孫忠人,王承斌,尹洪娜,梁吉,祁美慧
(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué),黑龍江 哈爾濱 150040;2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院,黑龍江 哈爾濱 150001)
功能性消化不良(functional dyspepsia,FD)是臨床常見的功能性胃腸道疾病,主要表現(xiàn)為腹部胃十二指腸區(qū)域的癥狀,如:上腹部飽脹、早期飽腹感、腹脹或惡心等,但在胃鏡檢查中并未出現(xiàn)明顯的結(jié)構(gòu)性改變[1]。目前,功能性消化不良可以分類為兩個亞型[2],這兩個亞型在病患身上經(jīng)常同時存在,即餐后不適綜合征和上腹部疼痛綜合征。
根據(jù)羅馬Ⅳ的定義,全球FD的患病率為9.5%[3],雖然FD不會影響患者的壽命,但其腸道癥狀和腸外癥狀(如:頭疼、焦慮、抑郁等)會降低患者生活質(zhì)量,影響患者的正常生活[4]。并且,F(xiàn)D患者的生產(chǎn)力下降和衛(wèi)生保健資源的大量使用,也給社會造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[5]。
FD的病因目前尚不明確,但發(fā)現(xiàn)其機(jī)制可能與十二腸道嗜酸性粒細(xì)胞增多、飲食及生活習(xí)慣影響、腦腸交互功能障礙、幽門螺桿菌(HP)感染、胃運動障礙有關(guān)[1]。FD的癥狀與胃排空關(guān)系密切,胃排空延遲又是胃運動障礙的一種表現(xiàn)形式[6-7],所以如何增強(qiáng)胃腸動力是減輕FD癥狀的關(guān)鍵。
本病屬于中醫(yī)“痞滿”“納呆”“胃脘痛”等范疇,其病位在胃,并與肝脾密切相關(guān),正如葉天士對本病的認(rèn)識,謂:“肝為起病之源, 胃為傳病之所”[8]。本病的病因包括體虛勞倦、飲食不節(jié)、情志失調(diào)等因素,治療應(yīng)以益氣健脾、疏肝理氣、和胃止痛為主[9]。針刺胃經(jīng)、脾經(jīng)、肝經(jīng)穴位,可以激發(fā)三經(jīng)經(jīng)氣,加上補(bǔ)瀉手法,可以健脾和胃、寬胸理氣、益氣升清,達(dá)到治療FD的目的。針刺治療胃腸功能性疾病有良好療效[6],針刺治療FD也有多種方法[10],吳曉尉的meta分析[11]結(jié)果為針灸治療FD的療效明顯優(yōu)于胃腸促動力藥[OR=1.18,95%CI(1.11,1.24)],并且未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。同時FD的噯氣、腹脹、上腹部飽脹等消化不良癥狀多與胃腸運動減弱有關(guān)[7],因此本文從胃腸動力方面來闡述針刺治療消化不良的機(jī)制。
前扣帶回(anterior cingulate cortex,ACC)所在的邊緣系統(tǒng)參與調(diào)節(jié)內(nèi)臟活動[12]。Zeng F等研究[13]發(fā)現(xiàn)FD患者ACC的糖代謝水平高于正常受試者。同時,胃腸病理狀態(tài)下,ACC表現(xiàn)出代謝增強(qiáng)和蛋白微結(jié)構(gòu)的改變[14]。方莉[15]利用PET-CT技術(shù)觀察針刺不同穴位后FD患者腦葡萄糖代謝的變化情況,結(jié)果顯示針刺胃經(jīng)特定穴或非特定穴都可以降低與胃腸道相關(guān)腦區(qū)的糖代謝水平,但針刺胃經(jīng)特定穴效應(yīng)更加明顯。Vitaly Napadow等研究[16]結(jié)果顯示:無論手針刺激或電針刺激足三里均可使健康受試者出現(xiàn)腦島前端的激活,邊緣系統(tǒng)包括扣帶回在內(nèi)的多個腦區(qū)的負(fù)激活,而針刺非穴點卻無此效應(yīng)。
默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network,DMN)由離散的、雙側(cè)對稱的皮層區(qū)域組成,包括內(nèi)側(cè)和外側(cè)頂葉、內(nèi)側(cè)前額葉、內(nèi)側(cè)和外側(cè)顳葉皮質(zhì)[17]。多項研究[14,18]表明FD患者DMN關(guān)鍵腦區(qū)的活動異常。同時在腸易激綜合征、胃食管反流病等胃腸病理狀態(tài)下,DMN網(wǎng)絡(luò)呈現(xiàn)活動異常[19]。孫睿睿研究[17]發(fā)現(xiàn), 針刺治療后FD患者ACC感興趣區(qū)與DMN部分腦區(qū)的功能連接度與治療前基線水平的功能連接度有差異,差異還與尼平消化不良指數(shù)量表得分改善值呈正相關(guān)。因此,針刺得氣后可改變ACC與DMN功能網(wǎng)絡(luò)之間的連接,整合中央神經(jīng)系統(tǒng)處理胃腸道信息的機(jī)能而達(dá)到增強(qiáng)胃腸動力,緩解FD癥狀的目的。
自主神經(jīng)系統(tǒng)主要包括交感神經(jīng)系統(tǒng)和迷走神經(jīng)系統(tǒng),迷走神經(jīng)能夠興奮消化道的活動,交感神經(jīng)抑制消化道的活動。迷走神經(jīng)節(jié)后纖維釋放乙酰膽堿,乙酰膽堿作用在與神經(jīng)相接處的肌肉,促進(jìn)肌肉收縮。雷軍等研究[20]發(fā)現(xiàn)電針可以通過增加乙酰膽堿的釋放增強(qiáng)胃腸動力障礙大鼠胃和十二指腸的運動。Sun Y等研究[21]表明電針“足三里”能增強(qiáng)小腸收縮, 這一收縮效應(yīng)可以被阿托品阻斷,從而認(rèn)為電針通過膽堿能神經(jīng)增強(qiáng)小腸的運動。電針可以減輕FD患者的癥狀,增強(qiáng)FD患者胃腸動力,經(jīng)心率變異性評估后,發(fā)現(xiàn)迷走神經(jīng)的活動增加[22],因此電針通過激活迷走神經(jīng)活動來達(dá)到增強(qiáng)胃腸動力,減輕FD癥狀的目的。
腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system,ENS)由腸神經(jīng)元和腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(enteric glial cells,EGCs)組成,它可以獨立調(diào)節(jié)胃腸道的活動,因此也被稱為“胃腸道的大腦”,其中肌層神經(jīng)叢調(diào)節(jié)和控制消化道的運動[23]。有研究[24]發(fā)現(xiàn)EGCs發(fā)生病變也可以引起胃腸動力障礙。康朝霞[25]研究發(fā)現(xiàn)FD大鼠胃竇與十二指腸組織中神經(jīng)元受到損傷,同時EGCs的結(jié)構(gòu)也出現(xiàn)損傷,神經(jīng)元和EGCs結(jié)構(gòu)損傷導(dǎo)致了胃腸動力障礙。針刺治療后,F(xiàn)D大鼠的體重增加,并且一般情況得到改善。觀察胃竇和十二指腸組織發(fā)現(xiàn),受損的神經(jīng)元和EGCs結(jié)構(gòu)得到修復(fù),因此電針通過修復(fù)腸神經(jīng)元和EGCs達(dá)到增強(qiáng)胃腸動力,緩解FD癥狀的效果。
胃腸運動起始于卡哈爾氏間質(zhì)細(xì)胞(interstitial cells of Cajal,ICC),ICC上受體可與興奮性胃腸激素(如P物質(zhì)、5-羥色胺)結(jié)合,產(chǎn)生胃腸電慢波,通過低電阻的縫隙連接傳導(dǎo)到平滑肌細(xì)胞(smooth muscle cell,SMC),促進(jìn)平滑肌收縮,增強(qiáng)胃腸道動力。ICC數(shù)量減少、結(jié)構(gòu)改變、功能異常,會引起胃腸運動障礙或疾病,如功能性消化不良、糖尿病性胃輕癱、假性腸梗阻等。在電針治療FD大鼠的實驗中[4],電針足三里可以改善FD大鼠胃排空和小腸推進(jìn)的速度,同時電針組大鼠的ICC數(shù)量增加,受損結(jié)構(gòu)被修復(fù),說明電針可以通過修復(fù)受損的ICC以及增加ICC數(shù)量,增強(qiáng)胃腸運動能力。潘小麗的實驗[26]表明,電針可以降低FD大鼠的胃內(nèi)殘留率,提高小腸推進(jìn)率,同時電針可以更有效的降低ICC自噬水平,提示電針可以通過減少ICC的自噬來增強(qiáng)胃腸動力。在一項針刺FD小鼠足三里的研究[27]發(fā)現(xiàn),針刺后FD大鼠的體重增加,并且一般情況得到改善,干細(xì)胞因子(tem cell factor,SCF)、干細(xì)胞生長因子受體(CD117,c-kit)的含量升高,ICC、SMC的形態(tài)與功能也得到了改善。c-kit被抗體阻斷后,會造成ICC不正常發(fā)育[28]。因此針刺可以改善ICC和SMC結(jié)構(gòu)和功能,調(diào)節(jié)胃腸電流的產(chǎn)生與傳導(dǎo),改善胃腸動力障礙,緩解FD癥狀,這一過程與SCF/c-kit信號通路有關(guān)。
Ca2+作為人體內(nèi)常見的細(xì)胞內(nèi)第二信使,可以調(diào)節(jié)多種生理活動,在ICC起搏電位產(chǎn)生中也起著重要作用。離體培養(yǎng)的ICC間質(zhì)細(xì)胞周期性去極化與鈣離子流動密切相關(guān)[29]。 用電針刺激FD大鼠的足三里后,用刺激后大鼠血清培養(yǎng)ICC細(xì)胞[30],結(jié)果顯示可以使降低的Ryanodine受體(ryanodine receptor, RyR)、三磷酸肌醇受體(inositol 1,4,5-triphosphate receptor, IP3R)表達(dá)量升高,恢復(fù)正常的離子流動,形成規(guī)律的起搏電位。RyR和IP3R都是受體依賴型Ca2+釋放通道,它們在激活后,鈣庫中的Ca2+釋放,然后細(xì)胞內(nèi)高鈣環(huán)境引起附近線粒體攝取鈣,最終開放低鈣敏感的通道,引起ICC內(nèi)外離子流動,其中包括Ca2+、Cl-等[31]。離子流動引發(fā)電位改變,RyR和IP3R兩種通道有節(jié)律地激活形成規(guī)律的起搏電位,傳導(dǎo)至平滑肌細(xì)胞即引起平滑肌細(xì)胞規(guī)律性收縮,以達(dá)到恢復(fù)胃腸動力的目的。
ICC細(xì)胞間縫隙連接主要由縫隙連接蛋白組成,允許鄰近細(xì)胞之間的小分子(如Ca2+)可以自由轉(zhuǎn)移[7],其中縫隙連接蛋白Cx43(connexin 43,Cx43)是膜通道的基礎(chǔ)[32],Cx43的減少會抑制ICC間電信號的產(chǎn)生與傳導(dǎo),從而導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞收縮障礙。電針足三里可以在一定程度上修復(fù) ICC的縫隙連接網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu),使得ICC之間及平滑肌細(xì)胞之間的物質(zhì)交換有必須的通道,ICC起搏動作電位得以正常傳遞,有助于FD大鼠胃腸動力的恢復(fù)[7]。
電針刺激足三里可以通過調(diào)節(jié)RyR、IP3R的表達(dá),讓ICC細(xì)胞恢復(fù)規(guī)律的起搏電流,同時還通過修復(fù)細(xì)胞間的縫隙連接為信號傳導(dǎo)準(zhǔn)備通道,讓起搏電位可以順利地傳導(dǎo)到平滑肌細(xì)胞,增強(qiáng)平滑肌細(xì)胞的收縮,達(dá)到促進(jìn)胃腸動力功能恢復(fù)的目的。
胃腸的運動也受到胃腸激素的調(diào)節(jié),胃腸激素調(diào)節(jié)與神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)有交互作用。目前已發(fā)現(xiàn)多種胃腸激素參與了FD患者的胃腸動力調(diào)節(jié)。對胃腸動力起到促進(jìn)作用的胃腸激素有P物質(zhì)(substance P,SP)、胃動素(motilin,MTL)、胃泌素(gastrin,GAS)、促生長素(ghrelin,GHR)等;可以抑制胃腸動力的胃腸激素有膽囊收縮素(cholecystokinin,CCK)、生長抑素(somatostatin,SS)等。動物研究[33]表明,電針刺激FD大鼠可以改善大鼠的一般情況,增加血清中SP含量,同時使迷走神經(jīng)運動背核(dorsal motor nucleus of the vagus,DMV)核團(tuán)中谷氨酸(slutamic acid,Glu)增多。Glu可以激活DMV中的N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受體,合成SP。肖開婷[34]研究針刺對胃腸動力障礙患者胃腸激素影響的結(jié)果顯示,針刺治療后患者的MTL水平升高,并且患者的胃腸道癥狀總積分降低。劉文全研究[35]發(fā)現(xiàn)FD患者經(jīng)針刺治療后,餐后胃電圖的頻率和幅值均有顯著提高,口—盲腸通過時間明顯縮短,血漿中MTL含量升高。鄭朝怡[36]使用推拿配合針灸治療FD,3個療程后,患者臨床癥狀評分顯著降低,胃腸動力增強(qiáng),血漿中MTL含量升高,SS含量下降。因此針刺可以調(diào)節(jié)血漿中胃腸激素的水平,增強(qiáng)胃腸動力,達(dá)到緩解FD患者消化不良癥狀的目的。
綜上所述,針刺通過對神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸電活動和胃腸激素的調(diào)節(jié)增強(qiáng)胃腸動力,達(dá)到改善FD患者消化不良癥狀,提高患者生活質(zhì)量的目的。針刺可以改變ACC腦區(qū)的活動和腦功能網(wǎng)絡(luò)的連接,這些改變與FD患者癥狀緩解和胃腸動力增強(qiáng)有相關(guān)性,但是這些證據(jù)都來自于腦功能成像的研究,腦區(qū)活動是通過何種途徑作用于胃腸道,從而增強(qiáng)胃腸道動力的問題尚未被解決。針刺對胃腸電活動的調(diào)節(jié)是否受到神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)控,以及針刺增強(qiáng)胃腸動力雖然與改變胃腸激素的水平有關(guān),但是針刺調(diào)節(jié)胃腸激素含量的機(jī)制還需要進(jìn)一步探討。這些問題還有待大量的臨床和基礎(chǔ)研究給予答案,可以通過加強(qiáng)與新技術(shù)和新方法的有機(jī)結(jié)合,特別是在研究思路上的創(chuàng)新,解決上述問題。另外,功能性消化不良的發(fā)病機(jī)制還與十二指腸嗜酸性粒細(xì)胞增多、腦腸交互功能障礙、幽門螺桿菌感染有關(guān),針刺可能也針對這些因素達(dá)到治療FD的目的,今后的研究也需要整體考慮針刺對上述發(fā)病機(jī)制的影響,為針刺治療FD提供更加全面的理論依據(jù),進(jìn)一步推動針刺治療FD的臨床應(yīng)用。根據(jù)中醫(yī)學(xué)整體觀念的指導(dǎo),針灸也是通過調(diào)整人體陰陽平衡來發(fā)揮療效的,本文也體現(xiàn)了針灸可以調(diào)節(jié)多個系統(tǒng)來改善胃腸動力,表明針刺效應(yīng)具有整體調(diào)節(jié)的特點,因此針刺效應(yīng)的研究不能局限于局部,整合解析針刺效應(yīng)各系統(tǒng)機(jī)制將會成為針刺機(jī)理研究的重要趨勢。