白藜蘆醇在神經(jīng)系統(tǒng)疾病及糖尿病腎病的研究進(jìn)展

劉洪鳳，霍楠楠，董澤嵩，安子宜，劉鵬，張雨薇，韓智學(xué)，關(guān)利新*，張燕麗

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；2.牡丹江醫(yī)學(xué)院，黑龍江 牡丹江 157011；3.河北省開(kāi)灤總醫(yī)院，河北 唐山 063000）

白藜蘆醇（Resveratrol，Res）是一種從植物中提取的天然的非黃酮類多酚化合物，屬于二苯乙烯多酚化合物，廣泛存在于中藥藜蘆、虎杖及自然界多種常見(jiàn)植物中，又稱芪三酚，分子式為C14H12O3，化學(xué)名稱為3，4'，5－三羥基二苯乙烯，分子量為228.25 kDa。白藜蘆醇是通過(guò)雙苯乙烯鍵將兩個(gè)酚環(huán)連接在一起，有順式和反式兩種異構(gòu)體，而反式構(gòu)型更穩(wěn)定、更具生物活性，在植物中主要以反式形式存在［1］。白藜蘆醇為無(wú)色針狀晶體，易溶于氯仿、乙醚和醇類溶劑中，難溶于水。白藜蘆醇具有多種藥理活性，可以預(yù)防多種慢性疾病，如糖尿病、癌癥、肝病、心血管疾病、阿爾茨海默病和帕金森病［2－3］。白藜蘆醇具有降壓、降糖［4］、抗炎［5］、抗腫瘤、抗抑郁等作用，當(dāng)前已成為多學(xué)科領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。本文就白藜蘆醇對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病及糖尿病腎病的部分藥理學(xué)作用主要機(jī)制研究作一簡(jiǎn)要綜述，以期為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)利用白藜蘆醇藥理價(jià)值提供參考。

1 白藜蘆醇對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病保護(hù)作用

神經(jīng)退行性疾?。∟Ds）的特征是神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和/或功能的進(jìn)行性惡化?；蛲蛔兛梢詫?dǎo)致許多NDs。神經(jīng)退行性病變包括阿爾茨海默?。ˋD）、帕金森?。≒D）和亨廷頓?。℉D）在內(nèi)的34種NDs的發(fā)病機(jī)制與氧化應(yīng)激（OS）有關(guān)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)OS 介導(dǎo)的神經(jīng)退行性病變涉及一系列事件，包括線粒體功能障礙、Ca2+超載和興奮毒性。越來(lái)越多的研究表明多酚對(duì)神經(jīng)退行性疾病具有治療作用［6］。

1.1 阿爾茨海默病

AD是一種神經(jīng)退行性疾病，這種疾病的主要病理特征是細(xì)胞外淀粉樣蛋白β（Aβ）斑塊和細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFT）的形成。AD 患者大腦中淀粉樣蛋白聚集體的積累導(dǎo)致氧化應(yīng)激和炎癥［7］。白藜蘆醇具有抗氧化應(yīng)激作用，從而發(fā)揮保護(hù)AD 患者神經(jīng)元的作用［8］。白藜蘆醇可以增強(qiáng)星形膠質(zhì)細(xì)胞HO－1的表達(dá)，抑制NF－κB的激活，發(fā)揮抗炎作用［9］。白藜蘆醇被證明可以保護(hù)星形膠質(zhì)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激［10］。

1.2 腦缺血再灌注損傷

缺血性腦卒中是高致殘率性疾病，同時(shí)還具有高發(fā)病率和高病死率的特點(diǎn)，關(guān)于其治療方面，缺血損傷神經(jīng)元的修復(fù)是目前最主要的探索方向［11］。在大鼠腦缺血再灌注損傷模型中，白藜蘆醇可以增強(qiáng)大鼠突觸素的表達(dá)，改善神經(jīng)功能［12］；激活PI3K/AKt通路，改善大鼠的神經(jīng)損傷程度［13］；改善腦缺血大鼠腦水腫并改善大鼠的學(xué)習(xí)記憶障礙［14］。白藜蘆醇通過(guò)Sirt1/NF－κB 通路具有改善神經(jīng)炎癥作用，其機(jī)制可能是通過(guò)抑制NF－κB通路實(shí)現(xiàn)的［15］。白藜蘆醇預(yù)處理能減輕氧糖剝奪/再?gòu)?fù)氧（OGD/R）對(duì)神經(jīng)元的損傷，促進(jìn)神經(jīng)元突起的生長(zhǎng)［16］。對(duì)OGD/R誘導(dǎo)的大鼠神經(jīng)干細(xì)胞具有保護(hù)作用，其作用機(jī)制可能與Sirt1/解偶聯(lián)蛋白2（UCP2）通路有關(guān)［17］；還可以激活JAK/STAT3信號(hào)通路從而上調(diào)PI3K/AKT/mTOR 信號(hào)通路［18］。研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇在保存神經(jīng)組織完整性和控制低灌注/再灌注方面發(fā)揮著重要作用［19］。

1.3 帕金森病

帕金森?。≒D）主要病因是位于中腦黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元發(fā)生變性死亡，進(jìn)而引起紋狀體多巴胺水平降低。白藜蘆醇通過(guò)激活GSH－Px 和Nrf2 信號(hào)通路，保護(hù)神經(jīng)元免受內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的凋亡，恢復(fù)多巴胺水平，改善魚(yú)藤酮誘導(dǎo)的PD大鼠，對(duì)PD大鼠發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［20］。白藜蘆醇可能通過(guò)激活Sirt1/AMPK 信號(hào)通路，Sirt1 與AMPK 相互調(diào)控，減少M(fèi)PTP小鼠黑質(zhì)區(qū)多巴胺能神經(jīng)元丟失，發(fā)揮對(duì)帕金森小鼠的神經(jīng)保護(hù)作用［21］。白藜蘆醇與左旋多巴聯(lián)合應(yīng)用可顯著改善1－甲基－4－苯基－1，2，3，6－四氫吡啶誘導(dǎo)PD 小鼠的運(yùn)動(dòng)功能障礙［22］。金鳳等［23］研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇能改善PD 模型大鼠的黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元超微結(jié)構(gòu)的損傷，白藜蘆醇可通過(guò)拮抗氧化應(yīng)激損傷對(duì)6－OHDA 所致的PD 模型大鼠發(fā)揮保護(hù)作用。KHAN等［24］研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可以緩解PD模型大鼠黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的損傷。WU 等［25］研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇對(duì)魚(yú)藤酮誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡具有保護(hù)作用。白藜蘆醇對(duì)PD 具有良好的防治作用，主要通過(guò)激活A(yù)MPKSIRT1自噬通路、抗氧化、抗凋亡等機(jī)制。

1.4 抑郁癥

抑郁癥是一種常見(jiàn)的神經(jīng)精神疾病，是由神經(jīng)再生、神經(jīng)內(nèi)分泌、神經(jīng)生物化學(xué)功能障礙引起的一種心理健康障礙，對(duì)個(gè)人和社會(huì)都有很大的影響。

白藜蘆醇對(duì)抑郁癥有著積極的治療作用［26］。白藜蘆醇能改善小鼠的認(rèn)知能力、學(xué)習(xí)記憶能力和焦慮［27］，另外白藜蘆醇介導(dǎo)的Sirt1 誘導(dǎo)雌激素缺乏小鼠通過(guò)抑制海馬內(nèi)NF－κB 和NLRP3信號(hào)通路緩解焦慮和抑郁樣癥狀，進(jìn)而抑制炎癥進(jìn)展［28］。白藜蘆醇可以影響大腦的許多區(qū)域和神經(jīng)通路，其作用可能與下丘腦－垂體－腎上腺軸的調(diào)節(jié)、減少炎癥、增加腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和神經(jīng)發(fā)生有關(guān)［29］。

2 白藜蘆醇對(duì)糖尿病腎病的保護(hù)作用

糖尿病腎病（DN）的病理學(xué)特點(diǎn)是細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分積聚、進(jìn)行性系膜擴(kuò)張、腎小球硬化、腎小球?yàn)V過(guò)表面廣泛減少、腎小球和腎小管基底膜增厚、腎小球靜水壓增高等。這些關(guān)鍵特征與蛋白尿增多、腎小球?yàn)V過(guò)率降低、動(dòng)脈血壓升高和液體潴留有關(guān)［30］。研究表明白藜蘆醇可以抑制氧化應(yīng)激并具有抗炎和抗凋亡特性。白藜蘆醇可以預(yù)防多種慢性疾病，如糖尿病，本文重點(diǎn)闡述白藜蘆醇對(duì)糖尿病腎病的保護(hù)作用。

2.1 白藜蘆醇通過(guò)抗氧化作用改善糖尿病腎病

高血糖可以通過(guò)線粒體電子傳遞鏈增加活性氧（ROS）的產(chǎn)生。ROS 的積累可以破壞細(xì)胞抗氧化防御系統(tǒng)，從而通過(guò)激活多元醇途徑和己糖胺生物合成途徑，增加AGEs 的產(chǎn)生，以及激活蛋白激酶C（PKC）。2型糖尿病患者體內(nèi)AGEs的產(chǎn)生和積累增加可能會(huì)導(dǎo)致特定的腎損害，最終導(dǎo)致腎功能喪失［31］。AGEs發(fā)揮其病理效應(yīng)的主要途徑是AGEs 與AGEs 受體（RAGE）的相互作用，導(dǎo)致NF－κB的激活。NF－κB的激活可進(jìn)一步促進(jìn)ROS 的產(chǎn)生，導(dǎo)致氧化應(yīng)激；AGEs 還可增加TGF－β 和結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）等生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子的表達(dá)，最終加重腎臟纖維化。白藜蘆醇可以通過(guò)下調(diào)RAGE表達(dá)和減少氧化應(yīng)激來(lái)減輕AGEs的有害影響［32］。白藜蘆醇通過(guò)調(diào)節(jié)Nrf2－Keap1和相關(guān)的抗氧化反應(yīng)元件（AREs）以及改善腎功能在糖尿病期間表現(xiàn)出抗氧化作用，除此之外，還可以降低糖尿病大鼠腎臟中促炎細(xì)胞因子TNF－α、IL－1β和IL－6的產(chǎn)生［33］。

2.2 白藜蘆醇通過(guò)AMPK信號(hào)通路改善糖尿病腎病

AMPK 屬于絲氨酸－蘇氨酸蛋白激酶家族。AMPK 是維持細(xì)胞能量穩(wěn)態(tài)的能量傳感器。AMPK 是異三聚體復(fù)合物由催化亞基α 和調(diào)節(jié)亞基β 和γ 組成。在代謝應(yīng)激、缺氧、缺血、低血糖等條件下，AMPK可隨著AMP 濃度的增加和AMP/ATP 比值的增加而激活。AMPK 有多種亞單位，在腎臟中，α1 亞單位是主要的催化異構(gòu)體。許多實(shí)驗(yàn)表明，糖尿病患者腎小球上皮細(xì)胞中AMPK 磷酸化和活性降低［34－35］。絕大多數(shù)報(bào)告也支持白藜蘆醇通過(guò)AMPK 刺激對(duì)DM 動(dòng)物模型顯示出降血糖作用［36］。

糖尿病腎損傷的兩個(gè)主要表現(xiàn)，即肥大和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的積聚，導(dǎo)致腎功能的進(jìn)行性喪失。研究表明，糖尿病相關(guān)的早期腎肥大伴隨著S6和4E－BP1的磷酸化增加。白藜蘆醇劑量依賴性地阻斷高糖誘導(dǎo)的S6和4E－BP1的磷酸化，減輕糖尿病大鼠的腎肥大和抑制高糖條件下的系膜細(xì)胞增殖，并且推測(cè)AMPK/p70S6k 信號(hào)的調(diào)節(jié)可能解釋了白藜蘆醇在系膜細(xì)胞和糖尿病腎臟中的細(xì)胞生長(zhǎng)效應(yīng)。高糖增加AMPK上游激酶LKB1的乙?；?，抑制其活性，而白藜蘆醇阻止了LKB1的乙?；⒒謴?fù)了其在高糖處理細(xì)胞中的活性，顯示白藜蘆醇通過(guò)調(diào)節(jié)LKB1－AMPK軸改善蛋白質(zhì)合成［37］。

2.3 白藜蘆醇通過(guò)ERK信號(hào)通路保護(hù)腎臟足細(xì)胞

腎臟通過(guò)選擇性血漿超濾來(lái)確保維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)。腎小球毛細(xì)血管網(wǎng)由三種細(xì)胞類型組成：毛細(xì)血管內(nèi)的內(nèi)皮細(xì)胞、毛細(xì)血管外的足細(xì)胞和支持毛細(xì)血管環(huán)的系膜細(xì)胞。內(nèi)皮細(xì)胞和足細(xì)胞與腎小球基底膜（GBM）一起構(gòu)成過(guò)濾屏障［38－39］。NOX－4 作為煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶的一個(gè)重要數(shù)目，是足細(xì)胞產(chǎn)生ROS的主要來(lái)源［40］。

ERK1/2信號(hào)作為ROS的關(guān)鍵介質(zhì)，參與了高糖誘導(dǎo)的HK－2細(xì)胞EMT（上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)換），而白藜蘆醇可能通過(guò)抑制NADPH 氧化酶途徑抑制ERK1/2的激活，并且白藜蘆醇通過(guò)下調(diào)HK－2細(xì)胞NADPH氧化酶亞基NOX1和NOX4來(lái)抑制ROS的產(chǎn)生［41］。

2.4 白藜蘆醇通過(guò)抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激改善糖尿病腎病

大量研究表明，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在糖尿病腎病的病情發(fā)展中發(fā)揮著重要作用［42－43］，GRP78、ATF4和CHOP是在PERK下游起作用的三個(gè)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)因子。糖尿病腎病大鼠經(jīng)過(guò)白藜蘆醇治療6 周后，其p－PERK、GRP78、ATF4 和CHOP 的蛋白水平相比于未經(jīng)治療組大鼠顯著降低。白藜蘆醇治療可通過(guò)PERK 途徑降低DN大鼠的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激［44］。白藜蘆醇還可以通過(guò)抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激減少高糖誘導(dǎo)的腎小管細(xì)胞凋亡。GRP78是一種重要的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶蛋白，它與三種跨膜蛋白形成復(fù)合物以維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的非活性狀態(tài)［45］；CHOP是一種轉(zhuǎn)錄因子，參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，因此被認(rèn)為是一種促凋亡蛋白；Caspase－12 被認(rèn)為是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的特異性標(biāo)志。白藜蘆醇治療組小鼠腎小管處GRP78、CHOP、Caspase－12顯著下調(diào)，提示白藜蘆醇可以抑制糖尿病腎病小鼠腎小管細(xì)胞凋亡［46］。

2.5 白藜蘆醇通過(guò)調(diào)節(jié)脂代謝改善糖尿病腎病

研究表明，脂質(zhì)在腎臟中的積聚和脂質(zhì)毒性可能與氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡有關(guān)，并可能參與糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制相關(guān)的FoxO 失活［47］。白藜蘆醇可通過(guò)上調(diào)AdipoR1 和AdipoR2 激活A(yù)MPK－SIRT1－PPARα，從而改善炎癥、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡和內(nèi)皮功能障礙，保護(hù)細(xì)胞免受糖脂毒性［48］。這提示白藜蘆醇可能是治療2型糖尿病腎病的有效藥物。

2.6 白藜蘆醇通過(guò)激活細(xì)胞自噬改善糖尿病腎病

自噬被認(rèn)為是維持細(xì)胞完整性的一種生存機(jī)制，其通過(guò)溶酶體降解前蛋白聚集體和受損的細(xì)胞器，在細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)中起著基礎(chǔ)性作用［49］。在缺氧、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激或營(yíng)養(yǎng)缺乏等條件下，自噬可以被激活并作為腎細(xì)胞的保護(hù)機(jī)制，有助于延緩DN的進(jìn)展。白藜蘆醇在包括DN在內(nèi)的多種腎臟疾病中起著重要的足細(xì)胞保護(hù)作用［50－52］。研究證明白藜蘆醇通過(guò)抑制miR－383－5p，從而激活db/db 小鼠的自噬，并劑量依賴性地降低切割的Caspase－3和Bax的表達(dá)，可以有效地抑制由高糖（HG）誘導(dǎo)的足細(xì)胞凋亡［53］。Sirt1是自噬的正調(diào)節(jié)因子，在糖尿病腎病中低表達(dá)，而經(jīng)過(guò)白藜蘆醇治療后Sirt1的表達(dá)上調(diào)，并且NAD 的濃度也明顯增加。白藜蘆醇介導(dǎo)的Sirt1 激活可以通過(guò)調(diào)節(jié)Bnip3 介導(dǎo)的自噬增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)缺氧的適應(yīng)［54］。白藜蘆醇可以通過(guò)上調(diào)miR－18a－5p，抑制ATM介導(dǎo)自噬活性和凋亡［55］。

2.7 白藜蘆醇通過(guò)抗血管生成改善糖尿病腎病

糖尿病腎小球中有新的毛細(xì)血管形成和原有的毛細(xì)血管延長(zhǎng)以及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平升高。小鼠腎小球VEGF 信號(hào)的過(guò)度激活會(huì)導(dǎo)致系膜基質(zhì)擴(kuò)張，類似于糖尿病腎病。揭示了抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抗體對(duì)糖尿病小鼠的腎臟保護(hù)作用。血管生成包括血管基膜的降解、內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移、內(nèi)皮管的形成、新生血管的成熟。VEGF－Flk－1 系統(tǒng)介導(dǎo)前兩步，后兩步主要由Ang－1－Tie－2 系統(tǒng)介導(dǎo)。WEN D推測(cè)白藜蘆醇通過(guò)激活A(yù)ng－1－Tie－2 信號(hào)系統(tǒng)，也可能促進(jìn)腎小球內(nèi)皮細(xì)胞間的牢固附著，從而進(jìn)一步減少血漿白蛋白漏入尿液［56］。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

白藜蘆醇來(lái)源廣泛，價(jià)格低廉，是一種天然的多酚類物質(zhì)，因藥食兩用而備受關(guān)注。白藜蘆醇因具有保護(hù)神經(jīng)、抗糖尿病、抗氧化等作用而備受青睞。探究白藜蘆醇的多種藥理活性及其針對(duì)疾病的作用機(jī)制對(duì)于疾病的預(yù)防、治療具有重要的理論意義和應(yīng)用價(jià)值。本文對(duì)近年來(lái)白藜蘆醇的相關(guān)研究文獻(xiàn)進(jìn)行整理，歸納其中白藜蘆醇對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病及糖尿病腎病的保護(hù)作用機(jī)制研究進(jìn)行了綜述，以期為深入研究白藜蘆醇應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病及糖尿病腎病的預(yù)防及治療提供理論參考。

白藜蘆醇具有多種藥理活性，但其活性弱、水溶性差、化學(xué)穩(wěn)定性差、生物利用度低等缺點(diǎn)限制了其臨床應(yīng)用。白藜蘆醇具有較大的臨床藥用潛力，但是大量研究?jī)H限于動(dòng)物研究階段，進(jìn)一步開(kāi)展大量臨床試驗(yàn)研究，將有利于加速開(kāi)發(fā)利用自然界中貯備充足的藥物資源，為白藜蘆醇的臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。