蒼白球或丘腦毀損術后帕金森病腦深部電刺激術療效分析及策略

梅加明 牛朝詩 熊赤 蔣曼麗 陳鵬

腦深部電刺激術（DBS）和神經(jīng)核團毀損術是目前治療運動障礙性疾病的主要外科手術方法［1］。既往研究顯示，神經(jīng)核團毀損術治療運動障礙性疾病有效，但隨著疾病進展，部分患者可因癥狀復發(fā)甚至加重而需接受進一步治療［2］。與神經(jīng)核團毀損術相比，腦深部電刺激術具有手術損傷可逆、電極參數(shù)可調(diào)節(jié)等優(yōu)點［1?2］，已逐漸成為神經(jīng)核團毀損術后癥狀復發(fā)患者外科治療的替代性選擇。中國科學技術大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科共對9 例蒼白球或丘腦毀損術后癥狀復發(fā)的帕金森病患者再次行腦深部電刺激術治療，療效滿意，結(jié)果報告如下。

對象與方法

一、病例選擇

1.納入與排除標準 （1）既往帕金森病診斷明確且經(jīng)神經(jīng)核團毀損術治療。（2）神經(jīng)核團毀損術治療后震顫和（或）僵直癥狀復發(fā)或加重，統(tǒng)一帕金森病評價量表（UPDRS）評分≥50 分。（3）年齡以<75 歲為宜，但經(jīng)獲益?風險比評估可將年齡條件放寬至80 歲。（4）排除存在認知功能障礙無法配合手術、合并嚴重腦萎縮或惡性腫瘤、身體條件較差或伴凝血功能障礙，以及家屬拒絕手術者。

2.一般資料 選擇2013 年12 月至2019 年12 月于我院神經(jīng)外科行神經(jīng)核團毀損術后癥狀復發(fā)并再次行腦深部電刺激術的帕金森病患者共9 例，男性4 例，女性5 例；年齡47~76 歲，平均為54.11 歲；病程6~17 年，平均為11 年；兩次手術間隔3 個月至15 年，平均3.62 年；腦深部電刺激術后隨訪3 個月至6.20 年，平均2.40 年。其中，行一側(cè)丘腦腹中間核（Vim）毀損術者8 例（左側(cè)6 例、右側(cè)2 例）、右側(cè)丘腦腹中間核毀損術和右側(cè)蒼白球內(nèi)側(cè)部（GPi）干細胞移植術1 例，術后均未出現(xiàn)肢體功能障礙；癥狀復發(fā)后主要表現(xiàn)為肢體震顫（單側(cè)6 例、雙側(cè)3 例）、肢體僵直（單側(cè)1 例、雙側(cè)8 例）或步態(tài)遲緩（5 例）；術前Heohn?Yahr 分 期3 級3 例、4 級6 例。本 組9 例 患者臨床資料詳見表1。

二、治療方法

1.腦深部電刺激術 患者晨起口服多巴絲肼250~500 mg，坐位、局部麻醉下安裝Leksell 頭部立體定位儀（瑞典Elekta 公司），采用德國Siemens 公司生產(chǎn)的3.0T MRI 掃描儀進行FLAIR 成像掃描。然后根據(jù)MRI 數(shù)據(jù)進行傳統(tǒng)手工靶點計算，同時導入Leksell SurgiPlan 手術計劃系統(tǒng)（瑞典Elekta 公司），計算靶點、規(guī)劃穿刺路徑，以減少MRI 圖像偏倚和人工誤差，丘腦底核（STN）坐標參照前連合?后連合（AC?PC）、雙側(cè)中腦紅核前緣切線與丘腦底核。保持顱骨骨孔位于術野最高點，以減少腦脊液流失。于局部麻醉下雙側(cè)顱骨鉆孔，采用Leadpoint 單通道微電極記錄丘腦底核放電情況。測試微電極阻抗，將其置于距丘腦底核預定靶點之上10 mm，通過微推進器向靶點推進，每推進0.50 mm 記錄一次，直至到達預定靶點；測試微電極電生理數(shù)據(jù)使其與丘腦底核電信號特征相符、記錄電極長度位于核團內(nèi)>4.50 mm，拔出微電極，植入腦深部電刺激電極［美國Medtronic 公司3389s 型（2 例）、北京品馳醫(yī)療設備有限公司L301 型（7 例）］、連接臨時脈沖發(fā)生器測試阻抗及不良作用反應閾值，確認電極位置理想，予以固定。全身麻醉下于胸前皮下脂肪層植入脈沖發(fā)生器［美國Medtronic 公司（2 例）、北京品馳醫(yī)療設備有限公司（7 例）］，避開腦溝、腦室，沿腦回進行，嚴格無菌操作，以減少術后出血、梗死及感染等并發(fā)癥。于腦深部電刺激脈沖發(fā)生器植入后4 周開機刺激，至少持續(xù)3 個月，本組9 例患者腦深部電刺激術所用儀器型號、靶點、坐標、刺激參數(shù)等詳見表2。

表1 9 例行腦深部電刺激術的帕金森病患者臨床資料Table 1. Clinical data of 9 PD patients with DBS

2.療效評價 分別于術前和術后3 個月隨訪時對患者UPDRS 和日常生活活動能力（ADL）進行評價。（1）UPDRS 評分：用于評價患者運動癥狀和非運動癥狀，總評分共199 分，分值越高、帕金森病癥狀越嚴重。（2）ADL 評分：用于評價患者日常生活活動能力，100 分為生活能夠自理，60~99 分為生活基本自理，<60 分為生活需要協(xié)助或依賴他人，評分越高、生活自理能力越好。（3）手術安全性：主要觀察術中是否出現(xiàn)言語障礙、眼球活動障礙、偏癱等，麻醉蘇醒后肢體活動情況、有無顱內(nèi)出血、梗死或癲發(fā)作等，隨訪期間有無癥狀復發(fā)、感染或死亡病例。

三、統(tǒng)計分析方法

采用SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理與分析。呈正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，手術前后療效的比較采用配對t 檢驗。以P ≤0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、術中神經(jīng)電生理信息

本組9 例患者中，8 例首次手術均行單側(cè)丘腦腹中間核毀損術，二次腦深部電刺激術時2 例（例1、例2）顧慮電極植入風險，僅行單側(cè)（右側(cè)）丘腦底核電刺激術，其他6 例均行雙側(cè)丘腦底核電刺激術，共記錄丘腦底核電信號16 側(cè)；余1 例（例9）首次手術為右側(cè)丘腦腹中間核毀損術和右側(cè)蒼白球內(nèi)側(cè)部干細胞移植術，二次腦深部電刺激術靶點選擇雙側(cè)丘腦底核（表2）。經(jīng)Leadpoint 單通道微電極記錄系統(tǒng)觀察顯示，于毀損灶同側(cè)和對側(cè)記錄到的細胞放電頻率均在400~500 Hz，無明顯差異，主要表現(xiàn)為背景噪音增高、高頻及幅度不規(guī)則的密集簇狀放電，肢體震顫患者術中可記錄到典型的“震顫細胞”。

二、手術療效

本組患者術中均未出現(xiàn)言語障礙、眼球活動障礙、偏癱等癥狀；術后頭部CT 檢查未見顱內(nèi)出血或梗死，亦無癲發(fā)作病例；術后隨訪3 個月至6.20 年（平均2.40 年）未見肢體震顫、僵直等癥狀復發(fā)，無感染及死亡病例。

所有患者術后癥狀均得到明顯改善。2 例行右側(cè)丘腦底核電刺激術患者，術后對側(cè)肢體震顫、僵直癥狀明顯緩解，但同側(cè)肢體僵直、步態(tài)遲緩癥狀無改善；7 例行雙側(cè)丘腦底核電刺激術患者，術后雙側(cè)肢體震顫、僵直，以及毀損灶對側(cè)肢體僵直癥狀均明顯改善，而且步態(tài)改善程度明顯優(yōu)于單側(cè)腦深部電刺激術者。9 例患者術前UPDRS 評分為99~168 分，平均評分115.56±26.17，術后開機刺激3 個月后UPDRS 評分為28 ~ 56 分，平均評分32.56 ±9.08，臨床癥狀明顯改善（t=10.853，P=0.000）；術前ADL 評分為32~45 分，平均評分38.56±6.09，術后開機刺激3 個月ADL 評分為66~94 分，平均評分73.68 ± 19.07，日常生活活動能力得到改善（t =10.850，P=0.000）。

討 論

帕金森病患者可選擇行神經(jīng)核團毀損術，但隨著時間推移，部分患者可能癥狀復發(fā)，甚至伴隨出現(xiàn)其他癥狀，對于此類患者能否再次行腦深部電刺激術，以及刺激靶點的選擇成為爭論的焦點。對本組病例的分析表明，既往行單側(cè)神經(jīng)核團毀損術的患者，當再度出現(xiàn)肢體僵直和（或）震顫癥狀時，只要丘腦底核解剖結(jié)構(gòu)完整，擇期在微電極記錄輔助下再次行丘腦底核電刺激術安全可行，且以雙側(cè)丘腦底核電刺激術療效最佳。

表2 9 例患者腦深部電刺激術所用設備及參數(shù)信息Table 2. Equipment and parameter information of DBS of 9 patients

神經(jīng)核團毀損術和腦深部電刺激術作為帕金森病的主要外科手術治療方式，二者的區(qū)別在于針對疾病及具體癥狀選擇的靶點不同［2?3］。其中，單側(cè)蒼白球腹后側(cè)毀損術（PVP）仍是治療晚期帕金森病的首選，在非藥物治療狀態(tài)下，術后UPDRS 評分可改善28%、ADL 評分改善25%，尤其是毀損對側(cè)的運動障礙癥狀改善程度可高達77%，但缺點在于不能減少術后左旋多巴用藥劑量，且對側(cè)肢體運動模式也會受到嚴重影響［3?5］。研究發(fā)現(xiàn)，82%的帕金森病患者在丘腦腹中間核毀損術后2 年震顫癥狀可被完全抑制，但其僵直及步態(tài)癥狀無改善［6］，提示存在左旋多巴抵抗和震顫的顯性帕金森病患者以單側(cè)丘腦腹中間核毀損術治療為宜。但有研究發(fā)現(xiàn)，超過20%的帕金森病患者雙側(cè)丘腦或蒼白球毀損術后可出現(xiàn)聲調(diào)降低、發(fā)聲困難、構(gòu)音障礙、吞咽困難或者平衡問題［1，4］，本組患者首次蒼白球或丘腦毀損術后隨著病情進展，震顫和（或）僵直癥狀再次復發(fā)，由此可見，無論蒼白球或丘腦毀損術均具有一定的局限性。

為了降低雙側(cè)神經(jīng)核團毀損術的嚴重并發(fā)癥發(fā)生率，Benabid 等［6］首次對既往行右側(cè)丘腦腹中間核毀損術的帕金森病患者實施對側(cè)丘腦腹中間核電刺激術，結(jié)果取得了與毀損術相當?shù)寞熜?，且術后無嚴重并發(fā)癥發(fā)生［7］，提示腦深部電刺激術已成為治療既往神經(jīng)核團毀損術后癥狀復發(fā)帕金森病患者的重要選擇；而蒼白球內(nèi)側(cè)部和丘腦底核則是電極植入最常用的兩個刺激靶點，但二者孰優(yōu)孰劣尚無定論［8］。研究表明，丘腦底核電刺激術對震顫的療效與丘腦腹中間核毀損術相當，且可改善僵直、運動遲緩及慌張步態(tài)，并減少術后左旋多巴用藥劑量［8?9］；而蒼白球內(nèi)側(cè)部電刺激術可于短期內(nèi)改善運動障礙，但其高頻刺激產(chǎn)生的“抑制左旋多巴效應”不僅不能減少左旋多巴的用藥劑量，還會導致長期運動功能下降。與蒼白球內(nèi)側(cè)部電刺激術相比，丘腦底核電刺激術除高頻刺激抑制外，可同時減少多巴胺類藥物用量，因此，即使在以震顫為主要癥狀的帕金森病患者中，選擇丘腦底核作為刺激靶點的治療效果仍優(yōu)于丘腦或蒼白球。蒼白球內(nèi)側(cè)部電刺激術具有更強的抗肌張力失調(diào)作用［9］，若與左旋多巴聯(lián)合應用尚能改善患者步態(tài)和姿勢異常［8］，因此對于存在異動癥、姿勢不穩(wěn)或步態(tài)困難的帕金森病患者，蒼白球內(nèi)側(cè)部電刺激術可能是更好的選擇。本組有5 例合并步態(tài)遲緩患者，在藥物“開”期癥狀有所改善，且本組9 例患者均無異動癥，因此我們選擇丘腦底核電刺激術。而對于合并嚴重肌張力失調(diào)，尤其是在藥物“開”期有異動癥的患者，若既往蒼白球內(nèi)側(cè)部未損毀，則應首選蒼白球內(nèi)側(cè)部電刺激術。此外，單側(cè)丘腦底核電刺激術主要影響對側(cè)肢體，術后需繼續(xù)針對同側(cè)肢體癥狀進行藥物治療，可能會導致對側(cè)肢體運動障礙，這是由于左旋多巴和腦深部電刺激術對運動障礙產(chǎn)生的附加效應，且單側(cè)刺激不能充分改善步態(tài)問題，對于此類患者同期行雙側(cè)丘腦底核電刺激術效果最佳。本組有2 例行單側(cè)丘腦底核電刺激術，術后同側(cè)肢體僵直癥狀無改善，而其余7 例同期行雙側(cè)丘腦底核手術的患者，術后雙側(cè)肢體癥狀均得到有效緩解。

雖然術中微電極記錄存在危險性，但其仍是目前精確定義目標靶區(qū)邊界的“金標準”。由于MRI存在圖像失真現(xiàn)象，而微電極記錄恰能與之互補?；贛RI 圖像的丘腦底核直接可視化聯(lián)合電生理監(jiān)測，有助于提高單純依靠AC?PC 解剖靶點計算靶向的準確性［8?9］。研究顯示，對于既往行蒼白球或丘腦毀損術后癥狀復發(fā)的帕金森病患者，行雙側(cè)丘腦底核電刺激術時，若術中微電極記錄顯示毀損側(cè)丘腦底核細胞放電頻率和振幅明顯低于對側(cè)時［2］，則術中微電極記錄對了解核團細胞放電具有實際意義。而本組9 例患者毀損側(cè)丘腦底核電信號與對側(cè)相比未見異常，術后癥狀控制與術中微電極記錄結(jié)果相一致，其原因可能為：毀損時存在細胞放電差異，隨著時間延長病情加重，神經(jīng)核團網(wǎng)絡環(huán)路有可能被重組修復。

綜上所述，對于單側(cè)蒼白球或丘腦毀損術后的帕金森病患者，如果未出現(xiàn)嚴重的肌張力失調(diào)且丘腦底核解剖結(jié)構(gòu)完整，擇期行丘腦底核電刺激術安全有效；術中采用微電極記錄可精準定位并了解神經(jīng)核團放電情況，尤以雙側(cè)丘腦底核電刺激術療效最佳。

利益沖突無