甲狀腺全切術(shù)中甲狀旁腺自體移植的現(xiàn)狀和思考

董治中，劉文，程若川

（昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 甲狀腺疾病診治中心，云南 昆明 650032）

甲狀腺全切是治療甲狀腺疾病的常用手術(shù)方式，術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥之一就是甲狀旁腺功能減退，不僅嚴(yán)重影響患者術(shù)后的生活質(zhì)量而且增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，暫時(shí)性甲狀旁腺功能減退會(huì)使患者口周感覺(jué)異常、手足麻木、抽搐；永久性甲狀旁腺功能減退可導(dǎo)致慢性腎功能損害、骨重塑減少和基底神經(jīng)節(jié)鈣化等多系統(tǒng)受損。在一項(xiàng)252例永久性甲狀旁腺功能減退患者生活質(zhì)量問(wèn)卷調(diào)查中，雖然定期服用鈣劑治療，但近2/3的患者認(rèn)為低鈣癥狀干擾了他們的工作和生活，健康狀況一般或較差[1]。

文獻(xiàn)報(bào)道的暫時(shí)性和永久性甲狀旁腺功能減退的發(fā)生率差異很大，在一項(xiàng)納入115項(xiàng)研究的Meta分析顯示暫時(shí)性和永久性甲狀旁腺功能減退的發(fā)生率分別為19%～38%和0～3%[2]。英國(guó)內(nèi)分泌和甲狀腺外科醫(yī)生協(xié)會(huì)第5次國(guó)家審計(jì)報(bào)告顯示，永久性甲狀旁腺功能減退的發(fā)生率為6.5%[3]。不同文獻(xiàn)報(bào)告發(fā)生率的差異性可能與暫時(shí)性及永久性甲狀旁腺功能減退的定義不一致以及術(shù)后隨訪(fǎng)不完善所致。甲狀旁腺自體移植可以預(yù)防永久性甲狀旁腺功能減退，也有研究者[4-5]主張常規(guī)甲狀旁腺自體移植。然而，目前在甲狀腺手術(shù)中甲狀旁腺自體移植的有效性和安全性仍然持續(xù)存在爭(zhēng)議。

1 甲狀旁腺自體移植現(xiàn)狀

目前甲狀旁腺原位保留是預(yù)防術(shù)后甲狀旁腺功能減退的首選。但是原位保留的旁腺經(jīng)過(guò)術(shù)中一系列的創(chuàng)傷打擊后，存在淤血損傷風(fēng)險(xiǎn)，其生存能力仍然是不可預(yù)測(cè)的[6]。本團(tuán)隊(duì)前期通過(guò)引流管放置內(nèi)窺鏡動(dòng)態(tài)觀(guān)察14枚原位保留的甲狀旁腺，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)情況下原位保留的甲狀旁腺有較高的存活率[7]。但是這只是通過(guò)形態(tài)來(lái)判斷原位保留的旁腺功能，無(wú)法真正從組織病理學(xué)進(jìn)行研究。甲狀旁腺自體移植作為預(yù)防永久性甲狀旁腺功能減退的方法，最早由Lahey[8]于1926年在人體中進(jìn)行，且極力主張?jiān)谇谐募谞钕僦袑ふ壹谞钆韵俨⒆泽w移植。研究[9-12]顯示甲狀旁腺自體移植比原位保留患者發(fā)生永久性甲狀旁腺功能減退的概率更低。也有研究[13-16]認(rèn)為甲狀旁腺自體移植不能預(yù)防永久性甲狀旁腺功能減退甚至?xí)黾佑谰眯约谞钆韵俟δ軠p退的風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)中是否行甲狀旁腺自體移植主要結(jié)合以下三方面考慮。

1.1 血供

甲狀旁腺血供來(lái)源較單一，80%上旁腺血供來(lái)源于甲狀腺下動(dòng)脈上行支，其余來(lái)源于甲狀腺上動(dòng)脈的分支或甲狀腺上動(dòng)脈與下動(dòng)脈的吻合支，下旁腺的血供主要來(lái)源于甲狀腺下動(dòng)脈，大多數(shù)均由獨(dú)立的終末型動(dòng)脈供應(yīng)。術(shù)中保護(hù)旁腺血供是非常重要的，但由于旁腺血供的脆弱性，術(shù)中依靠旁腺色澤變化判斷血供是否受損的可靠性較差。完整保存所有甲狀旁腺血供非常困難，并且過(guò)度解剖的小血管可能形成血栓，或由于腺體水腫從而喪失分泌功能。Lang等[6]認(rèn)為如果術(shù)中探查4個(gè)旁腺均未發(fā)生顏色改變，那么永久性甲狀旁腺功能減退的發(fā)生率會(huì)更高，最大的可能是因?yàn)榧谞钆韵倬植咳毖ㄐg(shù)中甲狀旁腺顏色可能不會(huì)改變）比靜脈充血更危險(xiǎn)。也有作者提出只要是受損的甲狀旁腺均應(yīng)自體移植[17]。

1.2 手術(shù)范圍

隨著甲狀腺手術(shù)范圍的擴(kuò)大，甲狀旁腺受損的幾率越大，因此甲狀旁腺功能減退的風(fēng)險(xiǎn)更高[18]。有研究[19]報(bào)道甲狀腺全切伴全中央?yún)^(qū)清掃術(shù)后發(fā)生短暫性和永久性甲狀旁腺功能減退的比例分別高達(dá)51.9%和16.2%，而甲狀腺全切伴單側(cè)中央?yún)^(qū)清掃術(shù)后分別為36.1%和7%（P<0.05）。那么在確保徹底性根治惡性腫瘤的同時(shí)甲狀旁腺應(yīng)該如何得到更妥善的處理呢？2015版美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA）指南推薦1～4 cm低危腫瘤采取單側(cè)葉切除，cN0期不推薦預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，淋巴結(jié)清掃方式更趨于保守[20]。中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)甲狀腺?lài)中g(shù)期甲狀旁腺功能保護(hù)指南在“1+X”原則的基礎(chǔ)上提出了“1+X+1”方案，即推薦對(duì)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)復(fù)發(fā)高危因素的患者，在原位保留至少1枚具有良好血供的甲狀旁腺基礎(chǔ)上，策略性移植至少1枚甲狀旁腺[21]。

1.3 誤切

上甲狀旁腺位置較恒定，85%集中在以甲狀軟骨下角為圓心、半徑為1cm的區(qū)域內(nèi)，而下甲狀旁腺位置變異較大，約80%位于甲狀腺下極與胸腺之間的區(qū)域。而位于甲狀腺固有被膜內(nèi)的甲狀旁腺更容易意外切除。在甲狀腺全切術(shù)中，甲狀旁腺誤切率高達(dá)5.1%～20%[22-25]。有研究[26-27]報(bào)道偶然切除甲狀旁腺與低鈣血癥的發(fā)展沒(méi)有聯(lián)系。然而這些回顧性分析由于手術(shù)的規(guī)范性和小樣本量而存在缺陷，更重要的是不認(rèn)真識(shí)別更多的甲狀旁腺會(huì)導(dǎo)致意外切除率的升高。事實(shí)上我們?cè)谂R床實(shí)踐中認(rèn)為移植是使意外切除腺體功能恢復(fù)的唯一選擇。在一項(xiàng)386例患者的回顧性研究中，78（20.0%）例患者在甲狀腺手術(shù)中誤切了甲狀旁腺，并且更容易發(fā)展為永久性甲狀旁腺功能減退[25]。

2 甲狀旁腺識(shí)別

甲狀腺手術(shù)中，精準(zhǔn)識(shí)別是保護(hù)旁腺、判斷移植物是否是甲狀旁腺最重要的一步，但甲狀旁腺與周?chē)窘M織、腫大淋巴結(jié)相互鑒別比較困難。術(shù)中肉眼精準(zhǔn)識(shí)別旁腺對(duì)于外科醫(yī)生是基本技能也是一個(gè)挑戰(zhàn)，由于術(shù)者主觀(guān)肉眼辨別甲狀旁腺的準(zhǔn)確度參差不齊，因此術(shù)中快速識(shí)別甲狀旁腺的新技術(shù)也在不斷涌現(xiàn)。甲狀腺與甲狀旁腺的淋巴引流途徑不同，納米碳負(fù)顯影技術(shù)通過(guò)染黑甲狀腺及中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)使術(shù)中識(shí)別甲狀旁腺變得更容易，并在臨床中廣泛應(yīng)用[28]。此外還有操作簡(jiǎn)單、術(shù)中快速鑒定旁腺的免疫膠體金法[29]；對(duì)甲狀旁腺術(shù)中識(shí)別、術(shù)后評(píng)估血流灌注功能具有較好指導(dǎo)作用的吲哚菁綠熒光成像技術(shù)[30]等等。還有一項(xiàng)新技術(shù)是通過(guò)測(cè)定移植物懸濁液的天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和乳酸脫氫酶的比值（AST/LDH）來(lái)鑒別甲狀旁腺的方法[31]。當(dāng)然確認(rèn)甲狀旁腺的金標(biāo)準(zhǔn)是術(shù)中冷凍切片，但術(shù)中冷凍勢(shì)必會(huì)損失部分腺體，而且會(huì)增加腺體在體外保存的時(shí)間，也可能影響到移植物的存活。研究[32]顯示離體甲狀旁腺較好的臨時(shí)保存介質(zhì)為 4℃ CDMEM細(xì)胞培養(yǎng)液，并盡可能在30 min內(nèi)完成自體移植，這樣可以最大程度維持其細(xì)胞活性，提高移植成功率。

3 甲狀旁腺常規(guī)移植與選擇性移植

甲狀旁腺自體移植目前有兩種觀(guān)點(diǎn)：一種主張選擇性自體移植，另一種主張常規(guī)自體移植。選擇性自體移植是多數(shù)醫(yī)生的首選，主要是在甲狀旁腺血供受損、意外切除時(shí)選擇。但是選擇性自體移植與外科醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)和水平密切相關(guān)，尤其是對(duì)血供的判斷。常規(guī)自體移植是指在甲狀腺術(shù)中至少切除一個(gè)甲狀旁腺并自體移植。常規(guī)自體移植可以縮短手術(shù)時(shí)間，并且只需要識(shí)別一枚甲狀旁腺，從而避免為了保存旁腺而過(guò)度解剖。雖然在大多數(shù)情況下是不必要的，但為其余原位保留腺體可能發(fā)生的遲發(fā)性缺血提供了保障[4]。文獻(xiàn)[4-5,33-34]報(bào)道在甲狀腺全切時(shí)常規(guī)至少移植1枚甲狀旁腺是預(yù)防永久性甲狀旁腺功能減退的有效方法。

通過(guò)PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)搜索了從1990年1月—2020年12月，標(biāo)題/摘要使用以下所有索引詞組合：常規(guī)、甲狀旁腺、自體移植。共檢索到37篇文章，包含甲狀腺全切術(shù)中常規(guī)自體移植至少1枚甲狀旁腺的有5篇（表1）。

表1 包含常規(guī)自體移植至少1 枚甲狀旁腺發(fā)生甲狀旁腺功能減退的文章Table 1 Articles concerning occurrence of hypoparathyroidism including routine autotransplantation of at least one parathyroid gland

Lo等[35]比較了常規(guī)和選擇性甲狀旁腺自體移植的策略，發(fā)現(xiàn)永久性甲狀旁腺功能減退的發(fā)生率沒(méi)有顯著差異，分別為1.7%和1.8%，但一過(guò)性低鈣血癥的發(fā)生率前者明顯較高，分別為23%和13%，因此更加推薦甲狀旁腺原位保留和選擇性自體移植。Ahmed等[5]將常規(guī)移植和原位保留的患者比較，前者永久性甲狀旁腺功能減退發(fā)生率明顯更低（0.3%vs.2.9%，P<0.05）。Abboud等[33]常規(guī)自體移植至少1枚甲狀旁腺并在術(shù)后常規(guī)行鈣劑和維生素D治療，報(bào)告無(wú)永久性甲狀旁腺功能減退的發(fā)生。Zedenius等[4]在一項(xiàng)100例連續(xù)甲狀腺全切術(shù)的研究中報(bào)道常規(guī)甲狀旁腺自體移植可以消除永久性甲狀旁腺功能減退。Trupka等[34]在甲狀腺良性疾病中行甲狀腺全部切除術(shù)并常規(guī)自體移植至少1枚甲狀旁腺，永久性甲狀旁腺功能減退發(fā)生率為零。

Paloyan等[36]報(bào)道，當(dāng)甲狀旁腺自體移植率從25%增加到89%時(shí),永久性甲狀旁腺功能減退的發(fā)生率從3%下降到0。常規(guī)自體移植可使永久性甲狀旁腺功能減退的發(fā)生率降低到1%以下[4-5,33-34]。常規(guī)自體移植雖然可以預(yù)防永久性甲狀旁腺功能減退，但可能會(huì)增加暫時(shí)性低血鈣的發(fā)生率[5，35-37]。Zedenius等[4]將甲狀旁腺自體移植術(shù)后導(dǎo)致的暫時(shí)性低血鈣看作是預(yù)防永久性甲狀旁腺功能減退的代價(jià)。因此，常規(guī)自體移植在預(yù)防永久性甲狀旁腺功能減退雖然有效，但可能會(huì)增加暫時(shí)性低鈣血癥的發(fā)生并延長(zhǎng)住院時(shí)間。

甲狀旁腺常規(guī)自體移植在預(yù)防永久性甲狀旁腺旁腺減退中展現(xiàn)了令人欣慰的結(jié)果，雖然在一定程度上證明了常規(guī)移植至少1枚甲狀旁腺是預(yù)防永久性甲狀旁腺功能減退的有效手段，但由于不同機(jī)構(gòu)的納入排除標(biāo)準(zhǔn)不同，甲狀腺切除程度及中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃徹底性的差異以及隨訪(fǎng)時(shí)間和其他混雜因素的影響，并且相關(guān)研究較少且多為回顧性研究，常規(guī)移植至少1枚甲狀旁腺預(yù)防永久性甲狀旁腺功能減退還需要更高質(zhì)量的臨床及基礎(chǔ)研究來(lái)證明其有效性和安全性。但是倫理問(wèn)題將會(huì)是術(shù)中常規(guī)甲狀旁腺自體移植面臨的最大問(wèn)題。

4 移植部位

甲狀旁腺自體移植有許多不同的位置，常見(jiàn)的有胸鎖乳突肌、肱橈肌、胸大肌以及前臂皮下組織等。由于胸鎖乳突肌在術(shù)中可以完全暴露，無(wú)需增加手術(shù)切口及手術(shù)時(shí)間并且是高度血管化的，在術(shù)中很容易形成口袋容納剪碎的旁腺組織，因此也是最常選擇的移植部位，但是缺點(diǎn)是無(wú)法測(cè)定和控制移植物功能和活力。也有選擇非優(yōu)勢(shì)前臂的肱橈肌作為移植部位，此部位最大的優(yōu)勢(shì)就是可以通過(guò)移植物臂和非移植物臂間甲狀旁腺激素測(cè)量的梯度差作為移植成功的直接證據(jù)，并且容易移除移植物。Lo等[38]以肱橈肌作為移植部位成功證明了移植旁腺的功能。

5 移植物功能

甲狀腺術(shù)后甲狀旁腺功能的評(píng)估十分困難，無(wú)論是術(shù)中原位保留或是自體移植，只能通過(guò)術(shù)后血鈣、PTH的測(cè)定來(lái)預(yù)測(cè)甲狀旁腺功能。在不進(jìn)行侵入方法時(shí)是無(wú)法測(cè)定究竟是原位甲狀旁腺發(fā)揮作用還是移植的甲狀旁腺發(fā)揮作用，除非在術(shù)中移植所有的旁腺。有研究[38]顯示甲狀旁腺組織在自體移植術(shù)后2～4周恢復(fù)功能，8周時(shí)完全恢復(fù)功能。也有研究[39]表明當(dāng)移植1枚旁腺時(shí)，其功能恢復(fù)最多在術(shù)后14周并在術(shù)后6個(gè)月功能維持穩(wěn)定。Cavallaro等[40]通過(guò)前臂皮下移植甲狀旁腺，觀(guān)察到移植臂血清甲狀旁腺激素水平高出非移植臂2～3倍，從而證實(shí)了移植旁腺的存活。一項(xiàng)前瞻性研究通過(guò)注射法選擇靠近頭臂靜脈的皮下新部位比較移植和非移植前臂術(shù)后甲狀旁腺激素濃度，以提供一種更精準(zhǔn)的方法證實(shí)旁腺移植的成功[41]。雖然缺乏一個(gè)明確、有效的方法證明移植于胸鎖乳突肌中旁腺的功能，但是通過(guò)前臂移植的成功是否可以推測(cè)出胸鎖乳突肌的碎片移植物也在發(fā)揮著正常功能呢?真實(shí)情況還需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

6 展望與小結(jié)

目前預(yù)防甲狀旁腺功能減退的方法依然基于甲狀旁腺原位保留和自體移植的選擇，筆者也衷心希望國(guó)內(nèi)甲狀腺外科團(tuán)隊(duì)合作開(kāi)展多中心的甲狀旁腺自體移植前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究和相關(guān)基礎(chǔ)研究，為術(shù)中甲狀旁腺自體移植的有效性、安全性提供更高質(zhì)量的臨床證據(jù)。對(duì)于甲狀旁腺自體移植的合理應(yīng)用也是一個(gè)現(xiàn)實(shí)問(wèn)題，因?yàn)椴还茉谥袊?guó)還是美國(guó)，甲狀旁腺自體移植作為一個(gè)高級(jí)別手術(shù)會(huì)使患者支付一筆不少的費(fèi)用，所以更需要一個(gè)科學(xué)性、規(guī)范化的指南。

甲狀旁腺自體移植的應(yīng)用是甲狀腺和甲狀旁腺手術(shù)領(lǐng)域的重大技術(shù)和生理突破[42]。在甲狀腺手術(shù)中，精細(xì)化操作是基本，認(rèn)真識(shí)別每一枚甲狀旁腺，將術(shù)中發(fā)現(xiàn)的每枚旁腺都當(dāng)作最后1枚保護(hù)。雖然缺乏明確的證據(jù)證明移植旁腺的存活，但是甲狀旁腺自體移植依然是一種有效預(yù)防永久性甲狀旁腺功能減退的方法。常規(guī)自體移植至少1 枚甲狀旁腺的安全性、有效性還需要更多的研究，但最重要的是移植沒(méi)有把握能夠存活的甲狀旁腺，避免“漏網(wǎng)之魚(yú)”防止遲發(fā)性甲狀旁腺功能減退，最大可能避免永久性甲狀旁腺功能減退發(fā)生。大量的研究和臨床實(shí)際工作也傾向于甲狀旁腺自體移植，甲狀旁腺自體移植技術(shù)還需要更加規(guī)范化，需要更加精進(jìn)、不斷優(yōu)化，才能確?；颊攉@益最大化。