中醫(yī)治療肺纖維化的研究進(jìn)展

王 琦,趙亞茜,諶曉莉,肖慶齡

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院呼吸科，江蘇 南京 210028)

肺纖維化(pulmonary fibrosis)是各種原因?qū)е碌囊赃M(jìn)行性呼吸困難、喘息、氣短、干咳等為臨床表現(xiàn)，以限制性通氣功能障礙、低氧血癥、慢性進(jìn)行性彌漫性肺間質(zhì)纖維化為特點(diǎn)的疾病。西醫(yī)治療包括N-乙酰半胱氨酸、吡非尼酮、尼達(dá)尼布等藥物治療和氧療、肺康復(fù)、肺移植等非藥物治療[1]。中醫(yī)藥治療本病具有獨(dú)特的優(yōu)勢。

1 肺纖維化的中醫(yī)病名歸屬

根據(jù)肺纖維化呼吸困難、喘息、氣短等臨床癥狀，可將其歸屬于“肺痹”、“肺痿”范疇?！胺伪浴弊钤缫娪凇端貑枴け哉撈谒氖罚捌け圆灰?，復(fù)感于邪，內(nèi)舍于肺”、“凡痹之客五臟者，肺痹者，煩滿，喘而嘔?！逼渲赋觥胺伪浴笔恰捌け浴比站貌挥瑥?fù)感外邪，內(nèi)傳于臟。李富增[2]等根據(jù)患者臨床表現(xiàn)，認(rèn)為肺纖維化當(dāng)以“肺痹”論之，病機(jī)屬本虛標(biāo)實(shí)，責(zé)之于虛、痰、濕、瘀，病位在肺，涉及腎、脾等臟?！胺勿簟笔滓娪凇督饏T要略·肺痿肺癰咳嗽上氣病脈治證》，“寸口脈數(shù)，其人咳，口中反有濁唾涎沫者何？師曰：為肺痿之病?！眹t(yī)大師王春娥[3]認(rèn)為肺纖維化臨床癥狀雖不以咳吐涎沫為主，但并發(fā)感染時(shí)可見，同時(shí)“肺痿”為肺葉痿廢不用，與肺纖維化的病理變化相對(duì)應(yīng)，應(yīng)歸于“肺痿”范疇。徐疏影[4]等通過研讀經(jīng)典，探索肺纖維化的發(fā)病機(jī)理，觀察總結(jié)臨床經(jīng)驗(yàn)后也認(rèn)為肺纖維化應(yīng)屬“肺痿”范疇。葛均波[5]等則認(rèn)為肺纖維化早期類似“肺痹”的邪氣痹阻，后期則以類似“肺痿”的氣血痹阻為主，其進(jìn)展過程是“肺痹”向“肺痿”的轉(zhuǎn)化。

2 肺纖維化的病因病機(jī)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中肺纖維化的病因尚不明確，其危險(xiǎn)因素包括吸煙及環(huán)境暴露，病毒感染及遺傳因素也不能排除[5]，而中醫(yī)方面對(duì)此病的病因病機(jī)認(rèn)識(shí)較為深入。

2.1古代文獻(xiàn)論述：《素問》、《金匱要略》等古代文獻(xiàn)中將肺纖維化的病因論述為以下幾種[6]：①外邪侵襲，肺臟失調(diào)：肺在五臟六腑中位置最高，亦為嬌臟，外合皮毛，開竅于鼻，與天氣直接相通，故外邪最易犯肺，肺氣受損；②情志內(nèi)擾，肺氣受損：肺在志為憂，故悲憂易于傷肺氣，導(dǎo)致肺氣宣降失司，氣滯則胸悶喘憋，日久則氣郁化火，耗傷津液，肺臟失養(yǎng)失用；③房勞酒傷，肺腎虧虛：房勞易致腎虛，肺為腎之母，子虛則盜母氣，肺為氣之主，腎為氣之根，肺虛則氣失其主，腎虛則氣失攝納，從而發(fā)為喘息、氣短；④失治誤治，正氣內(nèi)虛：失治誤治導(dǎo)致肺氣腎精受損，瘀阻肺絡(luò)，從而發(fā)為本病。

2.2現(xiàn)代醫(yī)家的觀點(diǎn):劉曉[7]等認(rèn)為，“燥勝則干”為肺纖維化的基本病機(jī)，《素問》所言“肺熱葉焦”與“燥勝則干”具有一致性，《金匱要略》則言“肺燥津傷、肺氣虛冷”，與“燥勝則干”致痿異曲同工。燥勝則傷氣陰，氣虛無力運(yùn)行津血?jiǎng)t致痰生血瘀，津傷則致肺葉不得濡潤而失用，痰濁、瘀血、燥毒等結(jié)于肺絡(luò)，而致本病。任培中[8]等將肺纖維化歸屬于“虛喘”范疇，其認(rèn)為肺纖維化患者的氣喘類似于虛喘的呼吸淺短快速，活動(dòng)后加重，臨床癥狀具有相似性，原發(fā)病因?yàn)闅馓?，關(guān)鍵病機(jī)為腎精虧虛。楊斕[9]等將肺纖維化的病因病機(jī)歸為“陰火”，為肝腎中相火轉(zhuǎn)化而來。脾胃氣虛、腎陰腎陽虛損等均可導(dǎo)致“陰火”內(nèi)生，灼傷肺陰，宗氣生化乏源，無法司呼吸貫心脈，導(dǎo)致痰瘀阻絡(luò)，其常見證型為氣陰兩虛證及痰瘀互結(jié)證。徐嘉[10]等從絡(luò)病理論展開，認(rèn)為肺纖維化的進(jìn)展與絡(luò)病學(xué)說中“久病入絡(luò)”相吻合，以正氣不足為根本，虛實(shí)兼夾為關(guān)鍵病機(jī)，虛、痰、瘀、熱、毒為病機(jī)特點(diǎn)。

3 肺纖維化的中醫(yī)藥治療

3.1經(jīng)方治療:現(xiàn)代醫(yī)家通過藥理研究發(fā)現(xiàn)部分經(jīng)方具有治療肺纖維化的作用，如補(bǔ)肺湯加減可治療肺腎兩虛證，瀉肺湯和麥門冬湯可用于治療肺陰虧虛證，補(bǔ)陽還五湯治療肺纖維化痰瘀互結(jié)證等。劉楊[11]等應(yīng)用補(bǔ)肺湯加減(黃芪20g、丹參15g、黨參10g、補(bǔ)骨脂15g、桑白皮10g、百部10g)治療肺纖維化肺腎兩虛證。其通過博萊霉素所致肺纖維化小鼠模型實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)肺湯加減能改善肺纖維化組織病理學(xué)表現(xiàn)并且可減少肺組織膠原增值，而且可減少自噬相關(guān)蛋白Smad3的表達(dá)，升高ATG5、p62的表達(dá)，表明了補(bǔ)肺湯對(duì)于肺纖維化的形成有調(diào)節(jié)作用。前期研究表明出自《輔行訣臟腑用藥法要》的瀉肺方加減(葶藶子、大黃、生地黃、竹葉、甘草)可治療肺陰虧虛肺纖維化。安方玉等[12]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了此方能通過提高抗氧化能力、調(diào)節(jié)NO代謝、降低Hyp的含有量等多種機(jī)制延緩肺纖維化的發(fā)生發(fā)展。楊昆[13]等通過研究探明了補(bǔ)陽還五湯加減能改善肺組織病理變化，并且可通過降低炎性指標(biāo)IL-1β、TNF-α、MHGB1的濃度抑制肺纖維化，提示了益氣活血類方劑在防治肺纖維化方面有著良好應(yīng)用前景。楊邯捷[14]受楊昆等研究啟發(fā)，通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明補(bǔ)陽還五湯還可通過干預(yù)內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換來減輕模型大鼠的肺纖維化。麥門冬湯作為張仲景所著《金匱要略》中肺痿病的主方，是中醫(yī)治療肺纖維化的經(jīng)典方劑。劉銳[15]等通過博萊霉素所致肺纖維化大鼠模型實(shí)驗(yàn)證明麥門冬湯通過調(diào)節(jié)纖維化肺組織實(shí)變區(qū)內(nèi)AEC IIs的GRP78和CHOP蛋白表達(dá)、緩解ERS壓力及抑制肺組織中TGF-β1、MMP-9、TIMP-1表達(dá)水平來延緩肺纖維化發(fā)生發(fā)展。

3.2驗(yàn)方治療:苗青[16]等認(rèn)為肺纖維化最主要的病機(jī)為肺腎虧虛，治宜補(bǔ)腎納氣，自擬“補(bǔ)腎通絡(luò)湯”(仙茅、五味子、仙靈脾、黃芩、炙黃芪、莪術(shù)、威靈仙、三棱、旋覆花、半夏、干姜、地龍)，通過前瞻性研究，以N-乙酰半胱氨酸膠囊為對(duì)照組，觀察28例臨床病例療效，發(fā)現(xiàn)其可以改善患者呼吸困難、干咳等臨床癥狀，提高患者的6min步行距離和生活質(zhì)量，值得進(jìn)一步研究?？略娢腫17]國醫(yī)大師以“治肺不遠(yuǎn)溫”為治療理念，認(rèn)為肺纖維化以虛實(shí)夾雜、陽虛寒凝為本，組麻黃、白芥子、炮姜炭、肉桂、熟地黃、鹿角膠、桃仁、紅花、川芎、地龍、土鱉蟲為“溫肺化纖湯”，全方活血與溫陽合用，祛痰與通滯相伍，共奏溫陽活血、散寒通滯之功，可改善患者的臨床癥狀及胸部CT表現(xiàn)。

3.3單藥治療:黃芪含有多種藥效成分，能通過以下方面干預(yù)肺纖維化的發(fā)生發(fā)展：①調(diào)節(jié)多種信號(hào)傳導(dǎo)通路；②調(diào)節(jié)細(xì)胞分化關(guān)鍵因子及基因的表達(dá)；③調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng)；④調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)；⑤改善組織形態(tài)學(xué)；⑥端粒酶激活作用；⑦調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)及基質(zhì)金屬蛋白酶。甘草中的藥效成分可以降低肺纖維化組織中的HYP水平，同時(shí)抑制Collagen I表達(dá)，通過調(diào)控炎癥和氧化應(yīng)激相關(guān)反應(yīng)來改善肺纖維化。有研究指出，美洲大蠊活性提取物可通過降低TGF-β1、TNF-α、HYP、COL-1、α-SMA的表達(dá)，延緩肺組織病變，干預(yù)肺纖維化的進(jìn)一步發(fā)展。

4 結(jié) 論

綜上所述，肺纖維化作為慢性遷延性疾病，西醫(yī)方面治療措施較少，且部分藥品價(jià)格高昂不能廣泛應(yīng)用于臨床，療效方面也讓人不甚滿意。中醫(yī)方面，多數(shù)學(xué)者將其歸屬于“肺痿”、“肺痹”范疇，本質(zhì)為本虛標(biāo)實(shí)，其病因多為外邪侵襲、情志所傷、房勞酒傷、失治誤治等，基本病機(jī)多為肺腎虧虛、痰瘀互結(jié)等，臨床在遣方用藥的基礎(chǔ)上還可加用針灸等治療措施。但中醫(yī)方面缺乏統(tǒng)一的證型分布認(rèn)識(shí)，治則治法也不盡相同，且臨床樣本量較少，療效無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，無法進(jìn)一步深入研究。將來應(yīng)在中醫(yī)理論結(jié)合現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)技術(shù)的基礎(chǔ)上，開展多中心、大樣本的臨床觀察及進(jìn)行更深入的實(shí)驗(yàn)。