三陰性乳腺癌治療進展

吳松陽，江一舟，邵志敏

（復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 乳腺外科/復(fù)旦大學(xué)乳腺癌研究所，上海 200032）

乳腺癌在女性惡性腫瘤中發(fā)病率最高、病死率排名第二，且近年來發(fā)病率逐年上漲，根據(jù)最新研究統(tǒng)計，乳腺癌新發(fā)病例占所有女性新發(fā)腫瘤的近30%[1-3]。目前臨床上使用雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）表達對乳腺癌進行分子分型，可以根據(jù)表達譜分為腔面型、HER-2過表達型、三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）[4]，根據(jù)不同分子分型分類而治極大地改善了乳腺癌患者的預(yù)后[5-6]。

TNBC占整體乳腺癌的10%～20%，在臨床上定義為缺乏ER、PR表達，并且沒有HER-2擴增，因而缺乏相應(yīng)治療靶點，目前化療仍是主要的系統(tǒng)治療方案[7-8]。相比于其他亞型，TNBC侵襲性較強，術(shù)后2年內(nèi)容易早期復(fù)發(fā)，并且相較于其他亞型乳腺癌更易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的的總體生存（overall survival，OS）僅為13～18個月[9]。近年來，隨著以基因組、轉(zhuǎn)錄組為代表的多組學(xué)技術(shù)快速發(fā)展，研究者們發(fā)現(xiàn)TNBC內(nèi)部同樣存在異質(zhì)性，可以被分為不同亞型，并基于此提出基于分子分型的精準治療方案，同時根據(jù)TNBC的分子生物學(xué)特征開發(fā)新型靶點，在多項臨床試驗中取得了較好的成果，未來值得投入更多的精力對基于分子分型的靶向治療方案進行深入探索。

1 TNBC 的標準治療方案

目前，化療、手術(shù)治療仍然是TNBC的標準治療方案，相比于其他乳腺癌類型，TNBC生物學(xué)行為更加惡性、預(yù)后更差，但對化療的反應(yīng)性相對較好。對于局部病灶，手術(shù)是首選的治療方案，部分患者，尤其是腫瘤負荷較大者，考慮在術(shù)前接受新輔助治療。TNBC患者的新輔助治療以化療為主，主要終點為達到病理完全緩解狀態(tài)（pathologic complete response，pCR），對于高風險的早期TNBC患者，pCR往往與更好的OS相關(guān)[10]，同時研究者們也在多項臨床試驗中不斷探索新輔助放療的使用指征，但目前尚無可靠證據(jù)。在輔助治療階段，對于進行保乳手術(shù)，或伴有腋下淋巴結(jié)陽性的患者，多數(shù)都會接受輔助放療，而化療仍是首選的全身治療方案。隨著研究的深入，研究者們不斷提出更多有效的藥物組合、給藥方案，并逐漸將其拓展至后線治療階段，即使是對無法手術(shù)的轉(zhuǎn)移性TNBC（mTNBC），化療也有獨到的作用。

目前TNBC 患者臨床上最常用的是蒽環(huán)類（anthracycline，A）、紫杉類（taxane，T）藥物，CAGLB9344研究發(fā)現(xiàn)在輔助治療中，相比于僅使用蒽環(huán)類藥物，蒽環(huán)序貫紫衫類藥物可以減少約1/3 的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移風險[11]，并且劑量密集方案會帶來更好的預(yù)后[12]。與外科手術(shù)從盡可能擴大范圍全切到在保證安全的情況下減小手術(shù)范圍、保證患者生活質(zhì)量的發(fā)展歷程相同，目前臨床醫(yī)生也嘗試使用序貫給藥等方式代替以往的治療方案，BCIRG-005研究提示，輔助階段相比于同時使用多西他賽、蒽環(huán)類藥物、環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）的TAC方案，AC-T方案對患者帶來的獲益相似，10年OS（79.9%vs.89.9%，P=0.506）與無病生存（disease-free survival，DFS）（66.5%vs.66.3%，P=0.749）均無統(tǒng)計學(xué)差異，并且具有更低風險的血液學(xué)毒性[13-14]，更進一步，INTENS研究提示相比于TAC方案，在新輔助治療階段對TNBC患者使用AC-T方案更容易達到pCR，5年DFS約增加10%[15]，為后續(xù)臨床試驗指明了方向，在保證療效的基礎(chǔ)上使用具有更好耐受性的治療方案。

近年來，在傳統(tǒng)蒽環(huán)、紫杉類藥物的基礎(chǔ)上，研究者不斷開拓新的研究領(lǐng)域，以鉑類、吉西他濱、長春瑞濱、卡培他濱為代表的新型化療藥物逐漸得到重視，同時在此基礎(chǔ)上嘗試使用新的給藥方式以提高患者療效，在新輔助、輔助，及后線治療中均取得進展。在III期CBCSG006研究中，使用順鉑+吉西他濱（GP）相比于紫杉+吉西他濱明顯延長mTNBC患者DFS，并且安全性較好[16]，最近發(fā)布的GAP研究中，白蛋白紫杉醇+順鉑（AP）相比于GP方案的客觀有效率（objective response rate，ORR）明顯升高，PFS明顯延長，但具有較強的神經(jīng)毒性，經(jīng)過改良后有望成為mTNBC患者的一線治療方案。一項Meta分析也發(fā)現(xiàn)，即使對于BRCA沒有突變的患者，在新輔助治療中加用鉑類藥物能夠明顯提高pCR，但同時會伴隨更加明顯的血液學(xué)毒性[17]，而在輔助治療中，PATTERN臨床試驗比較了單周紫杉醇+卡鉑方案（PCb）與FEC-T標準方案，發(fā)現(xiàn)PCb方案能夠明顯提高5年DFS（86.5%vs.80.3%，P=0.03），而對于攜帶同源重組修復(fù)相關(guān)基因突變的患者，其獲益更加明顯（HR=0.39，P=0.04）[18]。而相比于傳統(tǒng)的靜脈化療，以卡培他濱為代表的口服化療藥物安全性較好，使用較為便捷，近期得到廣泛關(guān)注，CREATE-X臨床試驗發(fā)現(xiàn)，針對TNBC新輔助治療患者，如未達到pCR，可通過卡培他濱強化輔助治療改善OS、DFS[19]，同樣，在CBCSG010研究中，對于術(shù)后的早期TNBC患者，在標準方案FEC-T加用卡培他濱組方案（XEC-XT）能夠明顯提高5年DFS，并且耐受性良好，沒有增加相關(guān)不良反應(yīng)[20]，后期也有薈萃分析提示，在原有的TNBC輔助方案中加入卡培他濱顯著改善OS與DFS，提示在蒽環(huán)和紫衫類藥物的基礎(chǔ)上加用卡培他濱具有很強的應(yīng)用前景，這也奠定了卡培他濱在輔助化療中的地位。更進一步，調(diào)整其給藥方式能為患者帶來更大的獲益，SYSUCC-001研究發(fā)現(xiàn)，對于術(shù)后的早期TNBC患者，在標準輔助治療方案上加用低劑量高頻率卡培他濱的“節(jié)拍治療”明顯提高5年DFS，并且安全性良好[21]。

同樣，我們也不能忽視TNBC是一組異質(zhì)性非常強的疾病，化療的反應(yīng)性在不同的TNBC患者中存在明顯的異質(zhì)性，在Lehmann等[22]提出的VICC（Vanderbilt-Ingram Cancer Centre）分型中，雖然總體pCR率為44.7%，BL1型患者的pCR率可以達到65.5%，而在LAR型中則只有21.4%[23]，提示我們除了針對總體患者改進化療藥物與用藥方案，在具體方案的制定中需要依據(jù)患者的特征量體裁衣。并且，基于現(xiàn)有研究，我們不難發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)化療藥物的使用已經(jīng)進入瓶頸，未來，研究者需要基于TNBC不同于其他亞型乳腺癌的獨特分子生物學(xué)特征，例如極高的基因組不穩(wěn)定性、更多的PIK3CA突變等，探索更多適用于TNBC患者的新型治療靶點，并根據(jù)其內(nèi)部異質(zhì)性的理論基礎(chǔ)，對不同分子分型患者給予相應(yīng)的靶向治療方案，基于精準治療理念設(shè)計轉(zhuǎn)化性臨床試驗進行深入探討。

2 TNBC 的分子分型與分類而治

TNBC是一類有著極強異質(zhì)性的疾病類型，隨著以基因組、轉(zhuǎn)錄組為代表的多組學(xué)技術(shù)高速發(fā)展，研究者對于TNBC的研究逐漸深入，從多維度探索其生物學(xué)本質(zhì)，基于組學(xué)數(shù)據(jù)將TNBC分為不同亞型，其中影響最大的莫過于VICC 分型、Baylor分型和復(fù)旦大學(xué)上海癌癥中心（Fudan University Shanghai Cancer Centre，F(xiàn)USCC）分型，在闡述各種亞型分子生物學(xué)特征的同時，基于亞型特點提出基于分子分型的靶向治療方案，值得提到的是，F(xiàn)USCC團隊進一步提出傘型臨床試驗進行后續(xù)驗證得到較好成果，具有潛在的臨床轉(zhuǎn)化價值。

2.1 VICC 分型

2011年，來自VICC 的Lehmann等[22]收集21 個公共數(shù)據(jù)庫共587 例TNBC 患者的信息，首次基于基因表達譜提出了TNBC 的六分型，包括基底樣1型（basal like 1，BL1）、BL2、免疫調(diào)節(jié)型（immunoregulatory，IM）、間質(zhì)型（mesenchymal，M）、間充質(zhì)樣細胞型（mesenchymal stem-like，MSL）、腔面雄激素受體型（luminal androgen receptor），其中BL1、BL2兩型呈現(xiàn)更高的細胞周期與DNA損傷相關(guān)基因表達，并且高表達Ki67，更易從基于鉑類的化療方案獲益，IM亞型表達更多的免疫相關(guān)分子，可能嘗試免疫治療，M、MSL亞型富集上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)換（epithelial-mesenchymal transition，EMT）和生長因子相關(guān)途徑，可能從PI3K-mTOR抑制劑獲益，而LAR亞型中高表達雄激素受體（androgen receptor，AR），抗AR 治療，例如恩雜魯胺（enzalutamide）、比卡魯胺（bicalutamide）等藥物可能對此亞型患者有效。后續(xù)研究也發(fā)現(xiàn)該分型具有較強的臨床應(yīng)用價值，對于新輔助治療階段，BL1 亞型p CR 率最高（52%），而BL2 亞型幾乎沒有患者達到pCR，LAR亞型同樣較低，并且該分型可以作為pCR的獨立預(yù)測因素[24]。在2016年，該團隊進一步使用組織病理學(xué)定量和激光捕獲顯微切割重新更新了分型系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)IM和MSL的轉(zhuǎn)錄物分別來源于微環(huán)境中的淋巴細胞與間質(zhì)細胞，因此將IM和MSL亞型融入M亞型，從而定義新的TNBC四分型，包括BL1、BL2、M、LAR，同時在臨床病理學(xué)層面對4個亞型進行對比，發(fā)現(xiàn)在預(yù)后、確診年齡、腫瘤分級、淋巴結(jié)陽性率、局部和遠處復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和組織病理學(xué)方面均存在明顯差異[25]，目前有部分研究嘗試提出基于VICC分型的治療方案，并進行回顧性分析，但尚無針對性的前瞻性臨床試驗進行后續(xù)驗證 。

2.2 Baylor 分型

在VICC 分型的基礎(chǔ)上，大批學(xué)者投身到TNBC的繼續(xù)分型與驗證，并基于分型提出相應(yīng)的治療方案。2015年，來自Baylor醫(yī)學(xué)院的Burstein等[26]通過分析198例TNBC組織的DNA和RNA表達譜，將TNBC重新分為4個亞型，分別為LAR、間質(zhì)型（mesenchymal，MES）、基底樣免疫抑制型（basal-like immunosuppressed，BLIS）、基底樣免疫激活型（basal-like immune-activated，BLIA），并使用外部隊列進行驗證。其中，BLIS預(yù)后最差，而BLIA預(yù)后最好，提示免疫微環(huán)境在TNBC發(fā)生發(fā)展中的重要作用，并且通過尋找每個分型的分子生物學(xué)特征，從而提出了基于分子分型的靶向治療方案，在LAR亞型中，AR和細胞表面黏蛋白1可以作為特異性靶點，MES亞型中富集生長因子受體相關(guān)蛋白，而BLIS與BLIA則是在免疫相關(guān)分子表達存在明顯特征，BLIS中高表達免疫抑制性分子VTCN1，BLIA中STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子和細胞因子均呈現(xiàn)富集狀態(tài)。相比于前者，Baylor分型在深化分型體系，發(fā)現(xiàn)其與臨床病理學(xué)指標相關(guān)的同時，基于每個分型進一步提出了相對應(yīng)的治療靶點，為TNBC基于分子分型的精準治療提供了有力的證據(jù)。

2.3 FUSCC 分型

基于前人的基礎(chǔ)與該團隊在2016年的發(fā)現(xiàn)[27]，來自FUSCC的學(xué)者納入465例TNBC患者，繪制了全球最大的TNBC多組學(xué)圖譜，并基于轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)將TNBC分為4個亞型，分別為基底樣免疫抑制型（BLIS）、腔面雄激素受體型（LAR）、免疫調(diào)節(jié)型（IM）、間質(zhì)型（MES），并通過解析每個分型的不同分子生物學(xué)、臨床病理學(xué)特征，提出了基于FUSCC分型的潛在治療靶點[7]。IM亞型中存在大量淋巴細胞浸潤與免疫相關(guān)通路富集，可能對免疫治療更加敏感，而LAR亞型存在細胞周期與AR相關(guān)分子的過表達，提示CDK4/6抑制劑與AR抑制劑是可能的治療靶點，同時存在更高頻的HER-2突變，可以嘗試抗HER-2靶向治療。雖然BLIS預(yù)后較差，但研究者進一步發(fā)現(xiàn)，根據(jù)同源重組修復(fù)缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）評分，BLIS可繼續(xù)細分為高HRD 與低HRD 亞型，其中高HRD 亞型患者更有可能從鉑類化療藥物中獲益。而MES亞型中則相對富集腫瘤干細胞與JAK/STAT3相關(guān)通路基因，STAT3抑制劑可能用于該亞型患者的治療[7]。

由于高通量測序結(jié)果對檢測平臺、費用、需要的時間，以及后續(xù)的數(shù)據(jù)解讀能力要求較高，VICC、Baylor分型仍處于研究階段，探索TNBC內(nèi)部異質(zhì)性與相應(yīng)靶點，僅有回顧性研究證據(jù)，尚未直接用于臨床決策?；诖耍現(xiàn)USCC 團隊創(chuàng)新性地提出使用免疫組化進行替代，基于本中心平臺篩選出4個臨床上常用的分子，包括AR、FOXC1、CD8、DCLK1，并進行外部驗證，發(fā)現(xiàn)能夠快速便捷地在TNBC患者中復(fù)現(xiàn)FUSCC四分型的結(jié)果，與通過基因檢測結(jié)果得出的分型高度一致，目前大部分中心對高通量測序的分析流程尚不成熟，因而該分型具有很強的臨床推廣價值[28]。后續(xù)，該團隊秉承基于分子分型的精準治療理念，開展Ib/II期FUTURE傘型臨床試驗（NCT03805399），共納入69例多線治療耐藥的TNBC患者，結(jié)合分子分型與基因檢測結(jié)果，開展精準治療，共分為7個治療臂，人群總體的ORR達到29%，尤其針對IM亞型患者，聯(lián)合使用白蛋白紫杉醇與卡瑞利珠單抗的ORR達到52.6%，而對于LAR亞型中存在HER-2激活突變的患者，即使臨床上判斷HER-2表達陰性，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱仍然具有較好的療效，為TNBC患者的后線治療提供了新的方向[29]，后續(xù)該團隊正進一步開展以FUTURE-SUPER為代表的系列臨床試驗，嘗試將該治療方案推向一線，甚至輔助治療階段，為TNBC患者目前以化療為主的一致性治療方案提供新的選擇。

未來還需要研究者不斷挖掘更大樣本的多中心隊列以及更多維度，例如表觀修飾組、蛋白組、代謝組等在內(nèi)的多組學(xué)數(shù)據(jù)，從而對TNBC進行更加系統(tǒng)性的描述，在四分型的基礎(chǔ)上對TNBC進行更加準確的分型與更加系統(tǒng)的解讀，根據(jù)不同亞型的特點開發(fā)相應(yīng)的藥物靶點，真正實現(xiàn)基于分子分型的靶向治療[30]。同時，隨著以單細胞測序[31-32]、空間組學(xué)測序[33-34]為代表的高精度測序技術(shù)不斷成熟，研究者能從更加微觀的角度對TNBC的分子生物學(xué)本質(zhì)進行深入探索，但由于成本、樣本保存、技術(shù)限制等原因，目前多為小樣本研究，基于臨床試驗的微觀隊列仍具有很大的發(fā)展空間。

3 TNBC 的精準治療靶點

目前，針對TNBC的內(nèi)部異質(zhì)性有了奠基性的多項研究，而隨著對其生物學(xué)本質(zhì)的了解不斷深入，以及基于大隊列多組學(xué)研究的持續(xù)展開，結(jié)合越加成熟的分型系統(tǒng)，TNBC精準靶點的開發(fā)同樣呈現(xiàn)高速發(fā)展的趨勢。針對TNBC的分子生物學(xué)特征，例如增殖指數(shù)更高、存在較高的基因組不穩(wěn)定性、PIK3CA突變頻率較高，同時針對TNBC各亞型的特點，例如部分TNBC具有更高的突變負荷與殺傷性T細胞浸潤，或存在特征性的AR高表達，進行相應(yīng)抑制劑的的開發(fā)與靶向治療的嘗試，在多項臨床試驗中均取得較好結(jié)果，部分已經(jīng)寫入臨床指南，有望真正應(yīng)用于臨床實踐。

3.1 PARP 抑制劑

TNBC 基因組不穩(wěn)定性較高，隨著對TNBC細胞在DNA同源重組修復(fù)機制的研究不斷深入，HRD逐漸被發(fā)現(xiàn)是TNBC的重要分子生物學(xué)事件，導(dǎo)致DNA雙鏈結(jié)構(gòu)難以修復(fù)。研究發(fā)現(xiàn)，TNBC中胚系BRCA1/2突變率約為15%，遠遠高于其他亞型乳腺癌，并且在FUSCC四分型中，BLIS亞型中存在一部分患者HRD評分遠遠高于其他亞型，可能作為該群患者的靶向治療方案。PARP是一種DNA修復(fù)酶，對于保持基因組穩(wěn)定性有著重要作用，而PARP抑制劑可以通過抑制PARP的活性，抑制DNA損傷修復(fù)，通過合成致死的機制導(dǎo)致細胞凋亡。目前臨床上常用的PARP抑制劑包括奧拉帕尼（olaparib）、維拉帕尼（veliparib）等，2009年P(guān)aczulla等[35]在I期臨床試驗中將奧拉帕尼應(yīng)用于胚系BRCA1/2突變的晚期腫瘤患者，總體臨床獲益率為63%，其中包含9例乳腺癌患者，并且相比于傳統(tǒng)化療方案，除了輕度的消化系統(tǒng)不良反應(yīng)外并無其他明顯的副作用。I-SPY2臨床試驗發(fā)現(xiàn)在TNBC新輔助治療標準方案的基礎(chǔ)上加用維拉帕尼和卡鉑可以明顯提高pCR率[36]，III期臨床試驗OlympiA（NCT02032823）嘗試評估奧拉帕尼在存在胚系BRCA1/2突變的高危患者輔助階段的應(yīng)用，相應(yīng)研究仍在進行。同樣，研究者們發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用其他藥物，例如DNA甲基化酶抑制劑[37]、β-拉帕醌[38]，可以增敏PARP抑制劑，并且最新研究發(fā)現(xiàn)，包括RAD51D胚系突變在內(nèi)的指標可以用于指導(dǎo)PARP抑制劑的使用[39]。而對于不存在胚系突變的患者，只要HRD相關(guān)指標較高，奧拉帕尼同樣能獲得較好的療效[40]，但在部分研究中仍觀察到存在PARP抑制劑耐藥，可能是DNA通過單鏈退火修復(fù)等途徑進行代償修復(fù)，未來還需要對其耐藥機制，以及相應(yīng)的療效預(yù)測生物標記物進行更加深入的研究。

3.2 PI3K-mTOR 通路抑制劑

PI3K-Akt-mTOR通路的激活對于腫瘤細胞的增殖有著重要的作用，TNBC中PI3KCA的突變頻率約為10%，相關(guān)通路的激活在LAR、MES亞型中更為常見[7]。一項I期研究提示，對于存在PI3KAkt-mTOR通路激活的晚期TNBC患者，在化療的基礎(chǔ)上加用PI3K-Akt-mTOR通路抑制劑能夠顯著延長PFS[41]，同樣，對于存在PIK3CA-Akt1-PTEN通路激活的mTNBC 患者，一線治療紫杉方案中加用Akt的抑制劑capivasertib可以明顯延長OS、PFS[42]，在艾日布林治療的基礎(chǔ)上加用mTOR抑制劑依維莫司（everolimus）同樣具有很好的安全效果[43]。而對于早期TNBC患者，F(xiàn)AIRLANE研究提示，在基于紫杉醇的新輔助方案加用PI3K/Akt通路抑制劑ipatasertib并不能提高pCR率，提示該類藥物的使用還需要更加精確的指導(dǎo)[44]。聯(lián)合用藥可能為其提供更廣闊的前景，在移植瘤模型中，抑制PI3K可以通過減少BRCA1/2表達，造成類似于BRCA1/2突變的效果，從而導(dǎo)致更高的HRD水平[45]，提示PARP抑制劑與PI3K-Akt-mTOR制劑的可能前景，在一項Ib臨床研究中，聯(lián)用奧拉帕尼與阿培利司（alpelisib）安全性良好[46]，并且該通路的新型抑制劑，例如MK-2206也在進一步研究中，具有很大的臨床應(yīng)用前景[47]。

3.3 內(nèi)分泌治療

和腔面型乳腺癌高表達ER、PR相似，部分TNBC存在明顯的AR表達，而以往研究發(fā)現(xiàn)AR高表達和患者不良預(yù)后相關(guān)[48]，提示靶向AR可能是TNBC，尤其LAR亞型患者的潛在治療手段。比卡魯胺、恩雜魯胺是目前較為常用的抗AR藥物，一項II期單臂研究發(fā)現(xiàn)對于AR陽性、ER陰性的晚期乳腺癌患者，比卡魯胺可以提供19%的臨床獲益率[49]。在體外，LAR亞型的腫瘤細胞通常存在更加活躍的細胞周期相關(guān)基因表達，因此聯(lián)用細胞周期相關(guān)藥物可能具有很大的潛力，同時該亞型通常攜帶更多的PI3K突變，對恩雜魯胺耐藥的LAR型患者可能從PI3K-mTOR抑制劑中獲益[50]，提示其與PI3K-mTOR通路抑制劑聯(lián)用可能是未來的應(yīng)用方向。在體外，同時抑制AR與PI3K-mTOR通路能夠?qū)R陽性的TNBC細胞有明顯的協(xié)同作用，在Ib/II期TBCRC032臨床研究中，蒽雜魯胺聯(lián)用PI3K抑制劑Taselisib可以明顯提高AR陽性TNBC患者的臨床獲益率，尤其在LAR亞型患者中更加有效，同時伴隨可耐受的高血糖以及皮疹；以往研究多使用AR的表達情況來定義AR抑制劑的獲益人群，但TBCRC032研究表明該指標并不能真正反映AR抑制劑的有效情況，F(xiàn)GFR2融合基因和AR剪接體變異可能具有更強的預(yù)測能力[51]。雖然AR抑制劑顯示了相當大的潛力，但在多線治療失敗的患者中并沒有表現(xiàn)出很好的獲益[29]，提示我們不能片面看待AR在TNBC中發(fā)揮的作用，同時需要尋找更好的在臨床上定義AR的方式，也許只有AR強陽性的患者才能從中獲益，并且基于研究結(jié)果，AR可能只是TNBC惡行生物學(xué)反應(yīng)的表型，而不是驅(qū)動原因，需要從更加綜合的角度審視，尋找AR上下游的靶點開發(fā)新型抑制劑可能是未來的發(fā)展方向。

3.4 免疫治療

近期，腫瘤免疫微環(huán)境得到了深入研究，而與之相對應(yīng)的免疫治療也成為腫瘤治療中的新興療法，在多項臨床試驗中得到了很好的結(jié)果。相比于其他類型乳腺癌，TNBC突變負荷較高、免疫原性更強，同時存在更多的免疫細胞浸潤[52]，使得TNBC成為免疫治療的可能獲益人群。IM亞型約占整體TNBC 的24%[7]，并且相比于其他亞型有著較好的預(yù)后，雖然在該亞型中沒有突出的基因組、轉(zhuǎn)錄組特征，但存在明顯的免疫富集，更有可能從免疫治療中獲益。近年來，免疫中和（immune normalization）的概念也不斷得到深化[53]，在不增加不良反應(yīng)的同時，重塑腫瘤誘導(dǎo)的抑制性微環(huán)境，以此為代表的便是免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint blockade，ICB），尤其是程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）及其受體PD-L1單抗，在TNBC治療中大放異彩，同時有研究提示傳統(tǒng)化療可以導(dǎo)致腫瘤細胞表面表達CD47、CD73、PD-L1[54]，從而逃避腫瘤細胞殺傷能力，因此在化療的基礎(chǔ)上聯(lián)用免疫治療大有前景。

IMpassion130發(fā)現(xiàn)對于mTNBC 患者，在白蛋白紫杉醇的基礎(chǔ)上使用阿特麗珠單抗（atezolizumab）明顯延長總體，尤其是PD-L1陽性亞組患者的PFS，揭開了TNBC 免疫治療的新篇章[55]，同時，針對PD-1的藥物，例如納武單抗（nivolumab）、帕博利珠單抗（pembrolizumab）、德瓦魯單抗（durvalumab）[56-57]，以及針對PD-L1 的藥物，例如阿維單抗（avelumab）均取得了較好的效果[55,58-59]。既往研究多采用免疫細胞PD-L1表達水平預(yù)測PD-L1單抗療效[55,60]，而近期研究[61]發(fā)現(xiàn)，不僅是在總體免疫細胞，腫瘤細胞中表達的PD-L1同樣與德瓦魯單抗新輔助治療的獲益有關(guān)。近期公布的III期KEYNOTE-355研究[62]發(fā)現(xiàn)，在未經(jīng)治療的PD-L1高表達的mTNBC患者化療方案中加入帕博利珠單抗可以明顯提高PFS，為mTNBC一線免疫治療應(yīng)用提供了最新的證據(jù)。而對于早期TNBC，IMpassion031研究[63]發(fā)現(xiàn)在新輔助化療標準方案加用阿特麗珠單抗明顯提高pCR率，并且具有良好的安全反應(yīng)。對于多線耐藥的TNBC患者，在卡培他濱的基礎(chǔ)上加用帕博利珠單抗不能延長PFS[64]，同樣，KEYNOTE-119研究提示帕博利珠單抗單藥使用相比化療不能帶來療效獲益[65]，而在FUTURE臨床試驗中，研究者精準定義出的IM 亞群患者（CD8≥20%），卡瑞麗珠單抗（camrelizumab）與白蛋白紫杉醇聯(lián)合治療具有較好的治療效果（ORR=52.6%），并且沒有嚴重的藥物相關(guān)不良反應(yīng)[29]，提示未來免疫治療也需要向精準方向發(fā)展，尋找更有可能獲益的患者人群。

免疫治療無疑是TNBC未來有望的發(fā)展方向，還需要不斷發(fā)現(xiàn)新的靶點，例如CTLA-4、TIM-3、IDO1，以及充分應(yīng)用藥物聯(lián)用以逆轉(zhuǎn)耐藥，并且根據(jù)基礎(chǔ)免疫理論嘗試新型免疫治療方式，例如細胞過繼療法、CAR-T等TNBC中的應(yīng)用，形成優(yōu)勢互補，進行深入探究。

3.5 細胞周期療法

細胞無限增殖是腫瘤細胞區(qū)別于正常細胞的重要特點[66]，而TNBC相較于其他亞型乳腺癌存在更強的增殖、侵襲能力。周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）4/6是細胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，與細胞周期蛋白D（cyclinD）磷酸化RB 蛋白，觸發(fā)細胞周期從G1期進入S期，CDK4/6抑制劑，尤其是哌柏西利（palbociclib）、瑞博西林（ribociclib）相關(guān)的臨床試驗在ER 陽性乳腺癌中取得了很好的結(jié)果[67-68]，TNBC也常伴有CDK家族蛋白的過度表達，以此為靶點的CDK4/6抑制劑在TNBC治療同樣具有很好的前景。

在臨床前研究中，RB基因高表達的TNBC細胞對哌柏西利更加敏感，AR/RB雙陽性的細胞系，恩雜魯胺、哌柏西利聯(lián)用的效果也更加明顯[69]，而在TNBC患者中，AR與RB表達常呈現(xiàn)正相關(guān)，因此AR陽性的TNBC患者，尤其是LAR患者更可能從CDK4/6抑制劑中獲益[70]。同時，在LAR亞型中，不僅高表達AR，細胞周期相關(guān)通路也呈現(xiàn)高度激活的狀態(tài)，因此以往研究多考慮聯(lián)用兩種藥物，并且體內(nèi)體外實驗都發(fā)現(xiàn)其對于CDK4/6抑制劑敏感，值得在后期進行更加深入的探索[31,71]。除了傳統(tǒng)的哌柏西利與瑞博西林，也有新的藥物正在開發(fā)，在一項II期研究中，對于mTNBC患者，在化療的基礎(chǔ)上加用短效CDK4/6抑制劑trilaciclib明顯延長PFS[72]，可能與該藥物保護免疫細胞免受化療損傷有關(guān)，近期也有多項研究發(fā)現(xiàn)CDK4/6抑制劑可以激活免疫反應(yīng)，例如增強殺傷性T細胞的功能[73]，在小鼠體內(nèi)移植瘤模型中，聯(lián)用CDK4/6抑制劑和PD-L1單抗可以抑制腫瘤生長[74-75]，因此，未來聯(lián)用CDK4/6抑制劑和免疫檢查點抑制劑可能是新的方向，相關(guān)的臨床試驗也正在進行[76]。

3.6 血管生成抑制藥物

相比于正常組織與其他亞型乳腺癌，TNBC表現(xiàn)出更強的增殖活性，而腫瘤新生血管的大量形成為腫瘤生長提供大量的營養(yǎng)物質(zhì)[77]，參與其發(fā)生發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移的生物學(xué)過程，因此靶向血管生成可能是TNBC的治療方向。

目前研究較多的抗血管藥物主要包括單克隆抗體以及小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），CALGB40603研究發(fā)現(xiàn)在II～III期TNBC患者標準新輔助化療方案中加入貝伐珠單抗（bevacizumab）可以明顯提高pCR率[78]，同樣，RIBBON-1研究發(fā)現(xiàn)在一線治療的標準方案中加入貝伐珠單抗可以明顯延長PFS，并且沒有增加毒副反應(yīng)[79]，后續(xù)臨床研究也對其進行了驗證[80]，并且在二線治療中該藥物組合同樣具有很好的效果[81]，IMELDA研究的亞組分析提示，貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱可以帶來OS、PFS的獲益[82]。并且，在GeparSixto研究中，對于存在胚系BRCA1/2突變的TNBC患者，在貝伐珠單抗的基礎(chǔ)上加用卡鉑可以提高pCR率[83-84]，這也與CALGB40603研究結(jié)果相互佐證。并且，近期有研究[85]報道聯(lián)用抗血管生成藥物可以明顯增強PD-1單抗的療效，為后續(xù)藥物聯(lián)用提供了方向。

相比于單克隆抗體，TKI相關(guān)的研究較少，一項II期研究發(fā)現(xiàn)針對晚期TNBC患者，相比于單藥，聯(lián)用阿帕替尼（apatinib）和卡瑞利珠單抗可以明顯提高ORR[86]。雖然多項研究發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗可以明顯延長PFS，但目前并沒有足夠強力的證據(jù)表明可以帶來OS獲益，并且對于早期TNBC而言，貝伐珠單抗在輔助階段并不能在生存上帶來獲益[87]，未來還需要更多的基礎(chǔ)與研究，并且探究合理的聯(lián)合用藥方案，例如與化療、免疫治療，以取得更好的療效[88-90]。

除了上述提到的幾類藥物，也有新型藥物正在不斷得到研究，例如針對TNBC高表達細胞表面糖蛋白TROP-2，研究者將靶向TROP-2抗原的人源化IgG1抗體與化療藥物伊立替康的代謝活性產(chǎn)物SN-38偶聯(lián)形成新型藥物sacituzumab，最近發(fā)表的臨床研究提示該藥物可以作為mTNBC的治療方案，中位PFS為5.6個月[91-92]，并得到FDA批準。未來需要基于高通量的方式對TNBC特異性表達的分子展開更多研究，篩選出類似HER-2的驅(qū)動分子，并針對性地開發(fā)特異性靶向藥物，并嘗試更多的藥物聯(lián)用方案，在提高療效的同時降低患者的藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

近10年，分類而治和精準治療已經(jīng)成為TNBC治療的主要發(fā)展方向，在各項臨床試驗中取得了令人鼓舞的結(jié)果，基于分子分型的靶向治療方案有望在未來成為TNBC患者的標準治療方案。未來還需要對TNBC的微觀本質(zhì)有更深入的了解，例如代謝領(lǐng)域、腫瘤共生菌群領(lǐng)域，不斷開發(fā)新型靶點，并且通過合理的藥物聯(lián)用來達到更好的療效，克服現(xiàn)有藥物的耐藥，同時，精準定義適用于已有靶點藥物治療的人群也是重要的發(fā)展方向，例如在MES亞型患者中使用抗血管生成藥物，在LAR患者中聯(lián)用AR抑制劑與PI3K-mTOR通路抑制劑。另一個需要重視的點是整合現(xiàn)有的多維度組學(xué)數(shù)據(jù)，將TNBC進行更加準確的劃分，尋找每個亞型的特點，并使用臨床可及的技術(shù)，例如免疫組化、精準檢測來復(fù)現(xiàn)已有分型，實現(xiàn)精準的個體化治療，真正在臨床上得到應(yīng)用。

雖然目前對于TNBC的內(nèi)在分子生物學(xué)特征，以及其與微環(huán)境間質(zhì)細胞的動態(tài)聯(lián)系已經(jīng)得到了較為深入的探索，但由于TNBC存在極強的異質(zhì)性，未來還需要對其本質(zhì)有更深的探索。隨著對其分子特征、微環(huán)境結(jié)構(gòu)等認識的加深，以及新型檢測手段的誕生，會出現(xiàn)更多針對性的治療方法，并通過基于精準治療理念設(shè)計的轉(zhuǎn)化性臨床研究加以驗證，有望為患者帶來更佳的療效。