藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)中健康受試者的全程護(hù)理管理

扈向潤(rùn) 華燁 張海波 買買提居馬·對(duì)先 楊建華

作者單位：830054 新疆烏魯木齊市，新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部

藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)是初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制訂給藥方案提供依據(jù)。中國(guó)參與Ⅰ期臨床試驗(yàn)的人群十分復(fù)雜，層次多樣，身體狀況、文化程度、思維模式的不同導(dǎo)致依從性參差不齊，給我國(guó)Ⅰ期臨床試驗(yàn)的受試者管理工作帶來(lái)較大難度[1]。受試者的依從性是決定藥物臨床試驗(yàn)成功與否的關(guān)鍵因素，也是試驗(yàn)結(jié)果真實(shí)、科學(xué)有效的重要保證[2]。受試者能否成功配合與受試者的本身因素、研究者、藥物不良反應(yīng)、環(huán)境因素等密切相關(guān)，作為Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究室的護(hù)理工作者，有效地做好受試者全程護(hù)理成為Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究室護(hù)士的一項(xiàng)重要工作[3]。Ⅰ期臨床試驗(yàn)的受試者大部分是健康人，健康受試者參加試驗(yàn)沒(méi)有疾病治療方面的受益，他們是有奉獻(xiàn)精神的志愿者，其護(hù)理應(yīng)不同于病房患者，要讓受試者感到研究者在關(guān)心他們，重視其現(xiàn)實(shí)的需要，他們是更應(yīng)該得到愛(ài)與被尊重，故全程護(hù)理以減輕受試者的心理負(fù)擔(dān)，滿足他們現(xiàn)實(shí)需要，確保受試者的人身安全，提高受試者的依從性為目的，保證試驗(yàn)順利進(jìn)行，試驗(yàn)結(jié)果真實(shí)可靠。我院Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究室自2018年成立以來(lái)，共承擔(dān)了10余項(xiàng)健康受試者藥物臨床試驗(yàn)，全程護(hù)理管理工作也在試驗(yàn)開(kāi)展過(guò)程中不斷調(diào)整與優(yōu)化，并逐步完善了相關(guān)的護(hù)理管理制度。

1 Ⅰ期臨床試驗(yàn)病房的管理

1.1 人員配備與培訓(xùn)

Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究室一般配備主要研究者（PI）、項(xiàng)目管理人員、研究醫(yī)生、藥師、研究護(hù)士、質(zhì)控人員及其他工作人員。所有研究人員均經(jīng)過(guò)系統(tǒng)和嚴(yán)格的《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）、Ⅰ期臨床研究相關(guān)知識(shí)和法規(guī)培訓(xùn)，并獲得（GCP）證書(shū)。研究護(hù)士具備高度的責(zé)任心、良好的溝通能力和急救知識(shí)與技能。在每個(gè)試驗(yàn)開(kāi)始前，研究護(hù)士開(kāi)展關(guān)于試驗(yàn)方案、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、不良事件識(shí)別、應(yīng)急預(yù)案的培訓(xùn)，所有培訓(xùn)、考核均有記錄，以保證試驗(yàn)順利進(jìn)行，避免執(zhí)行者的不規(guī)范操作對(duì)試驗(yàn)造成主觀因素影響［4］，以有效應(yīng)對(duì)突發(fā)緊急狀況，保障受試者安全。

1.2 儀器設(shè)備管理

病房?jī)?nèi)配備一定的儀器設(shè)備，包括心電圖機(jī)、心電監(jiān)護(hù)儀、除顫儀、負(fù)壓吸引器、搶救車等，所有儀器設(shè)備由專人管理，固定位置存放，定期檢查，定期清潔消毒，定期維護(hù)，定期校準(zhǔn)，以保證在使用時(shí)儀器性能完好。在臨床試驗(yàn)開(kāi)始前研究護(hù)士應(yīng)檢查儀器性能是否完好，保證臨床試驗(yàn)順利進(jìn)行；若受試者發(fā)生不良事件時(shí)也能及時(shí)得到救治，保證受試者的人身安全。儀器設(shè)備的檢查、使用、消毒、維護(hù)與維修都應(yīng)有詳細(xì)記錄。

1.3 醫(yī)療物資管理

病房?jī)?nèi)所有醫(yī)療物資由專人管理，固定位置分類存放，并標(biāo)識(shí)清楚，定期檢查有效期及外包裝是否完好。在臨床試驗(yàn)開(kāi)始前研究護(hù)士根據(jù)試驗(yàn)方案預(yù)計(jì)醫(yī)療耗材使用量及種類，請(qǐng)領(lǐng)相關(guān)耗材，準(zhǔn)備充足的物資，并檢查物資的有效期、生產(chǎn)批號(hào)、外包裝是否完好，并做好相關(guān)記錄，以保證臨床試驗(yàn)順利進(jìn)行。

2 試驗(yàn)過(guò)程中的全程護(hù)理管理和注意事項(xiàng)

2.1 招募期的護(hù)理

臨床試驗(yàn)的成功首先取決于有效的從公眾中招募合適的受試者來(lái)實(shí)施臨床試驗(yàn)。受試者招募是臨床研究的重要環(huán)節(jié)，并且可能是最有難度和最有挑戰(zhàn)性的工作[5]。受試者招募應(yīng)充分尊重受試者隱私和自主權(quán)，應(yīng)遵循倫理學(xué)的公平性及代表性原則[6]。招募可以委托專業(yè)的招募公司，也可自主招募，招募方式有：張貼招募廣告、發(fā)放宣傳冊(cè)、網(wǎng)絡(luò)招募、通過(guò)微信、短信、QQ群招募等。招募廣告必須經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì)同意后方可使用，避免誤導(dǎo)性、鼓勵(lì)性、誘導(dǎo)性信息。研究護(hù)士需評(píng)估研究對(duì)象的需求，評(píng)估招募力度，依據(jù)需求適應(yīng)并實(shí)施新的計(jì)劃，確保招募到合適的研究對(duì)象，確保招募的性價(jià)比。招募應(yīng)有專人負(fù)責(zé)，隨時(shí)關(guān)注招募的進(jìn)度，并有效控制招募人數(shù)及男女比例。當(dāng)受試者有意向打電話或到Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究室報(bào)名或咨詢臨床試驗(yàn)相關(guān)問(wèn)題時(shí)，研究者應(yīng)有效的與受試者溝通，耐心、細(xì)心地向受試者介紹試驗(yàn)的目的、相關(guān)流程、試驗(yàn)要求、注意事項(xiàng)等，使受試者更多了解臨床試驗(yàn)的相關(guān)內(nèi)容，研究者獲取更多受試者信息[7]，并登記受試者基本信息（如年齡、身高、體重、既往史等），以減少基礎(chǔ)條件不符合的受試者到篩選地，浪費(fèi)篩選名額，同時(shí)提高篩選成功率，并告知其會(huì)提前通知知情談話的時(shí)間、地點(diǎn)。

2.2 知情同意期的護(hù)理

知情同意是受試者個(gè)人權(quán)利和利益保護(hù)的重要手段，它既規(guī)范臨床試驗(yàn)參與者、執(zhí)行者、管理者的醫(yī)療行為，又是約束研究行為的倫理原則[8]。受試者對(duì)知情同意書(shū)能充分理解，并在自由和自愿下簽字，這才是臨床試驗(yàn)的起點(diǎn)。但在臨床試驗(yàn)工作中知情同意書(shū)普遍過(guò)于冗長(zhǎng)繁瑣，受試者對(duì)知情同意書(shū)中的試驗(yàn)?zāi)康?、流程、預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)、隨機(jī)化、預(yù)期收益、自愿性等項(xiàng)目認(rèn)知度和理解度較低[9]。研究護(hù)士應(yīng)創(chuàng)造獨(dú)立安靜舒適的環(huán)境，活動(dòng)區(qū)內(nèi)配有綠植、墻面掛風(fēng)景畫(huà)、小點(diǎn)心及茶水，使受試者或其監(jiān)護(hù)人在舒緩情緒、放松心情下認(rèn)真閱讀知情同意書(shū)，使其充分理解知情同意書(shū)的相關(guān)信息，并將知情同意書(shū)的副本交給受試者，以便其在決定前進(jìn)一步考慮，留出足夠多的時(shí)間給受試者及家屬討論。研究護(hù)士應(yīng)促進(jìn)倡導(dǎo)受試者開(kāi)放式的交流，鼓勵(lì)討論試驗(yàn)?zāi)康?、相關(guān)流程、潛在風(fēng)險(xiǎn)和獲益，協(xié)助受試者明確參與的原因，評(píng)估受試者對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)和受益的理解程度，并支持參與者的決定。研究者教育信息應(yīng)確保準(zhǔn)確有效，通俗易懂，對(duì)受試者提出的問(wèn)題應(yīng)盡可能詳細(xì)、如實(shí)地回答，不得采取隱瞞、欺騙或變相誘導(dǎo)的手段。

2.3 篩選期的護(hù)理

受試者篩選是決定藥物臨床試驗(yàn)中試驗(yàn)進(jìn)度的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)[10]。研究護(hù)士可建立受試者微信群，以方便提前通知受試者篩選體檢具體時(shí)間、流程、注意事項(xiàng)及體檢項(xiàng)目。體檢前一天告知受試者清淡飲食，忌酒、濃茶、咖啡等，避免熬夜，以免影響檢驗(yàn)結(jié)果，應(yīng)提醒女性受試者體檢當(dāng)天做好個(gè)人衛(wèi)生，以避免影響尿常規(guī)檢驗(yàn)結(jié)果。研究者應(yīng)合理安排受試者篩選體檢時(shí)間，避免受試者來(lái)回奔波，制作篩選體檢流程表并人手一份，體檢流程盡量簡(jiǎn)化、一站式化，如胸片、B超等體檢項(xiàng)目不在本研究室，可由兩名研究人員分隊(duì)帶領(lǐng)受試者前往專室進(jìn)行檢查，以保證受試者順利完成體檢；體檢結(jié)束后為受試者提供營(yíng)養(yǎng)美味的早餐。具體的試驗(yàn)篩選流程應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)方案制訂，研究者應(yīng)遵循先無(wú)創(chuàng)再有創(chuàng)、公平、公正的檢查原則對(duì)受試者進(jìn)行篩選[11]。在受試者篩選體檢結(jié)束時(shí)，研究護(hù)士再次核對(duì)有無(wú)遺漏檢查項(xiàng)目，并告知體檢報(bào)告出來(lái)時(shí)間，研究醫(yī)生電話告知體檢結(jié)果。

2.4 受試者入住期的護(hù)理

受試者入組是由研究醫(yī)生根據(jù)方案入選、排除標(biāo)準(zhǔn)判定合格后方可進(jìn)入試驗(yàn)階段。可入組的受試者，提前建立入組微信群，通知受試者入住需要攜帶的生活物品、注意事項(xiàng)、試驗(yàn)日程的安排，以便受試者提前安排工作或家里的事務(wù)。受試者入住時(shí)，研究護(hù)士應(yīng)主動(dòng)熱情的接待，介紹Ⅰ期病房環(huán)境、入住流程。制作PPT以圖文并茂的形式介紹Ⅰ期病房的規(guī)章制度、入住須知，試驗(yàn)流程及需配合的注意事項(xiàng)，使受試者感到研究者對(duì)他們重視與尊重。藥物臨床試驗(yàn)病區(qū)采用門禁及監(jiān)控系統(tǒng)管理，受試者試驗(yàn)期間不能離開(kāi)病區(qū)，根據(jù)方案要求，一般入住試驗(yàn)病房3~10 d左右，作息時(shí)間都需要配合試驗(yàn)進(jìn)行。對(duì)于這樣較長(zhǎng)時(shí)間封閉式的入住、繁瑣的試驗(yàn)操作流程，受試者難免會(huì)出現(xiàn)焦慮、煩躁等不良情緒，因此要為受試者建立安靜、整潔、舒適、溫濕度適宜的居住環(huán)境，每個(gè)房間擺放綠植，每張床有隔簾，活動(dòng)室配備有撲克牌、象棋、圖書(shū)、電視等，根據(jù)受試者需要放映電影及電視劇等，以豐富受試者住院期間的精神生活。研究護(hù)士在入住期間要細(xì)心觀察受試者的心理活動(dòng)，了解受試者憂慮和擔(dān)心的情況，應(yīng)有計(jì)劃、有預(yù)見(jiàn)性地進(jìn)行干預(yù)，以緩解受試者的不良情緒[12]。

2.5 受試者飲食護(hù)理

受試者在試驗(yàn)期間禁止吸煙，避免飲用茶、果汁、碳酸類飲料以及含酒精和咖啡因的飲品，甚至飲食和飲水等都要配合試驗(yàn)進(jìn)行，因此受試者易產(chǎn)生焦慮、煩躁等情緒。研究護(hù)士在不違背試驗(yàn)方案的前提下，應(yīng)考慮少數(shù)民族飲食習(xí)慣，多與受試者溝通，食物以大眾化的口味為主，為受試者搭配色香味俱全的食物，盡量使受試者在試驗(yàn)期間吃的舒心，以減少其不良情緒。開(kāi)展空腹生物等效性試驗(yàn)時(shí)，在給藥前一天晚上禁食前給予受試者加餐，以避免第2天受試者出現(xiàn)低血糖反應(yīng)。開(kāi)展餐后生物等效性試驗(yàn)時(shí)，根據(jù)《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，飲食需高脂、高熱量，由于面包、牛奶、黃油等西式高餐，大都不符合中國(guó)人的飲食習(xí)慣，可能吃不完或乳糖不耐受，所以我院臨床營(yíng)養(yǎng)科制定了符合中國(guó)人飲食習(xí)慣的高脂高熱食譜，搭配了豆?jié){、煎雞蛋、油炸花生米、鹵牛肉等，并在談知情同意時(shí)仔細(xì)詢問(wèn)受試者的飲食習(xí)慣，以了解受試者是否能接受高脂餐及醫(yī)院統(tǒng)一配餐，從而提高受試者依從性，確保試驗(yàn)順利完成。

2.6 受試者給藥護(hù)理

由于新藥初次應(yīng)用于人體，無(wú)相關(guān)臨床使用經(jīng)驗(yàn)，對(duì)受試者存在一定的潛在、未知風(fēng)險(xiǎn)[13]。受試者擔(dān)心試驗(yàn)藥物的安全性，不良反應(yīng)對(duì)身體的傷害，易產(chǎn)生緊張、恐懼、焦慮等情緒。研究護(hù)士應(yīng)多與受試者溝通，了解受試者的心理反應(yīng)，并告知受試者試驗(yàn)藥物的性質(zhì)、可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)、服藥流程及服藥注意事項(xiàng)，告知其研究團(tuán)隊(duì)均具有GCP證書(shū)及豐富的臨床工作經(jīng)驗(yàn)，掌握試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和急救知識(shí)與技能，具有高度的責(zé)任心，并演示服藥過(guò)程，以消除受試者的緊張，以免造成藥物掉落等意外發(fā)生，以提高服藥時(shí)間的精準(zhǔn)性及一致性。研究者須在受試者服藥后進(jìn)行手、口檢查，以確保其服下。研究護(hù)士應(yīng)嚴(yán)密觀察受試者用藥后的反應(yīng)，叮囑受試者若服藥后身體不適則及時(shí)報(bào)告，并及時(shí)發(fā)現(xiàn)或預(yù)見(jiàn)性觀察受試者用藥后反應(yīng)，能隨時(shí)配合研究醫(yī)生處理各種不良事件。

2.7 受試者采血護(hù)理

Ⅰ期臨床試驗(yàn)對(duì)血樣標(biāo)本采集要求非常高，用藥后必須按試驗(yàn)方案要求定時(shí)定量采集血樣標(biāo)本，否則會(huì)出現(xiàn)采血超窗，導(dǎo)致試驗(yàn)數(shù)據(jù)的不準(zhǔn)確[14]。給藥當(dāng)天血樣采集可達(dá)12~20次，由于采血點(diǎn)比較密集，抽血次數(shù)頻繁，難免受試者會(huì)有恐懼、緊張等不良情緒，受試者對(duì)試驗(yàn)操作過(guò)程中帶來(lái)的不適使其對(duì)臨床試驗(yàn)產(chǎn)生恐懼是受試者退出試驗(yàn)的重要因素之一[15]。為保證血樣標(biāo)本采集順利，靜脈穿刺時(shí)，應(yīng)選擇型號(hào)合適的留置針，部位盡量首選左前臂粗直且富有彈性的血管，并避開(kāi)靜脈瓣、關(guān)節(jié)、血管分叉處等；穿刺結(jié)束時(shí)，留置針透明敷貼固定牢固，并用膠帶蝶形固定[16]。穿刺前耐心向受試者介紹淺靜脈留置針穿刺的目的、保留時(shí)間、注意事項(xiàng)、留置針結(jié)構(gòu)原理等，以消除受試者緊張不安等情緒，使其在輕松平和的心態(tài)下完成靜脈穿刺和密集采血。由于反復(fù)捆扎止血帶會(huì)造成受試者采血側(cè)肢體麻木，為了減輕受試者的不適感，保證試驗(yàn)順利進(jìn)行，采用無(wú)止血帶法靜脈留置針采集血標(biāo)本，以提高受試者的舒適度，提高受試者的依從性。

2.8 受試者洗脫期的護(hù)理

根據(jù)研究藥物的性質(zhì)、代謝及半衰期的不同，試驗(yàn)方案洗脫期時(shí)間的長(zhǎng)短有所不同，大部分研究藥物洗脫期受試者是離院狀態(tài)，但臨床試驗(yàn)尚未結(jié)束。受試者洗脫期期間依然要遵守臨床試驗(yàn)方案的要求，如不能使用任何藥物，不能抽煙飲酒，不能攝入含咖啡及黃嘌呤的食物，不能攝入影響藥物代謝的食物，不能劇烈運(yùn)動(dòng)等。研究護(hù)士應(yīng)做好受試者離院前的宣教，告知其遵守離院須知的重要性，藥物臨床試驗(yàn)研究的嚴(yán)謹(jǐn)性，其肩負(fù)醫(yī)學(xué)事業(yè)發(fā)展和為了人類的健康做貢獻(xiàn)的使命性。離院后研究護(hù)士在微信群內(nèi)定期提醒告知離院注意事項(xiàng)，告知受試者如有任何不適都要第一時(shí)間與研究者聯(lián)系，以保證受試者的健康與安全，從而提高受試者的依從性。洗脫期訪視及多周期入住時(shí)間研究者應(yīng)提前一天告知，如受試者離院較遠(yuǎn)或遇特殊天氣，為保證受試者按時(shí)來(lái)院訪視或入住等，研究室應(yīng)安排受試者提前一天入住，并提供晚餐，以保證試驗(yàn)順利進(jìn)行。

2.9 受試者隨訪期的護(hù)理

受試者出院前，必須完成試驗(yàn)方案規(guī)定的體檢項(xiàng)目，在無(wú)任何不適的情況下方可離院。研究者要根據(jù)方案定期對(duì)受試者進(jìn)行隨訪，隨訪分為電話隨訪和來(lái)院隨訪。觀察并記錄來(lái)院隨訪受試者異常的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、有無(wú)不適癥狀、生命體征、心理活動(dòng)變化等[17]。研究護(hù)士可制定個(gè)性化隨訪策略，制定隨訪提醒卡，應(yīng)用電話或微信提醒受試者隨訪時(shí)間，最大限度地減少受試者反復(fù)來(lái)往時(shí)間及等待時(shí)間，方便預(yù)約受試者隨訪時(shí)間，并為受試者準(zhǔn)備茶點(diǎn)，給予交通補(bǔ)助，保證受試者按時(shí)隨訪，提高受試者的依從性，以便研究者及時(shí)發(fā)現(xiàn)受試者的任何不適及異常實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)值，并對(duì)不良事件進(jìn)行及時(shí)處理，以保證受試者的健康與安全。受試者出組隨訪結(jié)束后，即完成整個(gè)臨床試驗(yàn)。

3 小結(jié)

在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中受試者依從性的影響因素有很多，如病房環(huán)境、飲食、研究人員業(yè)務(wù)能力、服務(wù)態(tài)度、藥物不良反應(yīng)、以及受試者自身因素都會(huì)影響受試者的依從性，任何一種因素的影響都會(huì)導(dǎo)致受試者脫落[18]。Ⅰ期臨床病房是醫(yī)院中高風(fēng)險(xiǎn)的科室，因此通過(guò)有效全程護(hù)理管理以降低風(fēng)險(xiǎn)顯得尤為重要[19]。為了保護(hù)受試者的安全，提高受試者的依從性，確保試驗(yàn)順利完成，保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性與真實(shí)性，研究護(hù)士應(yīng)該遵循試驗(yàn)方案合理做好Ⅰ期臨床試驗(yàn)受試者的全程護(hù)理。因藥物臨床試驗(yàn)對(duì)每個(gè)操作環(huán)節(jié)要求嚴(yán)謹(jǐn)，每個(gè)環(huán)節(jié)緊密相扣，且均關(guān)系到臨床試驗(yàn)的質(zhì)量與成功與否，故從試驗(yàn)招募期到隨訪期，加強(qiáng)對(duì)試驗(yàn)病房、受試者和試驗(yàn)全過(guò)程的護(hù)理管理，以提高受試者的依從性，對(duì)提高藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)質(zhì)量有著重要意義。