炎癥性腸病患者焦慮和抑郁的研究進(jìn)展

王一波 程 浩 嵇 晴

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院麻醉科，江蘇南京 210018

炎癥性腸病 （inflammatory bowel disease，IBD）是一種以胃腸道炎癥為特征的慢性疾病，易反復(fù)發(fā)作。IBD 發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)不斷增加[1]。雖然病因尚未明確，但目前認(rèn)為遺傳、微生物、環(huán)境和免疫因素在疾病的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用[2]。IBD 的常見(jiàn)癥狀包括腹痛、腹瀉、便血、直腸出血、疲勞、食欲缺乏等。腸外表現(xiàn)如累及關(guān)節(jié)、皮膚和眼睛等在IBD 患者也很常見(jiàn)[3]。根據(jù)組織學(xué)和胃腸道發(fā)病的位置不同，IBD 可以分為克羅恩?。–rohn's disease，CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）兩個(gè)亞型。CD 影響腸壁的全層，其特征為對(duì)腸道不連續(xù)區(qū)域形成透壁肉芽腫性炎癥和（或）瘺管，可影響口腔到肛門消化道的任何區(qū)域，以回盲部最為多見(jiàn)[4]。而UC 的炎癥通常局限于黏膜，持續(xù)影響直腸近端的結(jié)腸黏膜并經(jīng)常形成糜爛和（或）潰瘍[5]。IBD 主要治療方案包括藥物（氨基水楊酸類藥物、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和生物制劑）和手術(shù)[6]，通常70%～80%的克羅恩病患者和30%的潰瘍性結(jié)腸炎患者需要手術(shù)治療[7]。

目前，IBD 對(duì)患者情緒的影響越來(lái)越引起人們的關(guān)注。IBD 發(fā)病高峰歲18～35 歲[8]，這意味著IBD 患者最寶貴的歲月都將受疾病困擾，同時(shí)IBD 可能會(huì)阻礙職業(yè)理想，加重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致社會(huì)歧視并損害患者的生活質(zhì)量[9]。所以部分IBD 患者產(chǎn)生焦慮抑郁癥狀。

1 IBD 與焦慮抑郁的關(guān)系

1.1 IBD 患者合并焦慮抑郁癥狀

與普通人相比較，慢性疾病患者的抑郁癥和焦慮癥患病率更高[10]。許多對(duì)成人和兒童的研究得出結(jié)論：IBD 患者焦慮癥狀和抑郁癥狀的發(fā)生率較高[11-12]。Neuendorf 等[11]回顧了171 篇文章，共包括158 371 例IBD 患者，統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)IBD 患者焦慮癥發(fā)生率為21%，焦慮癥狀為35%；抑郁癥發(fā)生率為15%，抑郁癥狀為22%。其中CD 患者的抑郁癥狀發(fā)生率較UC 患者高，二者在焦慮癥狀中無(wú)明顯差異；活動(dòng)期焦慮抑郁的發(fā)病率明顯較緩解期高。青少年患者的焦慮抑郁發(fā)生率總體要比成年人低。合并焦慮癥狀的發(fā)生率為16.4%，焦慮癥的發(fā)生率為4.2%；合并抑郁癥狀的發(fā)生率為15.0%，抑郁癥的發(fā)生率為3.4%[12]。其原因可能是焦慮抑郁的發(fā)生率隨年齡的增加而增加[13]，IBD的進(jìn)展會(huì)帶來(lái)越來(lái)越嚴(yán)重的不可逆性腸道損傷，加重患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，此外IBD 對(duì)成人人際關(guān)系和工作的影響要大于兒童。

目前主要用于評(píng)價(jià)焦慮抑郁癥狀的有效量表包括醫(yī)院焦慮和抑郁量表、貝克抑郁量表、廣義焦慮癥7、患者健康問(wèn)卷9 和漢密爾頓焦慮和抑郁量表[14]。

1.2 IBD 活動(dòng)期和焦慮抑郁的關(guān)系

在IBD 活動(dòng)期的患者焦慮抑郁癥狀要顯著高于緩解 期[11]。Geiss 等[15]收 集了348 例IBD 患 者，用Harvey-Bradshaw 指數(shù)或簡(jiǎn)單臨床結(jié)腸炎活性指數(shù)評(píng)分評(píng)估IBD 的活動(dòng)性，用患者健康問(wèn)卷9 評(píng)估患者的抑郁程度，最后得出結(jié)論：處于活動(dòng)期患者健康問(wèn)卷9 評(píng)分顯著低于緩解期患者。在一項(xiàng)回顧性研究中，接受免疫抑制劑（英利昔單抗、阿達(dá)木單抗或賽妥珠單抗）治療1～6 個(gè)月后，IBD 患者的抑郁評(píng)分顯著降低，中度至重度抑郁風(fēng)險(xiǎn)的患者人數(shù)顯著減少[16]。證明IBD 患者活動(dòng)性降低和與抑郁癥狀改善有關(guān)。綜合考慮，活動(dòng)期IBD 患者焦慮抑郁風(fēng)險(xiǎn)增加，積極治療活動(dòng)期患者能改善患者的焦慮抑郁。

1.3 焦慮抑郁癥狀對(duì)IBD 患者病程進(jìn)展和復(fù)發(fā)的影響

雖然有很多研究涉及IBD 患者焦慮抑郁的流行，但關(guān)于焦慮抑郁對(duì)IBD 發(fā)展的影響相關(guān)研究較少。Alexakis 等[17]回顧了11 項(xiàng)研究，共涉及3194 例IBD患者，發(fā)現(xiàn)其中有5 項(xiàng)研究報(bào)告了抑郁癥狀與IBD 病情惡化間存在關(guān)聯(lián)性，研究發(fā)現(xiàn)，與UC 患者比較，CD患者的抑郁狀態(tài)與病情惡化程度更具有相關(guān)性。Vidal 等[18]對(duì)112 例IBD 患者進(jìn)行為期6 個(gè)月的隨訪并分析，發(fā)現(xiàn)焦慮和抑郁不是IBD 復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。但是，Mikocka-Walus 等[19]在對(duì)IBD 患者分析中發(fā)現(xiàn)，抑郁或焦慮癥狀與臨床復(fù)發(fā)間存在顯著相關(guān)性，并認(rèn)為應(yīng)該對(duì)IBD 的患者進(jìn)行臨床相關(guān)的抑郁和焦慮水平篩查，并轉(zhuǎn)介給心理學(xué)家或精神科醫(yī)生進(jìn)一步評(píng)估和治療。這些研究結(jié)果差異的原因尚不清楚，還需要進(jìn)一步研究心理障礙對(duì)IBD 發(fā)展的潛在影響，但這些結(jié)果表明，焦慮抑郁狀態(tài)可能對(duì)IBD 病程進(jìn)展和復(fù)發(fā)存在一定的影響。

2 IBD 患者產(chǎn)生情緒障礙的機(jī)制

2.1 炎癥和IBD 患者的情緒障礙

越來(lái)越多的證據(jù)表明炎癥在情緒障礙病理生理機(jī)制中起關(guān)鍵作用。在精神分裂、雙相情感障礙和重度抑郁癥患者中觀察到血液中細(xì)胞因子水平升高[20]，許多炎癥疾病，包括IBD、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、心血管疾病和糖尿病都與心理障礙的發(fā)生有關(guān)[21-23]。抑郁癥和IBD 患者體內(nèi)均發(fā)生免疫炎癥反應(yīng)，且伴隨體內(nèi)的一些炎癥因子升高[24]。Abautret-Daly 等[25]發(fā)現(xiàn)焦慮和抑郁評(píng)分更高IBD 患者血清炎癥因子水平高于焦慮抑郁評(píng)分低患者。血清C 反應(yīng)蛋白（C-reaction protein，CRP）水平已被用來(lái)作為在CD 和UC 疾病活動(dòng)和緩解的標(biāo)志物[26-27]。CRP 似乎也是抑郁癥的危險(xiǎn)生物標(biāo)志物，在抑郁癥患者中也發(fā)現(xiàn)CRP 的增加。CRP 增加了血腦屏障通透性，提示IBD 患者血清CRP 的增加將導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷[29]。較高的CRP 水平提示發(fā)生新型抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)可能較高[28]。

大量證據(jù)表明，慢性腸道炎癥與氧化和亞硝化應(yīng)激（oxidative and nitrosative stress，O&NS）形成密切相關(guān)[30]。在IBD 實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭邪l(fā)現(xiàn)，炎癥細(xì)胞如中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生大量的超氧化物和一氧化氮，這兩種物質(zhì)會(huì)相互作用形成過(guò)氧亞硝酸鹽，并引起IBD樣炎癥和病理變化[31]。同樣，在抑郁癥的發(fā)生中也涉及O&NS 過(guò)程[32]，兩者都伴隨著活性氧物質(zhì)和活性氮物質(zhì)增加，DNA 和脂質(zhì)損害，亞硝基化增加和某些抗氧化劑水平降低[24]。全身炎癥和細(xì)胞內(nèi)毒素（lipopolysaccharide，LPS）誘導(dǎo)的炎癥細(xì)胞因子可增強(qiáng)外周和中樞O&NS 過(guò)程，并導(dǎo)致中樞神經(jīng)損害，從而導(dǎo)致抑郁[33]。

此外，IBD 和抑郁癥都伴隨著色氨酸分解代謝產(chǎn)物（tryptophan catabolite，TRYCAT）途徑的活化，TPYCAT 包括犬尿氨酸、犬尿酸、喹啉酸和黃嘌呤酸等，具有降壓、神經(jīng)調(diào)節(jié)和神經(jīng)毒性作用，并能夠推動(dòng)行為反應(yīng)變化包括誘發(fā)焦慮和抑郁[34-35]。IBD 和抑郁癥中促炎細(xì)胞因子水平升高可能會(huì)誘導(dǎo)TRYCAT 途徑激活，從而分解血漿色氨酸并提高TRYCAT 水平[36]，并對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生影響。

2.2 腸道菌群與IBD 情緒障礙

在抑郁癥患者尤其是慢性抑郁癥的患者中，針對(duì)革蘭氏陰性腸桿菌中LPS 的免疫球蛋白M 和免疫球蛋白A 抗體的水平升高[37]，并且與不同的O&NS 標(biāo)記顯著相關(guān)[38]，表明LPS 可通過(guò)激活的O&NS 途徑誘導(dǎo)抑郁和焦慮樣行為、疲勞和輕度認(rèn)知障礙。例如，一些研究表明，使用LPS 可以減少食欲、體重、社交互動(dòng)和活動(dòng)，并引起快感缺失[39-40]。同時(shí)，越來(lái)越多的證據(jù)表明，腸道微生物群與黏膜邊界的宿主免疫系統(tǒng)之間存在良好的平衡，這是IBD 起始和發(fā)病機(jī)制的核心[41]。在IBD 患者中，腸活檢顯示腸道緊密連接復(fù)合物下調(diào)[42]，腸道通透性增加，并伴有腸道菌群多樣性降低[43]，從而驅(qū)動(dòng)免疫，并最終導(dǎo)致進(jìn)行性腸道炎癥反應(yīng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，外周和中樞注射LPS 誘導(dǎo)不同的TRYCAT產(chǎn)生抑郁行為[44]。在正常情況下，腸道屏障阻止LPS進(jìn)入外周和中樞，但當(dāng)腸道屏障功能降低的時(shí)候，如在IBD 和抑郁癥患者中，LPS 移位產(chǎn)生O&NS 途徑，改變中樞膠質(zhì)細(xì)胞功能并通過(guò)TRYCAT 途徑產(chǎn)生抑郁行為[45-46]。這些重疊的過(guò)程可能使得抑郁癥和IBD相關(guān)聯(lián)。

3 IBD 患者焦慮抑郁的影響因素

一些社會(huì)經(jīng)濟(jì)、環(huán)境、生理因素，例如教育、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況、性別、飲食、疼痛、感覺(jué)到的壓力等，可能是IBD 中心理障礙的預(yù)測(cè)因素或影響因素。

已有研究表明，較低的社會(huì)經(jīng)濟(jì)情況與IBD 患者的焦慮抑郁相關(guān)，Nahon 等[47]通過(guò)對(duì)IBD 患者問(wèn)卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)，社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平較低患者，焦慮抑郁所占比例更高。

男女間的IBD 發(fā)病率沒(méi)有差異，但女性患者的焦慮抑郁發(fā)病率更高[48]，可能和女性IBD 患者更容易疲勞有關(guān)，而疲勞與患者焦慮抑郁高度相關(guān)[49]。

不合理的飲食與UC 和CD 風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[50]，不同的飲食成分影響腸道菌群，并可調(diào)節(jié)表觀遺傳機(jī)制增加或降低IBD 的風(fēng)險(xiǎn)[51]。服用益生菌似乎能降低健康人群的焦慮抑郁水平[52]，但尚未見(jiàn)在IBD 患者的報(bào)道。

壓力和應(yīng)激已經(jīng)證明會(huì)使腸壁通透性增加，細(xì)菌向腸壁移動(dòng)，增加促炎細(xì)胞因子，中樞疼痛處理不足，最終導(dǎo)致焦慮抑郁[53-54]。在CD 和UC 中，感知到壓力和情緒障礙有關(guān)[55]。

除此之外，家庭情感參與可能在青少年情緒功能中起重要作用，但可能不會(huì)減輕疾病嚴(yán)重程度對(duì)抑郁癥狀的影響[56]。

4 治療

4.1 IBD 患者普通治療

IBD 主要治療目標(biāo)是改善患者的生活質(zhì)量并實(shí)現(xiàn)臨床緩解，對(duì)于臨床不能緩解患者，以內(nèi)鏡下緩解和生物標(biāo)志物緩解為輔助目標(biāo)，并盡量減少手術(shù)治療[57]。主要治療藥物包括氨基水楊酸酯、抗生素、免疫調(diào)節(jié)劑和生物制劑，對(duì)于藥物無(wú)法控制的患者采用手術(shù)治療。

4.2 針對(duì)IBD 患者焦慮抑郁的治療

一項(xiàng)對(duì)于患有抑郁癥患者IBD 風(fēng)險(xiǎn)的系統(tǒng)綜述表明，抑郁癥增加IBD 的風(fēng)險(xiǎn)，在抑郁癥的治療中使用抗抑郁藥對(duì)UC 和CD 具有選擇性保護(hù)作用，主要抗抑郁藥包括：非典型抗抑郁劑、米氮平、單胺氧化酶抑制劑、5-羥色胺再攝取抑制劑、5-羥色胺調(diào)節(jié)劑和三環(huán)抗抑郁劑[58]。Goodhand 等[59]通過(guò)對(duì)IBD 患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，抗抑郁藥用于治療IBD 伴發(fā)的情緒障礙時(shí)，似乎可以降低復(fù)發(fā)率，減少類固醇和內(nèi)鏡檢查的使用。除抗抑郁藥外，認(rèn)知行為療法已證明可能對(duì)伴有亞臨床焦慮抑郁的青少年IBD 患者的腸道炎癥產(chǎn)生積極影響[60]。接受和承諾療法也能夠改善IBD 患者的心理壓力[61]。

5 小結(jié)

IBD 患者的情緒障礙越來(lái)越引起全世界人們的關(guān)注，普遍認(rèn)為與健康人比較，IBD 與抑郁和焦慮癥狀的易感性增加有關(guān)，特別是在活動(dòng)性疾病期間。IBD患者發(fā)生焦慮抑郁的機(jī)制主要和炎癥反應(yīng)、O&NS 途徑、TRYCAT 途徑和腸道菌群有關(guān)，此外還有多種因素影響IBD 患者焦慮抑郁發(fā)生，目前針對(duì)IBD 患者情緒障礙的治療意見(jiàn)尚未統(tǒng)一，治療心理癥狀可能對(duì)IBD患者產(chǎn)生積極影響，但仍需要進(jìn)一步的臨床干預(yù)試驗(yàn)來(lái)探討心理治療是否能對(duì)IBD 患者的預(yù)后產(chǎn)生影響。