基于網(wǎng)絡藥理學的小青龍湯治療變應性鼻炎作用機制探討

鐘常英 李欣宇 徐慧賢

摘要?目的：通過網(wǎng)絡藥理學方法探討小青龍湯治療變應性鼻炎（Allergic Rhinitis，AR）的作用機制。方法：運用中藥系統(tǒng)藥理學數(shù)據(jù)庫與分析平臺（TCMSP）獲得小青龍湯的活性成分及作用靶點，在疾病靶點數(shù)據(jù)庫GeneCards、OMIM獲得變應性鼻炎的靶點集，通過R語言將其與中藥靶點相映射，從中篩選出共同活性靶點，運用Cytoscape軟件、BisoGenet插件構建中藥-活性成分-靶點多維網(wǎng)絡及小青龍湯-變應性鼻炎蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡，運用CytoNCA插件、R語言分別進行網(wǎng)絡拓撲分析、進行基因本體（GO）富集分析和京都基因和基因組百科全書（KEGG）通路富集分析。結果：獲得核心藥對“麻黃-甘草”，核心活性成分槲皮素、山柰酚、木犀草素、黃芩素、柚皮素等，核心作用靶點NTRK1、MCM2、CUL3、ESR1、TP53等，涉及通路為AGE-RAGE信號通路、KSHV、TNF信號通路、人巨細胞病毒感染、乙肝、IL-17信號通路、Th17細胞分化等。結論：小青龍湯可通過干預AGE-RAGE等信號通路抑制核因子κB核基因表調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，通過介導IL-17細胞因子調(diào)節(jié)Th17細胞分化進一步調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡達到抗炎、調(diào)節(jié)免疫作用。

關鍵詞?小青龍湯;變應性鼻炎;網(wǎng)絡藥理學;作用機制

Abstract?Objective：To discuss the mechanism of Xiaoqinglong Decoction （XQL Decoction） in the treatment of allergic rhinitis by network pharmacology.Methods：The ingredients targets of XQL Decoction were acquired from Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Databaseand Analysis Platform（TCMSP），AR targets were obtained from GeneCards and OMIM database.Then the AR targets and ingredients targets were mutual mapped to find the commontargets，Cytoscape（3.7.1） was used to establish herb-ingredients-targets network and protein-protein interaction network（ppi） and network topology analysis R version was used to gain the GO and KEGG enrichment analysis.Results：Ephedra-liquorice is core herb pair; core ingredients are quercetin，kaempferol，luteolin，baicalein，naringenin，etc.Core targets are NTRK1，MCM2，CUL3，ESR1，TP53，UBC，etc.AGE-RAGE，KSHV，TNF signaling pathway，Hu-man cytomegalovirus infection，hepatitis B，IL-17 signaling pathway，Th17 cell differentiation are involved.Conclusion：XQL Decoction can inhibit NF-κB nuclear gene table regulation gene transcription by interfering with AGE-RAGE and other signaling pathways，and regulate Th1/Th2 balance by mediating IL-17 cytokines to regulate Th17 cell differentiation to achieve anti-inflammatory and immune regulation effects.

Keywords?Xiaoqinglong Decoction; Allergic Rhinitis; Network Pharmacoloy; Machanism

中圖分類號：R285文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.22.008

變應性鼻炎（Allergic Rhinitis，AR）是臨床最常見疾病之一，其發(fā)病率逐年上升，且日漸年輕化，目前全球患病人數(shù)已達5億，對患者的生命質(zhì)量、精神壓力、經(jīng)濟負擔均帶來很大影響[1]。此外，AR常導致多種并發(fā)癥，如哮喘、鼻-鼻竇炎、分泌性中耳炎、過敏性結膜炎等。目前西醫(yī)治療AR主要是藥物治療及免疫治療，藥物治療易出現(xiàn)鼻部及嗅覺障礙不良反應，免疫治療局限性較大，而中醫(yī)藥治療AR的經(jīng)驗古有之，臨床實踐療效可靠，具有獨特優(yōu)勢。

變應性鼻炎歸屬于中醫(yī)的“鼻鼽”“鼽涕”，其病機為肺氣虛寒，津液停聚。歷代醫(yī)家對變應性鼻炎的治療積累了豐富的古方驗方，小青龍湯是其中之一，《傷寒論》記載：“傷寒表不解，心下有水氣?！苯沂酒洳C外有表寒不解，內(nèi)有水飲內(nèi)停，表寒不解外襲肺系則鼻塞鼻癢，咳嗽咳痰，甚至惡寒發(fā)熱;水飲內(nèi)停，氣虛津聚，或鼻干，或鼻流清涕，進一步揭示了小青龍湯符合變應性鼻炎的病機，其療效已被歷代臨床醫(yī)家所證實，但具體機制有待進一步研究。

網(wǎng)絡藥理學在現(xiàn)代基因組學、蛋白質(zhì)組學、代謝組學等基礎上進一步發(fā)展，引入系統(tǒng)生物學視角，以全基因組為范疇，涉及多基因、多通路、多途徑，從宏觀到微觀的分子功能網(wǎng)絡化相互作用過程，尋找組合式藥物靶標研究藥物與疾病的作用途徑。本研究采用網(wǎng)絡藥理學方法探討小青龍湯作用于變應性鼻炎的相關機制，為小青龍湯的臨床應用提供進一步的證據(jù)支持。

1?資料與方法

1.1?小青龍湯活性成分及靶點數(shù)據(jù)收集?利用中藥系統(tǒng)藥理學數(shù)據(jù)庫與分析平臺（TCMSP）檢索小青龍湯中麻黃（Ephedra Herba）、桂枝（Cinnamomi Ramulus）、半夏（Arum Ternatum Thunb）、干姜（Zingiberis Rhizoma）、細辛（Asari Radix Et Rhizoma）、白芍（Paeoniae Radix Alba）、北五味子（Schisandrae Chinensis Fructus）、甘草（licorice）的化學成分及其相關ADME參數(shù)。依據(jù)口服生物利用度（Oral Bioavailability，OB）OB≥30%，類藥性（Drug Likeness，DL）DL≥0.18，在TCSMP中檢索各中藥活性成分的靶點蛋白，刪減重復后進行歸一整合，最終獲得小青龍湯各中藥活性成分及其靶點數(shù)據(jù)集。

1.2?變應性鼻炎靶點信息收集?基于OMIM（https：//www.omim.org）、GeneCards（https：//www.genecards.org）國際疾病數(shù)據(jù)庫，以“Allergic Rhinitis”“Rhinitis”等為檢索詞，檢索變應性鼻炎相關靶點，刪減重復并歸一整合獲得變應性鼻炎靶點集。

1.3?小青龍湯和AR相互作用網(wǎng)絡構建?將中藥有效成分靶點基因與AR疾病靶點基因利用R語言篩選出共同靶點基因，并繪制韋恩圖。將中藥活性成分及其靶蛋白數(shù)據(jù)集導入Cytoscape 3.7.1軟件，利用Cytoscape 3.7.1、軟件及其BisoGenet插件進行構建中藥-活性成分-靶點網(wǎng)絡。

1.4?靶點網(wǎng)絡分析?利用Cytocsape 3.7.1軟件及其BisoGenet插件導入共同靶點基因構建藥物與疾病相關蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡，并利用CytoNCA插件進行網(wǎng)絡拓撲分析，分析如下：1）關鍵網(wǎng)絡提?。簩υ摼W(wǎng)絡中各靶點的點度中心性（Degree Centrality，DC）值分布進行統(tǒng)計分析，找到連接節(jié)點數(shù)目較高的、相互作用比較緊密的靶點蛋白，構建關鍵靶點的相互作用網(wǎng)絡，再依據(jù)對關鍵靶點網(wǎng)絡圖中的各靶點的中介中心性（Betweenness Centrality，BC）值分布進行統(tǒng)計分析進一步行網(wǎng)絡拓撲分析，獲取核心靶點，構建核心網(wǎng)絡。2）利用R語言、Bioconductor平臺（http：//bioconductor.org/biocLite.R）對構建的核心網(wǎng)絡進行更深入的基因本體（GO）富集分析和京都基因和基因組百科全書（KEGG）通路富集分析，以探討其生理功能過程。具體過程如下：R語言中R包安裝包括#install.packages（“colorspace”），#install.packages（“stringi”），#install.packages（“ggplot2”），#install.packages（“BiocManager”），#BiocManagerinstall（“DOSE”，#BiocManager install（“clusterProfiler”），#BiocManager install（“enrichplot”）獲取GO富集分析表格，KEGG富集分析通路圖，并獲取GO、KEGG富集分析bubble氣泡圖、barplot柱狀圖。P值代表富集的顯著性，P值越小代表富集越顯著，顏色越紅，縱坐標表示GO的名字，橫坐標表示附著于GO上基因的數(shù)目。

2?結果

2.1?小青龍湯生物信息數(shù)據(jù)?小青龍湯各中藥化學成分結果為：麻黃363個、桂枝220個、半夏116個、干姜148個、細辛192個、白芍85個、五味子130個、甘草280個。其中，符合OB≥30%，DL≥0.18的活性成分結果為：麻黃23個、桂枝7個、半夏13個、干姜5個、細辛8個、白芍13個、五味子8個、甘草92個、除重后共得150個，靶點蛋白2 884個，除去這些活性成分中未匹配靶點者，用于進一步研究的靶點2 477個，最后排除活性成分靶點中重復作用靶點和通過UniProt數(shù)據(jù)庫（https：//www.uniprot.org/）標準化處理排除非人體作用靶點，共得作用靶點258個。

2.2?變應性鼻炎靶點數(shù)據(jù)?基于國際生物信息數(shù)據(jù)庫共檢索得變應性鼻炎靶點：GeneCard 2 073個靶點，OMIM 6個靶點，除去重復靶點后得2 074個靶點。對檢索的靶點名稱進行標準化處理，以方便進一步研究。

2.3?共同靶點基因韋恩圖

小青龍湯中258個有效成分靶點基因與變應性鼻炎2 074個靶點基因取交集共獲得112共同靶點基因。見圖1。

2.3.1?中藥-活性成分-靶點網(wǎng)絡?經(jīng)Cytoscape軟件分析可得，麻黃和甘草的活性成分槲皮素擁有靶點最多（Quercetin，141個），其次為山柰酚（Kaempferol，56個），木犀草素（Luteolin，54個），柚皮素（Naringenin，34個），黃芩素（Baicalein，34個），Β-谷甾醇（Beta-Sitosterol，28個），從作用靶點的角度，連接點前5的靶點分別是孕酮受體（Progesterone Receptor，PGR），核受體共激活因子2（Nuclear Receptor Coactivator 2，NCOA2），前列腺素G/H合酶1（Prostaglandin G/H Synthase 1，PTGS1），前列腺素G/H合酶2（Prostaglandin G/H Synthase 2，PTGS2），細胞外熱休克蛋白90Α（Heat Shock Protein 90 Alpha Family Classa Memeber1，HSP90AA1）。見圖2。結果可以看出網(wǎng)絡圖中存在某些活性成分同時作用于多個靶點，同時某些靶點可以被多個不同活性成分共同作用。

2.4?網(wǎng)絡拓撲分析、GO富集分析及KEGG富集分析

2.4.1?網(wǎng)絡拓撲分析?將獲112個共同靶點上傳至BisoGenet構建蛋白相互作用網(wǎng)絡，圖中節(jié)點表示蛋白，邊表示相關性，共涉及5 002個節(jié)點，123 930條邊，通過基因相互連接次數(shù)選取Degree≥100作為關鍵靶點，共有節(jié)點597個，再通過BC≥600進行核心靶點篩選，構建核心網(wǎng)絡，排名前5位的是：神經(jīng)營養(yǎng)受體酪氨酸激酶1（NTRK1）、微染色體維持復合物組分2（MCM2）、Cullin-3（CUL3）、雌激素受體1（ESR1）、腫瘤蛋白53（TP53）。見圖3。

2.4.2?GO富集分析?GO分析得MF（分子功能）、CC（細胞組分）、BP（生物過程）各127條、45條、1 882條，經(jīng)R語言運行后分別獲得前20個分子功能、細胞組分、生物過程的GO功能富集分析的柱狀圖及barplot圖。小青龍湯治療變應性鼻炎的治療效應的發(fā)揮主要在細胞膜區(qū)、細胞質(zhì)膜區(qū)、細胞質(zhì)內(nèi)囊泡腔區(qū)等微結構區(qū)域。見圖4。小青龍湯治療變應性鼻炎涉及的分子功能包括磷酸酶的結合、蛋白磷酸酶的結合等酶的結合以及受體的結合和激活，以及DNA、RNA轉(zhuǎn)錄因子的結合與激活過程。見圖5。小青龍湯治療變應性鼻炎主要通過參與信號轉(zhuǎn)導、跨膜運輸以及應對病原微生物的侵襲等相關生物過程發(fā)揮重要作用。見圖6。

2.4.3 KEGG富集分析?KEGG通路富集分析獲得158條通路，將顯著性前20的結果獲得bubble圖。AGE-RAGE信號通路具有最高的P值，包含最多的靶點數(shù)目，具有最高的靶點通路匹配比。見圖7?？v坐標表示通路的名稱，橫坐標表示富集的基因數(shù)目，顏色表示P值，P值越小顏色越紅，顯著性越高，P值越大，顏色越藍，同時獲得顯著性較高的KEGG通路與相關靶點基因網(wǎng)絡圖。小青龍湯治療變應性鼻炎的關鍵基因靶點主要富集的通路AGE-RAGE信號通路、流體剪切應力與動脈粥樣硬化、卡波西氏肉瘤相關皰疹病毒感染、TNF信號通路、人巨細胞病毒感染、乙型肝炎、IL-17信號通路、Th17細胞分化（Th17 Cell Differentiation）、弓形蟲病、麻疹。見圖8。Gene Ratio：指該通路中所含靶點的數(shù)目占該通路所含靶點數(shù)目的比率，此處定義為靶點-通路匹配比。

3?討論

通過網(wǎng)絡藥理學方法剖析小青龍湯治療變應性鼻炎的相關機制，可以得知，活性成分槲皮素、山柰酚、木犀草素、柚皮素、黃芩素、β-谷甾醇作用靶點最為豐富，均具有抗炎、抗過敏、免疫調(diào)節(jié)作用。槲皮素通過調(diào)節(jié)Th1/Th2的平衡，并抑制抗原特異性Ige抗體的形成，以及抑制酶的活性和嗜酸性粒細胞的生成，來發(fā)揮抗炎及免疫調(diào)節(jié)的作用[2]。山柰酚通過調(diào)節(jié)JL-32和TSLP顯著降低AR小鼠鼻黏膜組織中的Caspase-1活性發(fā)揮抗炎、抗過敏作用[3]。Jang等[4]證明木犀草素通過調(diào)節(jié)核因子κB通路抑制Th2細胞釋放炎癥介質(zhì)[5]，抑制TNF-α誘導內(nèi)皮細胞上ICAM分子表達[6]來發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)的作用。核受體共激活因子（NCOA2）通過與轉(zhuǎn)錄激活因子（RTA）的競爭結合，從而激活KSHV，達到宿主的持續(xù)感染和病毒致癌狀態(tài)[7]。細胞外熱休克家族蛋白HSP90AA1在經(jīng)過敏原特異性免疫療法（SIT）治療的兒童變應性鼻炎、過敏性哮喘中表現(xiàn)出明顯的超甲基化，可作為變應性鼻炎免疫療法療效評價指標之一[8]，同時相關研究表明PTGS1參與巨噬細胞和單核細胞的分化[9]。故活性成分槲皮素、山柰酚、木犀草素、柚皮素、黃芩素、β-谷甾醇為小青龍湯治療變應性鼻炎的核心活性成分，且為麻黃、甘草藥對共同活性成分，同時本方為麻黃湯類方，麻黃甘草湯為最核心的藥對成分，故麻黃、甘草為核心藥對。網(wǎng)絡拓撲分析中NTRK1、MCM2、CUL3、ESR1、TP53為連接節(jié)點數(shù)目最多、相互作用最為緊密的靶點蛋白，其中CUL3在細胞周期、細胞增殖與分化、信號轉(zhuǎn)導、炎癥介質(zhì)通路等多種細胞生理過程發(fā)揮重要作用，泛素E3連接酶N端規(guī)則連接UBR家族蛋白2（UBR2）抑制Nalp1b炎性體及Caspase-1活性這一炎癥介質(zhì)信號通路已有相關文獻報道，高親和力神經(jīng)生長因子（NTRK1）主要與細胞增殖、炎癥介質(zhì)、細胞凋亡抑制等信號通路相關，微染色體維持復合物組件2（MCM2）在DNA復制中起重要作用，主要參與抑制腫瘤細胞增殖[10]。

GO分析可知小青龍湯效應發(fā)揮的細胞部位結構和功能相一致性，通過參與蛋白質(zhì)代謝調(diào)控過程的物質(zhì)轉(zhuǎn)運過程，酶受體結合與激活過程，病原微生物侵襲過程參與氧化應激反應、細菌源分子的反應等復雜生物過程發(fā)揮治療AR的作用。

小青龍湯治療變應性鼻炎包含多條通路，根據(jù)KEGG富集分析可知，AGE-RAGE信號通路、KSHV、TNF信號通路、人巨細胞病毒感染、IL-17信號通路、Th17細胞分化等為關鍵通路。其中，AGE-RAGE信號通路是近年來信號轉(zhuǎn)導途徑研究的重點和熱點，AGEs的形成不僅與高血糖和高血脂狀態(tài)有關，而且與體內(nèi)其他平衡如衰老[11]，氧化還原失衡[12]或自身免疫疾病[13]失衡相關。RAGE通常在肺、心臟、脈管系統(tǒng)、腦、肝、胚胎組織等多種組織中表達，同時在局部炎癥區(qū)域或受炎癥疾病影響的組織中過度表達。作為無菌的危險信號，AGEs與包含RAGE在內(nèi)的細胞表面受體相互作用，導致炎癥反應[14]。具體機制如下： 1）激活蛋白激酶（MAPK）和核因子κB來影響免疫和氧化應激反應，發(fā)揮抵抗組織損傷、氧化應激并逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗，抗低度炎癥反應; 2）AGEs[15]作為與核因子κB激活有關的外源性物質(zhì)，當多種細胞外刺激導致核因子κB迅速磷酸化，AGEs與核因子κB結合，發(fā)揮調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的作用，引起一系列炎癥反應; 3）在細胞應激信號感應過程中，AGEs[16]激活核苷酸結合寡（NLRP3）炎性小體[17]，通過調(diào)節(jié)NLRP3炎性小體調(diào)節(jié)的炎癥介質(zhì)IL-1β的過度表達，調(diào)節(jié)多種自身炎癥或自身免疫性病理過程[16]; 4）AGEs通過顯著提高RAGE的mRNA和蛋白表達來發(fā)揮促炎癥反應[18]，研究表明姜黃素等某些天然物質(zhì)具有抑制AGE-RAGE受體-配體軸作用，干預相關血管損傷和糖尿病長期并發(fā)癥的發(fā)生，具有明顯的抗炎活性[19]。鼻黏膜中IL-17的表達與鼻嗜酸性粒細胞增多和AR的臨床嚴重程度有關[20]。IL-17通過誘導趨化因子和炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生來介導組織炎癥，并通過調(diào)節(jié)先天免疫來增強過敏性炎癥。IL-17誘導Th2細胞活化，嗜酸性粒細胞和中性粒細胞積累以及血清IgE產(chǎn)生。IL-17是Th17細胞產(chǎn)生的關鍵細胞因子。作為近年來新識別的T細胞調(diào)節(jié)亞群Th17細胞因子，Th17的發(fā)現(xiàn)使Th1/Th2平衡模式變得更加復雜，使Th1細胞因子的功能受到重視，并擴大了關于AR發(fā)病機制的認識[21-22]。Th17細胞分化途徑的研究成果必將為變應性鼻炎的治療提供新的靶點。

本研究結果結合已有報道發(fā)現(xiàn)，小青龍湯可通過干預AGE-RAGE等信號通路抑制核因子κB核基因表調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，通過介導IL-17細胞因子調(diào)節(jié)Th17細胞分化進一步調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡達到抗炎、調(diào)節(jié)免疫作用。

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（2020-11-26收稿?責任編輯：魏慶雙）