兒童室性早搏誘發(fā)心肌病的危險(xiǎn)因素及其干預(yù)策略

陳 博，趙鵬軍

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院兒心血管科，上海 200092

室性早搏是較常見(jiàn)的心律失常。在接受24 h動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)的成人中，70%的受試者可觀(guān)察到室性早搏［1］。近年來(lái)，兒童室性早搏以及無(wú)癥狀室性心動(dòng)過(guò)速發(fā)病率明顯增加，且大多數(shù)患者無(wú)相關(guān)臨床表現(xiàn)。在接受動(dòng)態(tài)心電圖檢查的無(wú)結(jié)構(gòu)性心臟病患兒中，18%～21%的兒童和26%～34%的青少年證實(shí)曾患有室性早搏［2-4］，且患病率隨年齡、監(jiān)測(cè)時(shí)間增加而增加［2，5］。對(duì)于結(jié)構(gòu)性心臟病患者，頻發(fā)室性早搏往往與不良預(yù)后相關(guān)［6］。但對(duì)于絕大多數(shù)無(wú)癥狀患兒，室性早搏是良性的，往往沒(méi)有相關(guān)臨床癥狀和體征［7-8］。Duffee等［9］在1998年提出室性早搏誘發(fā)心肌病的概念。既往成人及兒童研究均發(fā)現(xiàn)室性早搏可導(dǎo)致心肌病樣改變，以左心室擴(kuò)大或左心室功能障礙為主要特點(diǎn)，在有效治療后大部分患者心臟結(jié)構(gòu)和功能可恢復(fù)正常［10-11］。因此，室性早搏誘發(fā)心肌病被認(rèn)為是一種潛在的可逆性疾病。目前室性早搏性心肌病的診斷多為回顧性診斷，診斷常不及時(shí)，因此該病的發(fā)病率沒(méi)有確切的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。關(guān)于兒童頻發(fā)室性早搏誘發(fā)心肌病的報(bào)道僅限于病例報(bào)告和小型單中心回顧性系列研究，仍有較多問(wèn)題尚未闡明。本文對(duì)兒童頻發(fā)室性早搏誘發(fā)心肌病的相關(guān)機(jī)制、危險(xiǎn)因素及干預(yù)措施進(jìn)行綜述。

1 室性早搏誘發(fā)心肌病的機(jī)制

室性早搏誘發(fā)心肌病可能與心室收縮不同步、心室內(nèi)扭轉(zhuǎn)變化和心動(dòng)過(guò)速有關(guān)［12-13］，既往細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及多項(xiàng)臨床研究試圖闡明這些機(jī)制。在犬心肌細(xì)胞模型中，Wang等［14］通過(guò)在犬模型植入起搏器模擬室性早搏，分離單個(gè)心肌細(xì)胞分析，結(jié)果顯示室性早搏組左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）從57.6%降至30.4%，且伴隨瞬態(tài)外向電流、內(nèi)向整流鉀電流和外向鈣電流的密度降低以及通道蛋白水平降低，因此推測(cè)動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)、心肌收縮不同步以及外向L型鈣電流的減少可能導(dǎo)致復(fù)極化不一致。同時(shí)該項(xiàng)研究推測(cè)室性早搏誘發(fā)心肌病患者收縮功能障礙可能與鈣致鈣釋放相關(guān)機(jī)制改變相關(guān)［14］。同樣在犬心肌細(xì)胞模型組，Akoum等［15］觀(guān)察到室性早搏組舒張末期內(nèi)徑以及收縮末期內(nèi)徑均增大以及左心室功能下降，并且心功能損害在室性早搏發(fā)生的前3個(gè)月內(nèi)發(fā)生，但無(wú)心肌纖維化及細(xì)胞凋亡，這表明室性早搏誘發(fā)心肌病是功能性而非結(jié)構(gòu)性改變。而在另一項(xiàng)動(dòng)物研究［16］中，將起搏電極置于心室不同部位，發(fā)現(xiàn)心室外膜起搏時(shí)，心肌纖維化更明顯，左心室功能下降幅度更大，心室不同步的程度更高。上述研究均表明心室壁運(yùn)動(dòng)不同步是導(dǎo)致室性早搏誘發(fā)心肌病的可能機(jī)制。

從血流動(dòng)力學(xué)看，由于期前收縮后代償間期較正常的舒張期長(zhǎng)，心室充盈量也較正常情況增多，偶發(fā)的室性早搏對(duì)血流動(dòng)力學(xué)和心功能影響較少，頻發(fā)或連續(xù)多發(fā)室性早搏則可能影響心臟功能，使得心排出量減少。另一方面，由于異常的電活動(dòng)引起左右心室機(jī)械性收縮不同步，導(dǎo)致室壁晚期激活區(qū)域厚度不對(duì)稱(chēng)增加和心肌血流改變，進(jìn)而導(dǎo)致心室結(jié)構(gòu)重塑。這種改變可能是血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制引起，也可能是收縮不同步造成的［16-19］。目前室性早搏誘發(fā)心肌病的機(jī)制尚不明確，有待于通過(guò)更多的臨床及基礎(chǔ)研究進(jìn)行深入探討。

2 室性早搏誘發(fā)心肌病的危險(xiǎn)因素

2.1 室性早搏形態(tài)、QRS間隔及聯(lián)律間期

既往研究［20］報(bào)道兒童頻發(fā)室性早博誘發(fā)心肌病與室性早搏形態(tài)、QRS波群時(shí)限、插入性室性早搏相關(guān)。通常來(lái)說(shuō)QRS波形平滑、轉(zhuǎn)折點(diǎn)明確的室性早搏形態(tài)往往提示患者的心臟結(jié)構(gòu)正常；而QRS波形寬且有切跡、轉(zhuǎn)折點(diǎn)模糊提示患兒心臟存在結(jié)構(gòu)性改變［21］。有報(bào)道稱(chēng)室性早搏的QRS持續(xù)時(shí)間≥140 ms是左心室功能損害的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，QRS>153 ms是室性早搏患者發(fā)展為心肌病的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)［22］。而QRS波群較窄的患者室性早搏通常起源于隔膜或束，發(fā)生左心功能障礙的概率相對(duì)較低。一項(xiàng)單中心研究［23］表明插入性室性早搏可能誘發(fā)心肌?。∣R=4.43，P=0.04）。Sun等［24］報(bào)道，室性早搏聯(lián)律間隔≤600 ms與LVEF下降相關(guān)，這可能是左心室異常充盈所致。

2.2 室性早搏負(fù)荷量

既往對(duì)兒童的研究［20，25］表明，頻發(fā)室性早搏是患心肌病的高危因素。高室性早搏負(fù)荷量（26.8%）患者發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加，死亡率增加［11］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：暴露于負(fù)荷量33%的室性早搏8周后，近一半實(shí)驗(yàn)犬患心肌??；當(dāng)負(fù)荷量增至50%時(shí)，心肌病發(fā)生率升至100%。表明室性早搏誘發(fā)心肌病的風(fēng)險(xiǎn)隨著室性早搏負(fù)荷量增加而增加［26］。室性早搏負(fù)荷量（>24%）對(duì)心肌病的預(yù)測(cè)具有較好的敏感度（79%）和特異度（78%）［10］。也有學(xué)者認(rèn)為室性早搏負(fù)荷量>30%的患兒存在發(fā)展為左心室功能或結(jié)構(gòu)障礙的風(fēng)險(xiǎn)［27］。綜上，我們認(rèn)為室性早搏負(fù)荷量長(zhǎng)期超過(guò)10%的患兒可能存在發(fā)生心肌病的風(fēng)險(xiǎn)，臨床中應(yīng)對(duì)患兒定期隨訪(fǎng)心臟彩色多普勒超聲，評(píng)估其射血分?jǐn)?shù)和左心室結(jié)構(gòu)［27］。

2.3 室性早搏起源

據(jù)統(tǒng)計(jì)，室性早搏中2/3起源于心室流出道肌肉組織，主要來(lái)自右心室流出道（right ventricular outflow tract，RVOT），1/3來(lái)自中隔、乳頭肌、游離壁或左心室束等［28］。體表心電圖對(duì)室性早搏的定位診斷具有重要意義。RVOT體表心電圖上呈現(xiàn)完全性左束支傳導(dǎo)阻滯圖形，而右束支傳導(dǎo)阻滯狀形態(tài)通常提示左心室起源［28］。Del Carpio Munoz等［28］發(fā)現(xiàn)右心室起源室性早搏更易導(dǎo)致左心室功能障礙，其發(fā)生率為40.0%；而在左心室起源的室性早搏患者中，其左心室功能障礙的發(fā)生率為5.9%；源自右心室的室性早搏負(fù)荷量≥10%時(shí)，發(fā)生左心功能障礙發(fā)生率增高，而源自左心室的室性早搏僅在室性早搏負(fù)荷量≥20%時(shí)，LVEF才出現(xiàn)降低趨勢(shì)。另一項(xiàng)涉及59例兒童患者的頻發(fā)室性早搏的研究［29］結(jié)果顯示，源自右心室的室性早搏不隨年齡的增長(zhǎng)消失或減退。因此對(duì)這部分患兒建議每隔2～3年隨訪(fǎng)心臟功能以及結(jié)構(gòu)［27］。心室外膜起源的室性早搏使心肌纖維化更為明顯，較RVOT等區(qū)域左心室功能下降程度更大，心室不同步的程度更高［18］。

2.4 性別

Latchamsetty等和Sirichand等［30-31］分別對(duì)1 185例以及624例患者臨床資料進(jìn)行分析，結(jié)果提示在成人室性早搏患者中，男性更容易出現(xiàn)相關(guān)心肌病樣病變。Gwag等［32］發(fā)現(xiàn)女性室性早搏患者更容易出現(xiàn)臨床癥狀，而男性患者由于無(wú)癥狀可能導(dǎo)致延遲診斷及心肌病進(jìn)展。由于兒童認(rèn)知以及表達(dá)能力受限，這種差異在兒童中可能并不存在。一項(xiàng)針對(duì)兒童患者的研究［20］顯示，性別與室性早搏誘發(fā)心肌病并無(wú)相關(guān)性。

2.5 室性早搏晝夜節(jié)律變化

Bas等［33］納入107例經(jīng)射頻導(dǎo)管消融術(shù)治療頻發(fā)室性早搏患者，發(fā)現(xiàn)室性早搏負(fù)荷量晝夜變異度是室性早搏誘發(fā)心肌病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=16.3，P=0.015），而與總負(fù)荷量無(wú)關(guān)。此外，晝夜節(jié)律變化可預(yù)測(cè)術(shù)中室性早搏射頻導(dǎo)管消融術(shù)的可誘導(dǎo)性，從而有助于射頻導(dǎo)管消融術(shù)成功實(shí)施［33］。

2.6 其他因素

病程長(zhǎng)短以及有無(wú)相應(yīng)臨床癥狀與發(fā)生心肌病的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)［34］。但兒童室性早搏往往是無(wú)癥狀的，其自然病程常被低估。另外有報(bào)道［19］顯示合并結(jié)構(gòu)性心臟病的室性早搏更易發(fā)生心肌病。

3 室性早搏誘發(fā)心肌病的診斷評(píng)價(jià)

3.1 臨床資料

對(duì)于所有頻發(fā)室性早搏的患者，病史采集應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注有無(wú)心功能不全癥狀、室性早搏持續(xù)時(shí)間、誘發(fā)以及緩解因素、是否合并結(jié)構(gòu)性心臟病、電解質(zhì)及代謝異常情況，以尋找室性早搏的潛在病因。另外，還需排除感染性、藥物性和遺傳代謝性以及其他誘因，如過(guò)量酒精、咖啡因攝入或情緒緊張等因素。

3.2 心電圖及動(dòng)態(tài)心電圖

對(duì)于任何存在室性早搏癥狀、心功能不全癥狀的初診患者，12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查可以評(píng)估室性早搏是否存在、室性早搏形態(tài)、QRS波群間歇，有助于初步判斷室性早搏的起源。動(dòng)態(tài)心電圖可以監(jiān)測(cè)評(píng)估24 h室性早搏負(fù)荷量、聯(lián)律、有無(wú)室性心動(dòng)過(guò)速以及全天室性早搏負(fù)荷量的變化。如果情況允許，更長(zhǎng)時(shí)間監(jiān)測(cè)更有利于獲得準(zhǔn)確的室性早搏真實(shí)負(fù)荷量和室性早搏的變異性。

3.3 心臟彩色多普勒超聲

對(duì)于頻發(fā)室性早搏的患者，均應(yīng)行心臟彩色多普勒超聲評(píng)估心臟功能以及結(jié)構(gòu)，臨床多采用組織多普勒超聲心動(dòng)圖或斑點(diǎn)追蹤技術(shù)來(lái)評(píng)估心臟運(yùn)動(dòng)。另外，結(jié)構(gòu)性心臟病和室性早搏往往互為因果：合并結(jié)構(gòu)性心臟病易發(fā)室性早搏，而頻發(fā)室性早搏也可能造成心臟重構(gòu)。心臟彩色多普勒超聲可以評(píng)估是否合并結(jié)構(gòu)性心臟病、瓣膜病變、心肌缺血，以及評(píng)估心功能改變。在室性早搏誘發(fā)心肌病患者中，常見(jiàn)的超聲心動(dòng)圖表現(xiàn)為左心室擴(kuò)大、左心室功能降低以及功能性二尖瓣反流，這種損害往往是整體性而非區(qū)域性。然而心臟彩色多普勒超聲檢查依賴(lài)于操作人員的技術(shù)水平，且考慮患兒頻發(fā)室性早搏期間可能難以評(píng)估其LVEF，應(yīng)嘗試在竇性心動(dòng)周期期間評(píng)估左心室功能。

3.4 心臟核磁共振

心臟核磁共振可用于評(píng)估瘢痕的存在并排除浸潤(rùn)性疾病，以及檢測(cè)有無(wú)左心室累及的致心律失常性右心室心肌?。?0］。無(wú)論患者是否患有缺血性或非缺血性心肌病，術(shù)前心臟核磁共振檢查均有助于實(shí)施射頻導(dǎo)管消融術(shù)［22，35］。Sestito等［36］首次運(yùn)用心臟核磁共振評(píng)估頻發(fā)室性早搏且心臟彩色多普勒超聲正常的患兒，結(jié)果顯示心臟結(jié)構(gòu)未見(jiàn)異常，但74%的患兒心臟功能明顯受損，表現(xiàn)為輕度至中度右心室擴(kuò)大以及右心室收縮功能異常。對(duì)于每位左心室收縮功能受損的患者，應(yīng)根據(jù)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)狀況進(jìn)行冠狀動(dòng)脈CT檢查甚至或冠狀動(dòng)脈造影，以排除明顯的冠狀動(dòng)脈疾病。

3.5 運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)

對(duì)于存在與運(yùn)動(dòng)有關(guān)癥狀的大齡兒童，應(yīng)常規(guī)進(jìn)行運(yùn)動(dòng)負(fù)荷檢查，以觀(guān)察運(yùn)動(dòng)是否加劇或緩解室性早搏的發(fā)作。兒茶酚胺敏感性室性早搏和心肌缺血相關(guān)的室性早搏可在運(yùn)動(dòng)時(shí)加重；但更常見(jiàn)的情況是，室性早搏在運(yùn)動(dòng)時(shí)減少，在隨后的恢復(fù)期重新出現(xiàn)。因此，運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)不僅可檢測(cè)缺血情況，還可提供一些關(guān)于運(yùn)動(dòng)期間室性異位搏動(dòng)行為的額外信息，以及幫助了解室性早搏與迷走神經(jīng)興奮的相關(guān)性。

3.6 電生理檢查

對(duì)于部分室性早搏嚴(yán)重患兒，可通過(guò)侵入性電生理檢查評(píng)估疾病的嚴(yán)重程度，明確室性早搏確切起源部位以及是否可以實(shí)施射頻消融術(shù)。但實(shí)施手術(shù)前需要評(píng)估手術(shù)的適應(yīng)證和禁忌證。

4 室性早搏誘發(fā)心肌病的治療

對(duì)于存在心律失常引起的癥狀或合并左心功能不全的患者，室性早搏的治療策略包括控制誘發(fā)因素，并通過(guò)藥物治療或射頻導(dǎo)管消融術(shù)消除室性早搏。

4.1 藥物治療

對(duì)于無(wú)癥狀的頻發(fā)室性早搏且左心功能正常的患者，何時(shí)以及如何治療尚存爭(zhēng)議。部分專(zhuān)家認(rèn)為不需治療，但也有部分專(zhuān)家建議可進(jìn)行藥物治療。β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotension converting enzyme inhibitor，ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB）可作為首先用藥。但有必要定期對(duì)這部分患者進(jìn)行復(fù)查評(píng)估。如果出現(xiàn)心力衰竭癥狀或心臟結(jié)構(gòu)改變，應(yīng)及時(shí)對(duì)其進(jìn)行干預(yù)。

對(duì)于合并臨床癥狀室性早搏患者，β受體阻滯劑可作為首選藥物。β受體阻滯劑不能直接作用于心室肌，對(duì)室性早搏緩解效果差，但對(duì)于交感神經(jīng)過(guò)度興奮或兒茶酚胺增加所致的室性早搏，可有效緩解癥狀。在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究［37］中，與安慰劑相比，應(yīng)用阿替洛爾后實(shí)驗(yàn)組患者臨床癥狀顯著緩解，室性早搏負(fù)荷量以及平均心率均明顯下降。而對(duì)于心動(dòng)過(guò)緩所致室性早搏負(fù)荷量增加的患者，具有擬交感神經(jīng)活性的β受體阻滯劑可能效果更佳［38］。而在對(duì)β受體阻滯劑不耐受且無(wú)心功能不全的患者中，可以考慮使用安全性更高及不良反應(yīng)更低的非二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑（calcium channel blocker，CCB）［39］。

室性早搏藥物治療的二線(xiàn)藥物包括氟卡尼、普羅帕酮、索他洛爾或美西律［40-41］。雖然Ⅰ類(lèi)和Ⅲ類(lèi)抗心律失常藥物能更有效降低室性早搏負(fù)荷量，但長(zhǎng)期使用不良反應(yīng)較高，應(yīng)謹(jǐn)慎使用此類(lèi)藥物。值得注意的是，對(duì)于合并基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)性心臟病的患者，特別是冠狀動(dòng)脈性心臟病，禁用C類(lèi)Na+離子通道阻滯劑（Ⅰc類(lèi)抗心律失常藥物）。Ⅰc類(lèi)抗心律失常藥物可使患者死亡率增加，這可能與該藥物的致心律不齊作用所致急性心肌缺血有關(guān)。因此對(duì)于左心室功能障礙或嚴(yán)重結(jié)構(gòu)性心臟病患者通常禁用Ⅰ類(lèi)抗心律失常藥物。胺碘酮可有效抑制室性早搏，改善LVEF［41］，是Ⅰc類(lèi)藥物的有效替代藥，但長(zhǎng)期使用患者常不能耐受不良反應(yīng)。因此可選擇決奈達(dá)隆作為胺碘酮的替代藥物，但對(duì)于近期失代償性心力衰竭或慢性心房顫動(dòng)的患者禁用。

4.2 射頻導(dǎo)管消融術(shù)

對(duì)于高負(fù)荷量室性早搏、抗心律失常藥物治療效果不佳、隨訪(fǎng)期間出現(xiàn)左心室功能障礙或持續(xù)癥狀的兒童，應(yīng)考慮射頻導(dǎo)管消融術(shù)。近年來(lái)，射頻導(dǎo)管消融術(shù)的有效性和安全性大大提高，因此大年齡兒童可優(yōu)先選擇射頻導(dǎo)管消融來(lái)消除室性早搏。對(duì)于出現(xiàn)左心室功能障礙的頻發(fā)室性早搏患者，82%的患者經(jīng)射頻導(dǎo)管消融術(shù)治療后LVEF可恢復(fù)至正常水平；而對(duì)于無(wú)結(jié)構(gòu)性心臟病患者，射頻導(dǎo)管消融術(shù)的成功率高達(dá)84%［30］。體質(zhì)量>15 kg、室性早搏負(fù)荷量>10%、有相應(yīng)的臨床癥狀且抗心律失常藥物無(wú)效的患兒，可在全身麻醉下進(jìn)行射頻導(dǎo)管消融術(shù)。射頻導(dǎo)管消融術(shù)常見(jiàn)的并發(fā)癥包括假性動(dòng)脈瘤、動(dòng)靜脈瘺、腹股溝血腫、心臟穿孔或填塞等，其發(fā)生率僅為3%［42］。在進(jìn)行射頻導(dǎo)管消融術(shù)治療前，必須權(quán)衡手術(shù)效果及并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。室性早搏的起源部位、術(shù)者的操作經(jīng)驗(yàn)是決定因素。異位起源于RVOT的室性早搏患者，射頻導(dǎo)管消融術(shù)的成功率高達(dá)93%；而起源于心室外膜的室性早搏患者，手術(shù)成功率僅為67%［30］。射頻導(dǎo)管消融術(shù)已成為RVOT室性早搏的患者的一線(xiàn)選擇。隨著三維標(biāo)測(cè)技術(shù)的發(fā)展，對(duì)于曾經(jīng)被認(rèn)為具有較高風(fēng)險(xiǎn)的異位起搏位置，例如主動(dòng)脈根或乳頭肌等，也可以安全實(shí)施射頻導(dǎo)管消融術(shù)。在RVOT消融失敗的患者中，如果三維標(biāo)測(cè)早期激動(dòng)部位為RVOT的后中隔位置，則需要考慮室性早搏起源于肺動(dòng)脈、冠狀靜脈系統(tǒng)、主動(dòng)脈尖的位置［43］。當(dāng)在某些位置消融時(shí)，例如主動(dòng)脈根，冷凍消融術(shù)可能成為射頻導(dǎo)管消融術(shù)的潛在替代方法［44］。

5 結(jié)語(yǔ)

兒童室性早搏誘發(fā)心肌病可能與心室收縮不同步、心室內(nèi)扭轉(zhuǎn)變化和心動(dòng)過(guò)速有關(guān)。并且室性早搏誘發(fā)心肌病與其形態(tài)、QRS時(shí)限、聯(lián)律間期、插入性室性早搏、室性早搏的起源、負(fù)荷量、性別等密切相關(guān)。無(wú)癥狀的頻發(fā)室性早博患兒可定期復(fù)查，暫不治療。有癥狀的頻發(fā)室性早搏患者可通過(guò)藥物治療或射頻導(dǎo)管消融術(shù)抑制室性早搏。對(duì)于藥物治療無(wú)效或心功能受損的患兒，射頻導(dǎo)管消融術(shù)已逐漸成為室性早搏誘發(fā)心肌病患者的首選治療方法。

參·考·文·獻(xiàn)

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