匹伐他汀聯(lián)合多廿烷醇治療高齡男性冠心病患者的療效及安全性評(píng)估

劉立新，武云濤，陳艷梅

隨著人口老齡化及生活方式日益西化，國(guó)內(nèi)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑陌l(fā)病人數(shù)正在持續(xù)增加，尤其老年人群的冠心病患病率明顯偏高，并且具有很高的致死率及致殘率，因此也成為老年醫(yī)學(xué)的研究重點(diǎn)。冠心病主要病理生理機(jī)制與冠狀動(dòng)脈（冠脈）粥樣硬化相關(guān)，由其引起冠脈管腔狹窄或閉塞，進(jìn)而導(dǎo)致心肌缺血、缺氧甚至壞死。血脂代謝異常被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化最重要的危險(xiǎn)因素，其中最肯定的是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）致動(dòng)脈粥樣硬化作用，目前國(guó)內(nèi)外指南均將LDL-C作為治療靶點(diǎn)。他汀類藥物因能有效降低LDL-C和心血管事件發(fā)生率，已成為防治冠心病的基石性藥物[1-3]。但受限于他汀的降脂效率，經(jīng)常需要多種調(diào)脂藥物聯(lián)用方能有效降脂。多廿烷醇作為一種古巴進(jìn)口的植物性調(diào)脂藥，其調(diào)脂作用和安全性的證據(jù)已很多，并且還可能具備抗血小板集聚集、改善血壓、血糖等多效性，但受限于價(jià)格及其他因素，當(dāng)前針對(duì)高齡患者的臨床研究相對(duì)較少。本研究回顧性觀察高齡男性冠心病患者單用匹伐他汀與匹伐他汀聯(lián)用多廿烷醇的臨床效果，初步探討多廿烷醇治療的多效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選擇2018年5月～2019年12月于解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心首保門診及老年病房住院治療的冠心病患者共90例，均為男性，年齡80～95（87.18±3.79）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥80歲；②依據(jù)2018年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)制定的穩(wěn)定型冠心病診斷與治療指南，符合慢性穩(wěn)定型心絞痛標(biāo)準(zhǔn)[3]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在他汀、多廿烷醇服藥禁忌癥；②入選前6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)急性冠脈綜合征、急性腦血管意外、重大手術(shù)或嚴(yán)重外傷者；③并存甲狀腺功能減退、腎病綜合征、風(fēng)濕免疫疾病與結(jié)締組織病、嚴(yán)重的血液或凝血系統(tǒng)疾病者；④服藥之初合并明顯的肝腎功能不全：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）＞40 U/L，eGFR＜45 ml/min/1.73 m2。⑤長(zhǎng)期口服腎上腺皮質(zhì)類固醇、他莫昔芬、環(huán)磷酰胺、氯氮平等藥物。患者主要并存疾病為高血壓病、2型糖尿病、陳舊性腦梗死、周圍動(dòng)脈硬化、慢性心功能不全、前列腺增生與認(rèn)知功能障礙等。兩組患者的基線資料對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性（表1）。

1.2 研究方法對(duì)照組的降脂藥物單獨(dú)應(yīng)用匹伐他汀鈣片2 mg口服1/晚[興和制藥（中國(guó)）有限公司，規(guī)格2 mg/片，注冊(cè)證號(hào)：H20140417，H20140937）。研究組除上述匹伐他汀鈣治療之外，同時(shí)聯(lián)用多廿烷醇10 mg口服1/晚（Laboratorios Dalmer S.A. Cuba，規(guī)格10 mg/片，注冊(cè)證號(hào)：H20120018，H20120017）。治療期間，兩組患者接受了相似的生活方式干預(yù)，如健康教育、飲食及生活指導(dǎo)。慢性疾病的主要藥物治療基本維持不變。研究期間均未觀察到服用其他影響血脂代謝的藥物，如更換他汀或聯(lián)用貝特類、煙酸、阿昔莫司、普羅布考、魚油等。兩組觀察周期均為12周。

1.3 觀察指標(biāo)兩組分別于治療前及治療后抽靜脈檢測(cè)下列實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目：①血脂指標(biāo)：總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、LDL-C、血清脂蛋白a[Lp（a）]、載脂蛋白A（apoA）、apoB；②其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：血小板計(jì)數(shù)（PLT）、ALT、AST、肌酸激酶（CK）、空腹血糖（FPG）。抽血前1 d，患者均建議清淡飲食，保持空腹8 h以上。記錄患者治療前后的血壓情況。收集治療期間患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況，包括惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)、過(guò)敏、皮疹以及肌肉損傷情況，如單純肌肉乏力、肌肉疼痛、肌炎、乏力等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料用（±s）表示，組間及組內(nèi)比較采用t檢驗(yàn)，部分?jǐn)?shù)據(jù)采用非參數(shù)（Mann-Whitney）檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分?jǐn)?shù)描述，組間對(duì)比采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組研究對(duì)象基線臨床資料比較兩組患者的基線臨床資料（如年齡、體質(zhì)指數(shù)、基礎(chǔ)疾?。┍容^，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

表1 兩組患者基線臨床資料的比較

2.2 兩組研究對(duì)象血脂指標(biāo)的變化兩組治療前的血脂指標(biāo)如TC、TG、LDL-C、HDL-C、apoA、apoB、Lp(a)對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療12周后，對(duì)照組與治療前相比，apoB水平顯著下降（P＜0.05），其他的血脂指標(biāo)無(wú)明顯變化（P＞0.05）。研究組與治療前相比，TC、LDL-C、apoB水平出現(xiàn)顯著下降（P＜0.05）。組間對(duì)比時(shí)，治療12周后，研究組TC、LDL-C水平顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）（表2）。

2.3 兩組研究對(duì)象血壓、轉(zhuǎn)氨酶、肌酸激酶、空腹血糖及血小板的變化兩組治療前與治療后的收縮壓（SBP）及舒張壓（DBP）變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；ALT、AST、肌酸激酶、空腹血糖及血小板計(jì)數(shù)比較，差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表3）。

2.4 兩組研究對(duì)象治療后不良反應(yīng)對(duì)比治療期間，兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重的心臟不良事件，未觀察到明顯的肌痛、乏力、皮疹和胃腸道反應(yīng)。對(duì)照組3例、研究組2例出現(xiàn)肝功能輕度異常（ALT和/或AST＜80 U/L），對(duì)照組1例、研究組1例出現(xiàn)肌酸激酶輕度升高（＜2×ULN）；組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 兩組試驗(yàn)前后各血脂指標(biāo)變化比較（±s）

表2 兩組試驗(yàn)前后各血脂指標(biāo)變化比較（±s）

注：TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；apoA：載脂蛋白A；aopB：載脂蛋白B；LP（a）：脂蛋白（a）；同組內(nèi)與治療前比較，aP＜0.05；同時(shí)間段兩組間比較，bP＜0.05

表3 兩組試驗(yàn)前后血壓、轉(zhuǎn)氨酶、肌酸激酶、空腹血糖及血小板的變化比較（±s）

表3 兩組試驗(yàn)前后血壓、轉(zhuǎn)氨酶、肌酸激酶、空腹血糖及血小板的變化比較（±s）

注：SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；ALT：谷丙轉(zhuǎn)氨酶；AST：谷草轉(zhuǎn)氨酶；CK：肌酸激酶；FPG：空腹血糖；PLT：血小板計(jì)數(shù)；同組內(nèi)與治療前比較，aP＜0.05；同時(shí)間段兩組間比較，bP＜0.05

3 討論

目前國(guó)內(nèi)老齡化趨勢(shì)日益明顯。據(jù)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局?jǐn)?shù)據(jù)，截至2019年末，中國(guó)大陸≥60歲人口已占18.1%，而≥65歲人口占12.6%，約為17 603萬(wàn)人。第四次中國(guó)城鄉(xiāng)老年人生活狀況抽樣調(diào)查統(tǒng)計(jì)顯示，2015年≥80歲的高齡人口約占老年人口的13.9%。高齡老年人群由于多臟器功能退化嚴(yán)重，合并各種慢性疾病的情況非常普遍，有資料顯示人均慢性病數(shù)量可達(dá)（4.2±2.1）種，45.5%高齡老人同時(shí)患≥5種慢性疾病，主要為心腦血管疾病和代謝相關(guān)性疾病，其中冠心病患病率高達(dá)56.8%[4]。對(duì)于冠心病，大量證據(jù)表明冠狀動(dòng)脈缺血風(fēng)險(xiǎn)的下降與LDL-C的降幅密切相關(guān)，LDL-C越低，未來(lái)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)就越低，因此主張盡可能降低LDL-C以減少未來(lái)的心血管事件，并將他汀作為改善冠心病患者預(yù)后的最基礎(chǔ)用藥之一[1]。高齡高?；颊呓邮芩≈委熌軌蛴行p少心血管疾病的發(fā)病率和病死率，如R1KSHIA注冊(cè)研究曾納入14 907例80歲急性心肌梗死患者，他汀能夠顯著降低全因病死率和心血管病死率[5]。由于缺乏針對(duì)高齡人群進(jìn)行的前瞻性、大規(guī)模、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，目前高齡人群應(yīng)用他汀進(jìn)行心血管疾病一級(jí)預(yù)防的證據(jù)略顯不足，并且臨床治療時(shí)通常參考普通人群的靶目標(biāo)值作為降脂目標(biāo)，但更主張個(gè)性化治療。他汀選擇上，根據(jù)HPS2-THRIVE、DYSIS-CHINA等研究結(jié)果，國(guó)內(nèi)指南推薦中等強(qiáng)度的他汀，其中包括本研究所選的匹伐他汀2 mg/d[2]。匹伐他汀作為第三代的他汀，對(duì)羥甲基戊二酰輔酶A（HMGCoA）還原酶抑制作用相對(duì)更強(qiáng)，獨(dú)特的環(huán)丙基結(jié)構(gòu)還使其避免經(jīng)過(guò)CYP3A4代謝，只有極少部分經(jīng)由CYP2C9代謝；絕大多數(shù)有效成分是以原型從膽汁排出，再在小腸重吸收進(jìn)入肝腸循環(huán)，只有不足5%匹伐他汀經(jīng)尿液排出[6,7]。此外，人類肝臟微粒體研究顯示，其他的他汀內(nèi)酯代謝物會(huì)被CYP同工酶迅速清除，而匹伐他汀的酸與內(nèi)酯代謝卻很少[8]。上述代謝特征使得匹伐他汀生物利用度相對(duì)更高、作用時(shí)間更長(zhǎng)，并且藥物間的相互作用也更少，更加適合需要多重用藥的高齡老年人群，為此本研究選擇將匹伐他汀作為基線的降脂藥物。

多廿烷醇是一種由甘蔗蠟提取、內(nèi)含8種飽和長(zhǎng)鏈脂肪伯醇的混合物，1991年首次被古巴批準(zhǔn)成為降脂藥物，目前已被全球25個(gè)國(guó)家或地區(qū)批準(zhǔn)為降膽固醇藥品或保健品。相關(guān)研究顯示，其降脂作用可能與激活腺苷酸激酶（AMPK）有關(guān)，通過(guò)磷酸化下調(diào)膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白2（SREBP-2），間接抑制HMGCoA還原酶活性，進(jìn)而影響膽固醇合成、降低LDL-C水平，但對(duì)HMG-CoA還原酶的表達(dá)和含量無(wú)直接影響[9]。SREBP-2下調(diào)也會(huì)影響低密度脂蛋白受體（LDL-R）介導(dǎo)的LDL-C清除，多廿烷醇似乎還能降低前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）水平，尤其與阿托伐他汀聯(lián)用時(shí)更明顯[10]；而PCSK9則能與肝細(xì)胞表面的LDL-R結(jié)合、促使LDL-R降解，進(jìn)而升高血漿LDL-C水平。因此，多廿烷醇可能多途徑增加LDL-R數(shù)量，促進(jìn)LDL-C清除與轉(zhuǎn)化。目前多廿烷醇的降脂作用已在許多動(dòng)物模型及人體研究中得到證實(shí)，但對(duì)其降脂效率仍存爭(zhēng)議。初期研究顯示，多廿烷醇5或10 mg/d可使TC降低13.0%和17.4%，LDL-C下降18.2%和25.6%[11]。但Cubeddu等[12]研究顯示，LDL-C在140～189 mg/dl患者單用多廿烷醇20 mg/d或與阿托伐他汀10 mg/d聯(lián)用12周后，未觀察到TC、LDL-C、HDL-C或TG水平顯著改善。Chen等[13]薈萃分析了52項(xiàng)研究的4596例患者，多廿烷醇平均劑量為12 mg/d（5～4 mg/d），治療29.4周（4～104周），LDL-C降低23.7%、TC降低16.2%、HDL-C升高10.6%。Gong等[14]薈萃分析評(píng)估了22項(xiàng)研究的1886例患者，證實(shí)多廿烷醇顯著降低TC（95%CI：-0.87～-0.30 mmol/L）、LDL-C（95%CI：-1.02～-0.40 mmol/L）并能增加HDL-C，對(duì)體重和TG無(wú)明顯影響。王云等[15]證實(shí)老年高膽固醇血癥患者接受多廿烷醇10 mg/d治療12周后，與普伐他汀10 mg/d降低TC、LDL-C作用相似，但不良事件率明顯更低，表明中國(guó)老年人群應(yīng)用多廿烷醇具有很高的安全性和有效性。本研究也觀察到類似的結(jié)果，加用多廿烷醇能夠有效降低TC、LDL-C（和apoB）水平，證實(shí)多廿烷醇與他汀聯(lián)用時(shí)具有更強(qiáng)的降脂效果；但本研究平均LDL-C水平未能實(shí)現(xiàn)＜1.8 mmol/L靶目標(biāo)值，低于丁宇等[16]報(bào)告的多廿烷醇聯(lián)用阿托伐他汀的降脂效率，并且也未觀察到HDL-C升高。這可能與本研究的觀察對(duì)象均為高齡人群有關(guān)，此外本研究屬于回顧性觀察，還可能存在樣本量偏小、治療時(shí)間偏短、所選匹伐他汀降脂效能相對(duì)偏弱等影響因素，尚需更多研究探討多廿烷醇與他汀最佳的搭配組合及劑量。

除降脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化作用之外，多廿烷醇的多效性目前也引起關(guān)注。多廿烷醇能夠抑制ADP、腎上腺素、膠原和花生四烯酸所誘導(dǎo)的血小板聚集，該作用可能與降低血栓素B2（TXB2）、升高6-酮-前列腺素FLa（6-keto-PGFla）水平有關(guān)，且抑制過(guò)程呈劑量依賴性[8]。多廿烷醇還能劑量依賴性降低高血壓大鼠的收縮壓和舒張壓[17]。高血壓前期健康志愿者長(zhǎng)期服用多廿烷醇，不僅可以改善血脂水平，還能降低外周血壓和主動(dòng)脈壓[18]。Askarpour等[19]對(duì)19項(xiàng)研究薈萃分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，多廿烷醇能夠有效減少收縮壓3.423 mmHg（95%CI：-5.315～-1.531）、舒張壓1.468 mmHg（95%CI：-2.632～-0.304），但降壓效果存在明顯異質(zhì)性。另外糖尿病合并高脂血癥大鼠服用多廿烷醇似乎還能降低血糖水平[20]，類似情況也見于服用多廿烷醇的老年高脂血癥患者[21]。此外，研究顯示多廿烷醇能夠緩解壓力和改善睡眠，促進(jìn)組織再生、抗衰老等作用，并可能通過(guò)調(diào)控血脂防治阿爾茨海默病[9,22]。本研究也評(píng)估了相關(guān)指標(biāo)，未發(fā)現(xiàn)多廿烷醇治療對(duì)患者的血小板計(jì)數(shù)、空腹血糖、收縮壓或舒張壓具有顯著性影響。這可能與高齡患者多種慢性疾病共存、聯(lián)合用藥復(fù)雜等因素有關(guān)，此外作為回顧性研究，也影響了評(píng)估數(shù)據(jù)的穩(wěn)定性，尚需更深入的研究，以客觀評(píng)估多廿烷醇聯(lián)用他汀時(shí)降脂之外的多效應(yīng)，尤其抗血小板集聚集、預(yù)防衰老、改善認(rèn)知等領(lǐng)域的真實(shí)作用。

本研究接受多廿烷醇聯(lián)合匹伐他汀治療的患者，整體耐受性良好，未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，亦未觀察到嚴(yán)重的肝損害及肌肉損傷，證實(shí)兩者聯(lián)用具有很好的用藥安全性。

總之，高齡患者由于自身基礎(chǔ)疾病多、臟器功能下降明顯，并且臨床合并用藥復(fù)雜，選擇降脂治療時(shí)應(yīng)同時(shí)兼顧療效及用藥安全性。本研究證實(shí)多廿烷醇與匹伐他汀聯(lián)用時(shí)，不僅能夠進(jìn)一步改善血脂異常還具有良好的耐受性及安全性，因此可作為高齡患者降脂治療的一種較好選擇。但本研究作為一項(xiàng)回顧性研究，還存在樣本量偏小、觀察時(shí)間偏短等局限性，尚需更多、更大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究，以更客觀、準(zhǔn)確地評(píng)估多廿烷醇聯(lián)用他汀的真實(shí)降脂效果及多效性作用。