腦深部電刺激術(shù)治療Meige 綜合征抑郁和睡眠障礙非運(yùn)動(dòng)癥狀初探

郝慶沛 丁虎 劉如恩

Meige 綜合征是臨床罕見的局部肌張力障礙性疾病，主要表現(xiàn)為眼瞼痙攣、口下頜和頸部肌張力障礙等癥狀與體征，女性多于男性［1?2］。嚴(yán)重的眼瞼痙攣等運(yùn)動(dòng)癥狀可使患者生活質(zhì)量下降、社會(huì)功能減退［3?5］；然而情緒障礙、認(rèn)知功能障礙、睡眠障礙、疼痛等非運(yùn)動(dòng)癥狀目前被認(rèn)為是造成Meige 綜合征患者功能障礙和生活質(zhì)量下降更為重要的影響因素［6?13］。Meige 綜 合 征 的 經(jīng) 典 治 療 方 法 主 要 針 對(duì) 運(yùn)動(dòng)癥狀的治療，包括藥物治療、注射肉毒毒素、蒼白球切開術(shù)和腦深部電刺激術(shù)（DBS）等［1，14?16］，較少關(guān)注非運(yùn)動(dòng)癥狀。北京大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)外科近年采用腦深部電刺激術(shù)共治療12 例Meige 綜合征患者，筆者擬對(duì)其診斷與治療經(jīng)過進(jìn)行回顧，并總結(jié)抑郁和睡眠障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀特點(diǎn)，初步探討腦深部電刺激術(shù)對(duì)非運(yùn)動(dòng)癥狀的療效，以為Meige 綜合征非運(yùn)動(dòng)癥狀的外科治療提供依據(jù)。

對(duì)象與方法

一、觀察對(duì)象

1.納入與排除標(biāo)準(zhǔn) （1）特發(fā)性頭頸部肌張力障礙，包括眼瞼痙攣、下面部和口下頜肌張力障礙等，有或無頸部肌張力障礙。（2）經(jīng)口服藥物或注射肉毒毒素治療仍存在嚴(yán)重功能障礙。（3）神經(jīng)系統(tǒng)查體及頭部MRI 檢查無異常。（4）經(jīng)各項(xiàng)檢查符合腦深部電刺激術(shù)適應(yīng)證且無手術(shù)禁忌證。（5）排除以下情況：引起肌張力障礙的繼發(fā)性原因；既往曾服用抗精神病藥；存在重要臟器功能衰竭或其他手術(shù)禁忌證等高度手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)；無法配合完成隨訪。

2.一般資料 選擇2019 年2-5 月在我院神經(jīng)外科行腦深部電刺激術(shù)的Meige 綜合征患者12 例，男性4 例，女性8 例；年齡為36~71 歲，平均（56.17±10.90）歲；肌張力障礙發(fā)病年齡31 ~ 63 歲，平均（48.50 ± 9.74）歲；病 程2 ~ 15 年，平 均 為（7.67 ±3.77）年。臨床癥狀與體征分別表現(xiàn)為眼瞼痙攣型（3 例）、口?下頜痙攣型（1 例）、眼瞼合并口?下頜痙攣型（5 例）以及其他型（3 例）；可伴有不同程度的抑郁或睡眠障礙（9 例）。

二、治療方法

1.腦深部電刺激術(shù) 所有患者術(shù)前均行頭部CT 和MRI 檢 查，并 通 過Leksell SurgiPlan 手 術(shù) 計(jì) 劃系統(tǒng)（瑞典Elekta 公司）將二者圖像融合，獲得雙側(cè)刺激靶點(diǎn)坐標(biāo)并設(shè)計(jì)穿刺路徑?；颊甙胱?，于局部麻醉下按照預(yù)先設(shè)定的穿刺路徑植入雙側(cè)電極，連接NeuroNav 微電極記錄儀（美國Alpha&Omega 公司），觀察各神經(jīng)核團(tuán)放電模式以確保電極最終植入目標(biāo)靶點(diǎn)，先預(yù)刺激觀察電刺激療效和相關(guān)不良反應(yīng)，然后將L301 或L302 電極（北京品馳醫(yī)療設(shè)備有限公司）分別植入雙側(cè)靶點(diǎn)；于全身麻醉下將脈沖發(fā)生器植入左側(cè)鎖骨下皮下脂肪層，通過連接導(dǎo)線連接雙側(cè)電極和脈沖發(fā)生器。術(shù)后1 個(gè)月在門診行脈沖發(fā)生器開機(jī)，將不同電極觸點(diǎn)、脈寬、刺激頻率、電壓排列組合，確定最適宜刺激參數(shù)，于術(shù)后3、6 和12 個(gè)月定期隨訪，根據(jù)臨床癥狀改善情況和電刺激相關(guān)不良反應(yīng)調(diào)整刺激參數(shù)。

2.手術(shù)前后抑郁和睡眠障礙評(píng)價(jià) 于術(shù)前以及術(shù)后3、6 和12 個(gè)月時(shí)，由同一位專業(yè)醫(yī)師根據(jù)抑郁自評(píng)量表（SDS）和匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PQSI）對(duì)患者行抑郁和睡眠障礙評(píng)價(jià)。（1）SDS 量表［17］：共20 項(xiàng)條目，每項(xiàng)評(píng)分0~4 分，計(jì)算粗評(píng)分后，×1.25（常數(shù)）并取其整數(shù)部分即為標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分，總評(píng)分為25~100 分，評(píng)分≤52 分者為無抑郁、53~62 分輕度抑郁、63~72 分中度抑郁、≥73 分重度抑郁。（2）PSQI量表［18］：包括睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物和日間功能障礙共7 項(xiàng)條目，每項(xiàng)評(píng)分0~3 分，總評(píng)分21 分，其中0~5 分為無睡眠障礙、6~10 分輕度睡眠障礙、11~15 分中度睡眠障礙、16~21 分重度睡眠障礙。

3.安全性評(píng)價(jià) 于術(shù)后2 周和隨訪過程中記錄手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥（手術(shù)切口感染或愈合不良、導(dǎo)線長度過短等）和電刺激相關(guān)不良反應(yīng)（短暫性肢體麻木、構(gòu)音障礙等）。

4.統(tǒng)計(jì)分析方法 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)構(gòu)成比（%）或率（%）表示，呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。手術(shù)前后不同程度抑郁和睡眠障礙的比較采用非參數(shù)Friedman 雙向方差分析。以P ≤0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

本組12 例患者中僅1 例于術(shù)中植入雙側(cè)電極后因過度緊張而強(qiáng)烈要求終止手術(shù)，返回病房，隔日方行脈沖發(fā)生器植入；其余患者均一次完成手術(shù)，手術(shù)過程順利。刺激參數(shù)為：脈寬90~170 μs，平均（112.50±53.79）μs；刺激頻率100~170 Hz，平均（131.00 ± 40.66）Hz；電 壓2.50 ~ 5.90 V，平 均（4.37±1.27）V。

根據(jù)SDS 評(píng)分，術(shù)前有9 例存在抑郁（輕度5 例、中度4 例），術(shù)后3 個(gè)月8 例存在抑郁（輕度4 例、中度4 例），術(shù)后6 個(gè)月有8 例存在抑郁（輕度5 例、中度3 例），術(shù)后12 個(gè)月有6 例存在抑郁（輕度3 例、中度3 例）；手術(shù)前后不同程度抑郁所占比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.376，表1）。根據(jù)PSQI 評(píng)分，術(shù)前有9 例存在睡眠障礙（輕度3 例、中度4 例、重度2 例），術(shù)后3 個(gè)月9 例存在睡眠障礙（輕度3 例、中度3 例、重度3 例），術(shù)后6 個(gè)月有9 例患者存在睡眠障礙（輕度2 例、中度5 例、重度2 例），術(shù)后12 個(gè)月10 例存在睡眠障礙（輕度3 例、中度3 例、重度4 例）；手術(shù)前后不同程度睡眠障礙所占比例差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.458，表2）。

表1 手術(shù)前后不同程度抑郁發(fā)生率的比較（例）Table 1. Comparison of different degrees of depression before and after operation (case)

表2 手術(shù)前后不同程度睡眠障礙發(fā)生率的比較（例）Table 2. Comparison of different degrees of sleep disorders before and after operation (case)

術(shù)后2 周時(shí)，3/12 例患者出現(xiàn)手術(shù)相關(guān)不良反應(yīng)，1 例為胸部手術(shù)切口愈合不良，經(jīng)換藥包扎、清創(chuàng)縫合愈合良好；2 例因電極與脈沖發(fā)生器連接導(dǎo)線過短而出現(xiàn)頸部牽扯感，由于導(dǎo)線已經(jīng)連接固定難以修正，術(shù)后隨著患者日?；顒?dòng)的增加，牽扯感有所減輕，但不會(huì)消失。1/12 例患者出現(xiàn)電刺激相關(guān)不良反應(yīng)，表現(xiàn)為構(gòu)音障礙，經(jīng)調(diào)整刺激參數(shù)和電極觸點(diǎn)后癥狀緩解。

討 論

目前關(guān)于Meige 綜合征外科治療的文獻(xiàn)報(bào)道日益增多，但鮮有針對(duì)其抑郁和睡眠障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀的臨床研究［12?13，16］。本研究結(jié)果顯示，Meige 綜合征患者普遍存在抑郁和睡眠障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀，本組12 例患者中術(shù)前和術(shù)后3、6、12 個(gè)月隨訪時(shí)，分別有9/12、8/12、8/12、6/12 例患者存在不同程度抑郁，9/12、9/12、9/12、10/12 例存在不同程度睡眠障礙，二者發(fā)生率明顯高于健康人群［9，19?21］。本研究率先在國內(nèi)報(bào)告腦深部電刺激術(shù)治療Meige 綜合征非運(yùn)動(dòng)癥狀療效，但該治療方法對(duì)抑郁和睡眠障礙并無明顯改善作用，與既往文獻(xiàn)報(bào)道的腦深部電刺激術(shù)可改善帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀有所不同［11，14，22］。

大量研究表明，部分患者在長期飽受慢性疾病折磨時(shí)仍可過相對(duì)正常的生活，而另一部分患者則出現(xiàn)心理疾病，這種個(gè)體對(duì)慢性疾病反應(yīng)的差異性可歸結(jié)于：身體疾病對(duì)心理社會(huì)功能的影響受多種因素影響，包括疾病特征、個(gè)體特征和社會(huì)環(huán)境特征［3，5，8，20，23］。在本研究所納入的病例中，部分患者出現(xiàn)抑郁情緒主要是由于疾病導(dǎo)致的面部或頸部肌張力障礙影響其與周圍人的溝通與交流，自卑心理和生活質(zhì)量下降而導(dǎo)致不同程度抑郁。大多數(shù)Meige 綜合征患者認(rèn)為，睡眠障礙是影響其生活質(zhì)量的重要因素，睡眠障礙嚴(yán)重者運(yùn)動(dòng)癥狀亦隨之加重并因此而形成惡性循環(huán)，但此類患者的日間困倦程度 與健康人 群無明顯 差異［6?7，24?25］。

Meige 綜合征的發(fā)病機(jī)制尚未闡明，推測可能與皮質(zhì)?基底神經(jīng)節(jié)?丘腦環(huán)路功能異常有關(guān)［1?2］，但該神經(jīng)環(huán)路是否與抑郁、睡眠障礙等的發(fā)病機(jī)制有關(guān)尚無明確結(jié)論?；咨窠?jīng)節(jié)與情緒變化密切相關(guān)，所有涉及基底神經(jīng)節(jié)的疾病如帕金森病、亨廷頓病等均伴隨有明顯的情緒改變［9，13，26?27］，但目前尚無法區(qū)分抑郁是由于基底神經(jīng)節(jié)病變所致還是慢性病程所造成的心理影響，筆者認(rèn)為二者共同參與了抑郁的發(fā)生與發(fā)展。逾50%的局灶性肌張力障礙患者存在睡眠障礙，但白天過度嗜睡（EDS）并不常見，故推測睡眠障礙和肌張力障礙可能存在某些共同的發(fā)病 機(jī) 制［12?13，28?29］。長 期 睡眠障礙可引 起 腦組織內(nèi)環(huán)境改變，例如多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)、褪黑素等分泌失調(diào)［6，28，30］，導(dǎo)致眼瞼痙攣等運(yùn)動(dòng)癥狀；此外，快速眼動(dòng)睡眠期睡眠剝奪等也可影響神經(jīng)突觸的重塑［31?32］，進(jìn)而影響長時(shí)程增強(qiáng)電位在體內(nèi)的誘導(dǎo)和維持；鑒于失眠與抑郁之間存在的相關(guān)性，失眠患者 更易罹患 抑郁［12?13，22，27］。

本研究僅對(duì)腦深部電刺激術(shù)對(duì)Meige 綜合征患者抑郁和睡眠障礙非運(yùn)動(dòng)癥狀的有效性和安全性進(jìn)行初步探討，存在一定局限性：僅有12 例病例，樣本量較小且抑郁和睡眠障礙評(píng)價(jià)指標(biāo)相對(duì)單一；部分患者合并有高血壓、糖尿病等慢性基礎(chǔ)病變，不能排除這些疾病對(duì)抑郁和睡眠障礙的影響；未采取盲法進(jìn)行結(jié)果評(píng)價(jià)，評(píng)估醫(yī)師和患者均知曉病情和手術(shù)情況。今后尚待積累更多病例、擴(kuò)大樣本量，采用多種抑郁和睡眠障礙評(píng)價(jià)方法，以期進(jìn)行更加翔實(shí)的論證。

綜上所述，隨著各種針對(duì)Meige 綜合征治療方法在臨床應(yīng)用，特別是腦深部電刺激術(shù)的開展，使Meige 綜合征運(yùn)動(dòng)癥狀的治療有了長足的進(jìn)步，未來研究和治療目標(biāo)應(yīng)將運(yùn)動(dòng)癥狀與非運(yùn)動(dòng)癥狀并重，進(jìn)一步評(píng)估口服藥物、注射肉毒毒素、腦深部電刺激術(shù)等治療方法是否可以有效改善抑郁和睡眠障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀，這對(duì)Meige 綜合征患者的整體管理具有重要臨床意義。

利益沖突無