非侵入性腦刺激在抑郁障礙軀體癥狀治療中的應(yīng)用綜述

沈琳潔，黃雨欣，王 勇，金 華

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心門診部，上海 200030

抑郁障礙是常見的慢性復(fù)發(fā)性精神障礙，具有高患病率、高復(fù)發(fā)率、高自殺率、高致殘率和疾病負(fù)擔(dān)沉重的特點。據(jù)估計，2015 年全球患抑郁障礙的人口比例為4.4%［1］；在中國，抑郁障礙的終生患病率為6.8%，12 個月患病率為3.6%［2］，平均復(fù)發(fā)率為39%［3］。該疾病是造成非致命健康損失的最大因素，也是自殺的最重要前兆［1，4］。

除情緒與認(rèn)知的改變，約70%的抑郁障礙患者伴有軀體癥狀［5］，而中國抑郁障礙伴軀體癥狀患者則更為常見［6］。軀體癥狀與抑郁嚴(yán)重程度［7］，及首發(fā)患者的自殺意念［8］呈正相關(guān)，并對抑郁障礙的病程具有負(fù)面影響［7］。

中國抑郁障礙患者的主要軀體癥狀為失眠、難以用言語表達(dá)的身體不適、體質(zhì)量減輕、食欲不振、循環(huán)系統(tǒng)不適、頭痛、性欲低下、胃腸系統(tǒng)不適和呼吸系統(tǒng)不適［9］。藥物治療是目前針對抑郁障礙軀體癥狀的主要治療手段，特別是5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（serotonin-noradrenaline reuptake inhibitor，SNRI）已被證明對抑郁障礙殘留癥狀具有較好的療效［10-11］；但是抗抑郁藥的不良反應(yīng)很常見，常與一些軀體癥狀相重疊，如惡心、頭痛、頭暈、嘔吐、腹瀉等［12］，甚至可以導(dǎo)致停藥［13］。而非侵入性腦刺激，即不需要植入就可以進(jìn)行的刺激［14］，如重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation， rTMS）、 經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）、經(jīng)顱隨機(jī)噪聲刺激（transcranial random noise stimulation，tRNS）與經(jīng)顱交流電刺激（transcranial alternating current stimulation，tACS）等，具有價格低廉、不良反應(yīng)小的優(yōu)點［15-16］；目前已有研究開始探討rTMS、tDCS 這兩類非侵入性腦刺激技術(shù)對抑郁障礙軀體癥狀的療效。而將tRNS、tACS 應(yīng)用于抑郁障礙的治療仍處于初探階段：有研究［17-18］發(fā)現(xiàn)tRNS對抑郁障礙治療效果不佳；僅有幾項小樣本研究［19-20］證明tACS可能對抑郁障礙有效，能改善患者的情緒和認(rèn)知［21］，但尚未有研究專門探討其對抑郁障礙軀體癥狀的影響。因此本文僅就rTMS、tDCS 在抑郁障礙軀體癥狀治療中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 rTMS 在抑郁障礙軀體癥狀治療中的應(yīng)用

1.1 rTMS概述

rTMS 是一種非侵入性大腦刺激技術(shù)；在這種刺激技術(shù)中，變化的磁場會改變大腦神經(jīng)回路的活動［22］。高頻rTMS（≥5 Hz）被認(rèn)為對大腦皮層有興奮作用，而低頻rTMS（≤1 Hz）被認(rèn)為有抑制作用［22］。

rTMS 被認(rèn)為能顯著改善成年人的抑郁癥狀，已被加拿大情緒和焦慮治療指導(dǎo)小組（Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments，CANMAT）成人抑郁障礙治療指南［16］認(rèn)可為難治性抑郁障礙的一線治療方法，常聯(lián)合穩(wěn)定劑量的藥物進(jìn)行治療［23-29］。在抑郁障礙患者左背外側(cè)前額葉（left dorsolateral prefrontal cortex，LDLPFC）采用高頻rTMS 治療不僅可改善患者抑郁情緒，而且對軀體癥狀有顯著影響［24］；Zhang等［29］對抑郁焦慮共病患者予以10 次rTMS 后，發(fā)現(xiàn)rTMS 可改善青少年、成人、老年患者的軀體和心理焦慮，老年患者軀體焦慮的改善顯著優(yōu)于心理焦慮的改善，其中軀體焦慮通常表現(xiàn)為軀體癥狀［30］，如頭痛、失眠和疲勞。rTMS 在改善抑郁障礙患者的軀體癥狀上具有潛力，特別是疼痛、睡眠、食欲和體質(zhì)量問題等方面。

1.2 rTMS對抑郁障礙疼痛癥狀的治療作用

抑郁和疼痛緊密關(guān)聯(lián)［31］，同時發(fā)生的概率為30%～60%［32］。世界衛(wèi)生組織的資料顯示，超過75%的抑郁障礙患者抱怨有疼痛相關(guān)的癥狀，如頭痛、胃痛、頸部疼痛、背痛［33］，而疼痛與抑郁障礙的治療效果、緩解時間、患者的生活質(zhì)量有關(guān)［34］。

雖然目前僅有少量研究關(guān)注rTMS對于抑郁障礙患者疼痛的改善作用，但這些研究均發(fā)現(xiàn)rTMS能改善患者疼痛癥狀。如Phillips 等［28］對患者L-DLPFC 采用rTMS 連續(xù)治療6 周，難治性抑郁障礙患者的疼痛癥狀得到改善。一項案例報告［35］顯示，在rTMS 治療過程中，抑郁障礙患者的頭痛明顯減少，但停止治療后又恢復(fù)到基線水平，之后繼續(xù)接受rTMS作為維持治療時，患者頭痛緩解的積極效果得以維持。

1.3 rTMS對抑郁障礙睡眠癥狀的治療作用

睡眠質(zhì)量差、失眠等常是抑郁障礙患者的主訴，伴有睡眠問題的患者表現(xiàn)出更嚴(yán)重的抑郁程度、更大的治療阻力與更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險［36］。

對于rTMS 能否改善抑郁障礙患者的睡眠癥狀，目前尚無共識。一些研究發(fā)現(xiàn)，rTMS 對抑郁障礙患者的睡眠癥狀沒有影響。如Kaur 等［25］給予患者L-DLPFC 高頻rTMS 治療4 周，發(fā)現(xiàn)rTMS 對患者的客觀睡眠-喚醒沒有影響。Antczak 等［24］給予抑郁障礙患者L-DLPFC 20 次高頻rTMS 治療，發(fā)現(xiàn)rTMS 對客觀睡眠質(zhì)量影響不顯著。Nishida 等［26］通過先給予患者右背外側(cè)前額葉（right dorsolateral prefrontal cortex， R-DLPFC） 低頻rTMS，再給予L-DLPFC 高頻rTMS，共治療10 次，發(fā)現(xiàn)患者客觀睡眠有改善的趨勢，但rTMS 對睡眠時長（total sleep time，TST）、睡眠效率（sleep efficiency，SE）和覺醒（wake after sleep onset，WASO）的影響沒有統(tǒng)計學(xué)意義。

另一些研究則認(rèn)為rTMS 能改善抑郁障礙患者的睡眠癥狀，認(rèn)為在rTMS治療后，患者從睡眠障礙中恢復(fù)的概率更大。Pellicciari等［27］給予患者10次rTMS治療后，在其快速眼動睡眠期間觀察到L-DLPFC的α波（8～12 Hz的平穩(wěn)腦電波，在覺醒狀態(tài)時產(chǎn)生）減少。Antczak 等［24］發(fā)現(xiàn)rTMS 對患者的主觀睡眠質(zhì)量（入睡時長、TST、早醒、失眠）影響顯著。

有學(xué)者在研究過程中發(fā)現(xiàn)睡眠癥狀的測量方式不一致，得到的結(jié)論也可能不同。Nishida 等［26］分別使用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）和愛潑沃斯嗜睡量表（Epworth Sleepiness Scale，ESS）進(jìn)行評估發(fā)現(xiàn)，經(jīng)rTMS治療后PSQI顯著改善，而ESS無顯著改善。

睡眠由多個維度組成，包括TST、SE、WASO等［26］，rTMS 可能對特定的睡眠指標(biāo)有效。如Sonmez等［23］給予青少年難治性抑郁障礙患者L-DLPFC 30 個療程的高頻rTMS（6～8周），使用青少年抑郁癥狀快速量表（17 個條目）自評版［The Quick Inventory of Depressive Symptomatology-Adolescent （17-Item）-Self Report，QIDSA17-SR］的3 個條目評估失眠癥狀，用QIDS-A17-SR 的1個條目評估嗜睡癥狀，發(fā)現(xiàn)rTMS對患者的失眠癥狀無影響，對其嗜睡癥狀有影響。

1.4 rTMS對抑郁障礙食欲和體質(zhì)量問題的治療作用

目前rTMS對抑郁障礙患者食欲或體質(zhì)量影響的相關(guān)研究數(shù)量仍較少，僅有一篇文獻(xiàn)對此有報道，顯示可喜的結(jié)果。Ja??ová 等［37］通過在抑郁障礙患者的L-DLPFC上給予高頻rTMS，使用宗氏抑郁自評量表第5 題和第7題進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)rTMS可以改善抑郁癥狀及相關(guān)的行為因素（食欲和體質(zhì)量趨于穩(wěn)定）。

2 tDCS 在抑郁障礙軀體癥狀治療中的應(yīng)用

2.1 tDCS概述

tDCS是一種無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)［38］，它使用2個頭皮表面電極給予大腦皮層低強(qiáng)度的直流電（一般為1～2 mA），改變神經(jīng)元的膜電位與自發(fā)去極化的速率，使陽極區(qū)域變得低極化，陰極區(qū)域變得超極化［39］。一項基于系統(tǒng)回顧和meta 分析的臨床指南［40］指出，將陽極置于L-DLPFC 的tDCS 對改善抑郁障礙確實有效，被列為A 級推薦。與rTMS 相比，tDCS 具有體積小、成本低、操作便捷［16］的優(yōu)點，在抑郁障礙治療上具有巨大價值。

目前僅有少量研究探討了tDCS 對抑郁障礙軀體癥狀的療效，部分研究未發(fā)現(xiàn)tDCS 對此類癥狀具有改善作用。如Brunoni 等［41］在患者（部分患者服用苯二氮?類藥物，其他患者從未服用過藥物或在藥物洗脫期后參與研究）的DLPFC 上給予10 次tDCS 治療，用蒙格馬利抑郁評定量表的第3～5 題評估，發(fā)現(xiàn)tDCS 對TST 減少、食欲下降這兩大軀體癥狀沒有顯著改善作用。這可能是因為軀體癥狀需要更長的時間才能對治療產(chǎn)生反應(yīng)［42］，而目前將tDCS應(yīng)用于抑郁障礙研究［43-45］所實施刺激的時間較短，多集中在2～3 周（10～15 次）。同時，上述研究僅從量表的個別條目對軀體癥狀進(jìn)行評估，無法完全確定tDCS 對抑郁障礙患者軀體癥狀的療效，尤其是疼痛與睡眠方面。

2.2 tDCS對抑郁障礙疼痛癥狀的治療作用

雖然目前尚未有研究專門探討tDCS 對抑郁障礙患者疼痛癥狀改善的療效，但tDCS 在這方面具有應(yīng)用潛力。一項基于系統(tǒng)回顧和meta分析的臨床指南［40］指出，在初級運動皮層（primary motor cortex，M1） 上給予陽極tDCS 可能對減輕神經(jīng)性疼痛、纖維肌痛、偏頭痛有效，被列為B 級推薦。同時，有研究［46-47］發(fā)現(xiàn)在DLPFC 上施加tDCS 也能改善纖維肌痛和偏頭痛。而疼痛和抑郁常存在共病，tDCS 能在改善疼痛的同時，改善抑郁癥狀。一項案例報告［48］顯示，在腦卒中患者的R-DLPFC 上給予陽極tDCS，在對側(cè)眶上區(qū)給予陰極tDCS，連續(xù)2 周（5次/周）給予2 mA、持續(xù)20 min的刺激后發(fā)現(xiàn)，患者的抑郁癥狀、卒中后疼痛均改善；然而干預(yù)3周后患者癥狀復(fù)發(fā)（抑郁癥狀、卒中后疼痛惡化），繼續(xù)給予1 周（7 次/周）2 mA 強(qiáng)度的周期性刺激，發(fā)現(xiàn)患者的抑郁癥狀改善，疼痛完全消失。Khedr 等［49］對纖維肌痛患者的M1施加10 次tDCS 后發(fā)現(xiàn)，tDCS 能改善患者的抑郁情緒與疼痛癥狀。

2.3 tDCS對抑郁障礙睡眠癥狀的治療作用

雖然目前僅有少量研究探討tDCS 對抑郁障礙患者睡眠改善的療效，但均顯示出可喜的結(jié)果。對照研究［50］發(fā)現(xiàn)2 周的tDCS 治療對患者主觀睡眠質(zhì)量和睡眠持續(xù)性有顯著的改善作用，且均優(yōu)于偽刺激。Zhou 等［51］的研究證實雙側(cè)陽極tDCS 對抑郁障礙伴睡眠問題患者（治療期間服用固定劑量的艾司西酞普蘭和佐匹克隆）的睡眠質(zhì)量和抑郁水平有改善作用；與偽刺激組相比，患者PSQI總分、TST、SE 之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。同時，患者基線的睡眠水平可預(yù)測其對tDCS 的應(yīng)答。如Rezaei 等［52］發(fā)現(xiàn)，對tDCS 無應(yīng)答的抑郁患者睡眠問題更嚴(yán)重，睡眠問題可作為對tDCS 治療是否有應(yīng)答的預(yù)測因素。因此，tDCS在抑郁障礙患者睡眠癥狀的改善上具有應(yīng)用潛力。

3 結(jié)語與展望

目前對于抑郁障礙的診療多關(guān)注情感與認(rèn)知的改變，較少關(guān)注軀體癥狀，但軀體癥狀的改善對抑郁障礙癥狀的緩解、預(yù)后具有重要意義。非侵入性腦刺激技術(shù)，如rTMS、tDCS 對抑郁障礙患者軀體癥狀的改善具有潛力，特別是疼痛、睡眠方面。

rTMS 在治療抑郁障礙患者的疼痛方面，雖然目前已有研究證明，作用于DLPFC 的rTMS 能改善抑郁障礙患者的疼痛癥狀［28，35］，且作用于L-DLPFC 的rTMS 被認(rèn)為具有明確的抗抑郁作用（A 級推薦）［53］，但尚不清楚rTMS 的抗抑郁作用與疼痛減少的關(guān)系。疼痛感知是由一個復(fù)雜的大腦區(qū)域和回路網(wǎng)絡(luò)（疼痛矩陣）控制，包括認(rèn)知、情緒和情感要素，其中DLPFC 是參與疼痛感知的重要區(qū)域［54］；而抑郁障礙患者大腦DLPFC存在皮層興奮性失衡，即相較于健康人群，患者L-DLPFC興奮性較低，而R-DLPFC 較高［55］。因此，刺激DLPFC 區(qū)域可能可以在改善患者疼痛癥狀的同時改善其抑郁癥狀。同時，疼痛（頭皮疼痛、頭痛等）為rTMS可能的不良反應(yīng)，是否會影響抑郁障礙患者對疼痛的認(rèn)知應(yīng)被納入考慮范圍。

rTMS在治療抑郁障礙患者睡眠方面，目前尚無共識。首先，這可能是因為睡眠變量包括多個維度，且研究者采用多種不同的方式對睡眠進(jìn)行測量，造成測量結(jié)果的不一致。其次，已有研究缺乏對于被試的嚴(yán)格控制，將rTMS作為藥物之外的輔助治療方法，即在rTMS 治療過程中，被試仍服用穩(wěn)定劑量的抗抑郁藥和/或催眠藥物，但較少有研究對藥物的類型、服藥時間長短進(jìn)行控制，因此較難判斷是藥物還是rTMS對患者的睡眠產(chǎn)生了效果。最后，睡眠變量易受晝夜節(jié)律的影響［56］，但很少有研究將每日采用rTMS 的開始時刻納入考慮范圍，刺激開始時刻的不一致可能會影響rTMS的治療效果。

tDCS 在治療抑郁障礙的疼痛方面，雖然目前尚無專門研究，但在L-DLPFC上施加tDCS已被認(rèn)為對抑郁障礙治療明確有效（A 級推薦）［40］，且具有顯著鎮(zhèn)痛（偏頭痛、纖維肌痛）的作用［46-47］。有研究［48-49］指出tDCS 能在改善患者抑郁情緒的同時改善其疼痛癥狀。DLPFC 在調(diào)節(jié)疼痛中起著關(guān)鍵作用［57］；而目前將tDCS應(yīng)用于抑郁障礙的治療中，多選擇L-DLPFC 為陽極刺激點以增強(qiáng)其興奮性，選擇R-DLPFC 或右側(cè)框額葉為陰極刺激點以抑制其活性［58］。因此，作用于DLPFC 的tDCS 在改善抑郁障礙患者疼痛癥狀上具有潛力。

tDCS在治療抑郁障礙睡眠方面的研究發(fā)現(xiàn)，tDCS能改善抑郁障礙患者的主觀睡眠質(zhì)量和睡眠持續(xù)性［50］，能在改善患者抑郁情緒的同時改善其睡眠［51］，且對tDCS有應(yīng)答的患者睡眠改善情況更好［52］。側(cè)眶額皮層、楔葉及DLPFC 等腦區(qū)共同構(gòu)成了抑郁與睡眠質(zhì)量關(guān)系的腦神經(jīng)環(huán)路基礎(chǔ)，這些腦區(qū)間的連接增強(qiáng)可能使得相關(guān)個體長期處于某些負(fù)面情緒中，進(jìn)而導(dǎo)致睡眠質(zhì)量下降［59］。由于tDCS 對抑郁障礙的治療多采用DLPFC 作為刺激靶點，而DLPFC 又是抑郁與睡眠質(zhì)量關(guān)系的重要腦區(qū)，因此，tDCS 是否能改善抑郁障礙患者的睡眠是未來值得深入探討的方向。

總體而言，目前將rTMS、tDCS 應(yīng)用于抑郁障礙患者軀體癥狀治療的相關(guān)研究仍較少，研究的樣本量較小，缺乏對rTMS、tDCS 的參數(shù)（刺激靶點、刺激時長、刺激頻率、刺激時間）及其他治療方案使用的嚴(yán)格控制，而且采用不同的主客觀方法測量軀體癥狀。雖然rTMS、tDCS 在治療抑郁障礙患者的疼痛、失眠等軀體癥狀中具有一定潛力，但尚不清楚其背后的作用機(jī)制。同時，由于SNRI類藥物已被證明對抑郁障礙患者軀體癥狀的改善效果較好［10-11］，因此后續(xù)研究可擴(kuò)大樣本量，設(shè)立SNRI類藥物對照組，在rTMS、tDCS 治療的同時控制其他干擾因素，通過磁共振成像、腦電圖等方式研究rTMS、tDCS 應(yīng)用于抑郁障礙患者軀體癥狀治療的效果及作用機(jī)制。