR T cells for solid tumors:new strategies for finding,infiltrating,and surviving in the tumor microenvironment[J].Front Immunol,2019,10:128.

    [12] Jacobs JF,Idema AJ,Bol KF,et al.Regulatory T cells and the PD-L1/PD-1 pathway mediate immune suppression in malignant human brain tumors[J].Neuro Oncol,2009,11(4):394-402.

    [13] Mirzaei R,Sarkar S,Yong VW.T cell exhaustion in glioblastoma:intricacies of immunecheckpoints[J].Trends Immunol,2017,38(2):104-115.

    [14] Zhu CB,Mustafa D,Zheng PP,et al.Activation of CECR1 in M2-like TAMs promotes paracrine stimulation-mediated glial tumor progression[J].Neuro Oncol,2017,19(5):648-659.

    [15] Shi Y,Ping YF,Zhou WC,et al.Tumour-associated macrophages secrete pleiotrophin to promote PTPRZ1 signalling in glioblastoma stem cells for tumour growth[J].Nat Commun,2017,8:15080.

    [16] Fitzgerald JC,Weiss SL,Maude SL,et al.Cytokine release syndrome after chimeric antigen receptor T cell therapy for acute lymphoblastic leukemia[J].Crit Care Med,2017,45(2):e124-e131.

    [17] Teachey DT,Lacey SF,Shaw PA,et al.Identification of predictive biomarkers for cytokine release syndrome after chimeric antigen receptor Tcell therapy for acute lymphoblastic leukemia[J].Cancer Discov,2016,6(6):664-679.

    [18] O′Rourke DM,Nasrallah MP,Desai A,et al.A single dose of peripherally infused EGFRvⅢ-directed CAR T cells mediates antigen loss and induces adaptive resistance in patients with recurrent glioblastoma[J].Sci Transl Med,2017,9(399):eaaa0984.

    [19] Howard SC,Trifilio S,Gregory TK,et al.Tumor lysis syndrome in the era of novel and targeted agents in patients with hematologic malignancies:a systematic review[J].Ann Hematol,2016,95(4):563-573.

    [20] Maude SL,Frey N,Shaw PA,et al.Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia[J].N Engl J Med,2014,371(16):1507-1517.

    [21] Hay KA.Cytokine release syndrome and neurotoxicity after CD19 chimeric antigen receptor-modified(CAR-)T cell therapy[J].Br J Haematol,2018,183(3):364-374.

    [22] Hamieh M,Dobrin A,Cabriolu A,et al.CAR T cell trogocytosis and cooperative killing regulate tumour antigen escape[J].Nature,2019,568(7750):112-116.

    [23] Chen J,López-Moyado IF,Seo H,et al.NR4A transcription factors limit CART cell function in solid tumours[J].Nature,2019,567(7749):530-534.

    [24] Santoro SP,Kim S,Motz GT,et al.T cells bearing a chimeric antigen receptor against prostate-specific membrane antigen mediate vascular disruption and result in tumor regression[J].Cancer Immunol Res,2015,3(1):68-84.

    [25] Deng CW,Zhao JJ,Zhou SX,et al.The vascular disrupting agent CA4P improves the antitumor efficacy of CAR-T cells in preclinical models of solid human tumors[J].Mol Ther,2020,28(1):75-88.

    [26] Schmidts A,Maus MV.Making CART cells asolid option for solid tumors[J].Front Immunol,2018,9:2593.

    [27] Hegde M,Mukherjee M,Grada Z,et al.Tandem CAR T cells targeting HER2 and IL13Rα2 mitigate tumor antigen escape[J].J Clin Invest,2019,129(8):3464.

    [28] Borriello L,Nakata R,Sheard MA,et al.Cancer-associated fibroblasts share characteristics and protumorigenic activity with mesenchymal stromal cells[J].Cancer Res,2017,77(18):5142-5157.

    [29] Kloss CC,Lee J,Zhang A,et al.Dominant-negative TGF-βreceptor enhances PSMA-targeted human CAR T cell proliferation and augments prostatecancer eradication[J].Mol Ther,2018,26(7):1855-1866.

    [30] Liu XJ,Ranganathan R,Jiang SG,et al.A chimeric switch-receptor targeting PD1 augments the efficacy of second-generation CAR T cells in advanced solid tumors[J].Cancer Res,2016,76(6):1578-1590.

    [31] Li YX,Xiao FJ,Zhang AM,et al.Oncolytic adenovirus targeting TGF-β enhances anti-tumor responses of mesothelin-targeted chimeric antigen receptor T cell therapy against breast cancer[J].Cell Immunol,2020,348:104041.

    [32] Jin L,Tao H,Karachi A,et al.CXCR1-or CXCR2-modified CAR T cells co-opt IL-8 for maximal antitumor efficacy in solid tumors[J]. Nat Commun,2019,10(1):4016.

    [33] Craddock JA,Lu A,Bear A,et al.Enhanced tumor trafficking of GD2 chimeric antigen receptor T cells by expression of the chemokine receptor CCR2b[J].JImmunother,2010,33(8):780-788.

    [34] Giordano-Attianese G,Gainza P,Gray-Gaillard E,et al.A computationally designed chimeric antigen receptor provides a small-molecule safety switch for T-cell therapy[J].Nat Biotechnol,2020,38(4):426-432.

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