中成藥臨床綜合評價技術(shù)規(guī)范

張強 王志飛 謝雁鳴 黎元元 王連心 劉峘 耿洪嬌 崔鑫 劉福梅 孫春全 魏瑞麗 張利丹

摘要?藥品臨床綜合評價為藥品上市后臨床定位、資源配置、醫(yī)保與基藥準入等工作提供了有效的依據(jù)。中成藥臨床綜合評價除了滿足一般藥品綜合評價6個維度外，還應(yīng)考慮中醫(yī)藥特色。目前對于中成藥臨床綜合評價研究的具體實施環(huán)節(jié)和評價方法比較模糊，因此制定中成藥臨床綜合評價技術(shù)規(guī)范迫在眉睫。起草組遵循《中國藥品綜合評價指南參考大綱（第二版）》以及《藥品臨床綜合評價管理指南（2021年版試行）》等文件的相關(guān)法規(guī)要求，經(jīng)過文獻復(fù)習(xí)和專家討論論證，結(jié)合多項中成藥臨床綜合評價研究的實踐經(jīng)驗，制定了中成藥臨床綜合評價技術(shù)規(guī)范。本規(guī)范包括了中成藥臨床綜合評價的臨床定位、資料獲取、質(zhì)量控制、評價內(nèi)容與方式、各維度的評價技術(shù)方法等方面，為中成藥開展臨床綜合評價工作提供方法學(xué)指導(dǎo)，使評價過程及結(jié)果更加科學(xué)合理。

關(guān)鍵詞?中成藥;臨床綜合評價;技術(shù)規(guī)范;中醫(yī)藥特色;臨床定位;臨床價值

Abstract?The comprehensive clinical evaluation of drugs provides an effective basis for the clinical positioning，resource allocation，medical insurance and access of basic drugs.In addition to meeting the six dimensions of general drug comprehensive evaluation，the clinical comprehensive evaluation of Chinese patent medicine should also consider the characteristics of traditional Chinese medicine.At present，the specific implementation links and evaluation methods of clinical comprehensive evaluation of Chinese patent medicine are relatively vague，so it is urgent to formulate the technical specification of clinical comprehensive evaluation of Chinese patent medicine.The drafting group has formulated the technical specifications for clinical comprehensive evaluation of Chinese patent medicines in accordance with the relevant regulatory requirements of the reference outline of the guidelines for comprehensive evaluation of Chinese medicines （Second Edition） and the guidelines for the management of clinical comprehensive evaluation of drugs （trial version in 2021），after literature review，expert discussion and demonstration，and in combination with the practical experience of a number of clinical comprehensive evaluation studies of Chinese patent medicines.This specification covers the clinical positioning，data acquisition，quality control，evaluation contents and methods，evaluation technology and methods of various dimensions of the clinical comprehensive evaluation of Chinese patent medicines，so as to provide methodological guidance for the clinical comprehensive evaluation of Chinese patent medicines and make the evaluation process and results more scientific and reasonable.

Keywords?Chinese patent medicine; Comprehensive clinical evaluation; Technical specifications; Characteristics of traditional Chinese medicine; Clinical positioning; Clinical value

中圖分類號：R288;R289.9文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.22.024

藥品臨床綜合評價是藥品上市后研究的重要內(nèi)容，也是提升衛(wèi)生健康資源配置效率、優(yōu)化藥品使用結(jié)構(gòu)、完善國家藥物政策的重要途徑。藥品臨床綜合評價是評價主體運用多種評價方法和工具對藥品開展的多維度、多層次的綜合研判，其的核心內(nèi)容是臨床證據(jù)和臨床價值評估。目前現(xiàn)有的中成藥臨床綜合評價研究質(zhì)量參差不齊，核心要素不明顯，技術(shù)層面較弱化，難以體現(xiàn)其臨床價值[1-2]。因此，亟須制定一個成熟、詳盡的技術(shù)規(guī)范，為中成藥臨床綜合評價提供方法學(xué)指導(dǎo)，使綜合評價過程及結(jié)果更加科學(xué)合理。

1?中成藥臨床綜合評價技術(shù)規(guī)范的制定

近年來，醫(yī)保和基藥準入、藥品定價與報銷、藥品的監(jiān)管評估等的決策都要求藥品在安全性、有效性、經(jīng)濟性等多維度有評價證據(jù)地支持[3]。2015年，中國藥品綜合評價項目組發(fā)布了《中國藥品綜合評價指南參考大綱（第2版）》，明確了藥品應(yīng)從安全性、有效性、藥品質(zhì)量、經(jīng)濟性、順應(yīng)性及臨床價值等多個方面評估，為藥品臨床綜合評價的開展奠定了基礎(chǔ)[4]。2021年，國家衛(wèi)生健康委發(fā)布了《藥品臨床綜合評價管理指南（2021年版試行）》[5]，明確了具體評價流程、評價內(nèi)容與維度、證據(jù)評價與應(yīng)用，進一步推進了藥品臨床綜合評價工作。但由于指南的原則性較強，對綜合評價具體環(huán)節(jié)的實施和評價涉及不多，技術(shù)層面的指導(dǎo)性偏于弱化，不能較好地指導(dǎo)臨床綜合評價的實踐，因此，亟須制定中成藥臨床綜合評價技術(shù)規(guī)范。

中成藥臨床綜合評價技術(shù)規(guī)范的制定分為會議前草案、召開專家共識會議和會議后修訂稿反饋。首先，起草組經(jīng)過文獻復(fù)習(xí)和專家調(diào)研，發(fā)現(xiàn)中成藥與一般化學(xué)藥品存在一定的差異，其臨床綜合評價應(yīng)在一般藥品的要求基礎(chǔ)上，結(jié)合中成藥自身的特性，突出中醫(yī)藥的優(yōu)勢特色。在藥品臨床綜合評價6個評價維度的基礎(chǔ)上增設(shè)1個中醫(yī)藥特色維度，構(gòu)建“6+1”維度的中成藥臨床綜合評價體系。起草組沿用該體系開展了多項中成藥臨床綜合評價的示范研究[2，6-7]，積累的實踐經(jīng)驗，草擬出中成藥臨床綜合評價技術(shù)規(guī)范草案。其次，起草組邀請了來自全國不同專業(yè)領(lǐng)域的一百多位專家，包括政策及方法學(xué)、循證醫(yī)學(xué)、經(jīng)濟學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、臨床藥學(xué)、數(shù)理統(tǒng)計、中醫(yī)基礎(chǔ)理論等，在北京召開專家共識會議，對中成藥臨床綜合評價技術(shù)規(guī)范草案進行了多輪的專家討論論證。最后，根據(jù)專家意見對規(guī)范修訂、完善，并在定稿前廣泛征求了專家組的意見，最終形成了中成藥臨床綜合評價技術(shù)規(guī)范。

2?明確臨床定位

目前大多數(shù)中成藥存在適應(yīng)證寬泛、臨床定位不明晰的問題，開展臨床綜合評價應(yīng)首先明確藥品的臨床定位[8]。中成藥臨床定位應(yīng)重視既往人用經(jīng)驗、優(yōu)勢病種及未被滿足的臨床需求和適合介入的病情階段。臨床定位可以通過市場調(diào)研，也可以通過咨詢相關(guān)領(lǐng)域的專家。從藥品、疾病、患者等角度，考慮中成藥適應(yīng)病/證/癥和目標人群各自的特點以及相互關(guān)系。結(jié)合真實世界臨床用藥情況、病理和藥理研究、目標疾病的治療進展以及已開展的臨床試驗，分析定位線索，提出臨床定位[9-10]。

3?資料獲取

文獻數(shù)據(jù)庫信息：檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CJFD）、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（CSPD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（CCD）、PubMed、CBM、Embase、Ecolit、Cochrane Library、Value in Health等中英文數(shù)據(jù)庫收集關(guān)于中成藥的各種研究文獻（包括灰色文獻），如指南/共識、SR/Meta、真實世界研究、個案報道、毒理學(xué)試驗、質(zhì)量評價等。

官方網(wǎng)站信息：搜索藥源性疾病信息網(wǎng)、合理用藥國際網(wǎng)絡(luò)INRUD臨床安全用藥監(jiān)測網(wǎng)、國家和省級的藥品監(jiān)督管理總局、國家不良反應(yīng)監(jiān)測中心自發(fā)呈報系統(tǒng)報告、米內(nèi)網(wǎng)、藥智網(wǎng)等網(wǎng)站信息，收集中成藥的各種信息，如通報記錄、召回、撤市、警告和強制修改說明書、采購價格、銷售范圍、醫(yī)療保險藥品目錄等。

中成藥生產(chǎn)企業(yè)提供信息：如生產(chǎn)工藝、藥品定期安全性更新報告（PSUR）、藥品說明書、用藥差錯及事故、藥材資源、銷售范圍、藥物警戒體系與風(fēng)險管理、未發(fā)表或正在開展的安全性研究、獲得的獎項、專利、開展的科研項目等。

問卷調(diào)查信息：可根據(jù)藥品的特點和維度開展問卷調(diào)查，如中成藥適宜性。

4?質(zhì)量控制

中成藥臨床綜合評價是一個有邏輯、有步驟的過程，每個環(huán)節(jié)的控制質(zhì)量都會對評價的整體結(jié)果質(zhì)量產(chǎn)生影響，因此須對每個環(huán)節(jié)制定相關(guān)標準操作規(guī)程以確保評價質(zhì)量。證據(jù)質(zhì)量控制、評價和報告質(zhì)量控制，均需要嚴格的控制措施。評價報告可設(shè)置專門質(zhì)量控制人員審核，也可通過專家會議的形式評審。評價流程及評價方法的具體過程，各評價步驟及相應(yīng)的評價人員、評價時間、質(zhì)控人員、質(zhì)控時間都應(yīng)記錄存檔。

5?確定評價內(nèi)容與方式

中成藥的臨床綜合評價應(yīng)在滿足《藥品臨床綜合評價指南（2021年版試行）》要求的基礎(chǔ)上，納入中醫(yī)藥的優(yōu)勢和特色，聚焦中成藥臨床使用實踐中的重大技術(shù)問題和政策問題，圍繞技術(shù)評價與政策評價兩條主線，從安全性、有效性、經(jīng)濟性、創(chuàng)新性、適宜性、可及性、中醫(yī)藥特色“6+1”個維度，構(gòu)建評價體系框架，采用定性分析與定量分析相結(jié)合的評價方法，對所涉及評判維度進行賦權(quán)、賦值，按照預(yù)設(shè)的評分規(guī)則和標準，綜合判斷藥品價值。

6?臨床綜合評價

6.1?安全性評價?藥品安全性一般是指臨床使用過程中或使用后引起的不良反應(yīng)或嚴重不良反應(yīng)情況。但僅從已知風(fēng)險（已知的不良反應(yīng)或嚴重不良反應(yīng)）的大小評價安全性是有局限性的，因為藥品的不良反應(yīng)從不同類型研究所得到不良反應(yīng)的實際發(fā)生情況是有差異的，藥品的不良反應(yīng)強調(diào)多源證據(jù)證明。因此，安全性評價不僅要評價已知風(fēng)險的大小，而且還要評價安全性研究證據(jù)充分性。對于已知風(fēng)險的評價，應(yīng)考慮中成藥近3～5年的嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率，嚴重不良反應(yīng)損傷機體的程度以及是否發(fā)生與藥品相關(guān)的死亡病例?？筛鶕?jù)CIOMS定義的不良反應(yīng)發(fā)生率分級標準、常見嚴重藥品不良反應(yīng)技術(shù)規(guī)范及評價標準對已知風(fēng)險大小進行評價。安全性研究證據(jù)充分性可根據(jù)開展的安全性研究的證據(jù)類別的組合評價。安全性評價綜合已知風(fēng)險和研究證據(jù)充分性評價結(jié)果，可采用風(fēng)險矩陣分析的方法，對所涉及變量賦值，運用數(shù)據(jù)模型計算安全性效用分數(shù)，按照預(yù)設(shè)的評分規(guī)則和標準，對安全性等級做出評價。

6.2?有效性評價?有效性評價應(yīng)遵循循證醫(yī)學(xué)的方法，選擇所有當(dāng)前可獲得的質(zhì)量最佳的相關(guān)研究證據(jù)作為有效性評價證據(jù)。GRADE系統(tǒng)是評價有效性證據(jù)質(zhì)量一個國際公認的工具，同時納入了推薦強度[11]。但證據(jù)質(zhì)量反映的是對療效估計的信心足以支持其推薦的程度，不能反映藥物療效的證據(jù)價值。因此，有效性評價不僅要評價有效性證據(jù)質(zhì)量，還要評價證據(jù)價值。有效性證據(jù)價值的大小受P（疾病/證候/人群）、I（干預(yù)措施的情況）、C（對照組設(shè)置情況）、O（評價指標的重要性）關(guān)鍵性因素所影響，但由于P已確定，因此從I、C、O 3個指標衡量證據(jù)價值，可采用加權(quán)乘積模型計算。有效性評價應(yīng)綜合證據(jù)質(zhì)量和證據(jù)價值兩方面的評價結(jié)果，可通過矩陣分析的方法，對所涉及變量賦值，運用數(shù)據(jù)模型計算有效性效用分數(shù)，按照預(yù)設(shè)的評分規(guī)則和標準，對有效性做出評價。

6.3?經(jīng)濟學(xué)評價?藥物經(jīng)濟學(xué)評價研究是評價藥品經(jīng)濟性的重要方法，用于判斷藥品臨床應(yīng)用的經(jīng)濟影響及價值，而研究報告質(zhì)量對科學(xué)正確決策也會產(chǎn)生一定的影響。因此經(jīng)濟學(xué)評價不僅要評價經(jīng)濟價值，還要評價證據(jù)質(zhì)量。經(jīng)濟價值評價根據(jù)研究指標增加的效應(yīng)量（效果、效益、效用）與消耗藥品的費用的比例，分析指標效應(yīng)增量與疾病改善的臨床界值的臨床意義。藥物經(jīng)濟學(xué)研究報告質(zhì)量采用藥物經(jīng)濟學(xué)評價工具，按照衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評價標準判斷報告質(zhì)量。經(jīng)濟性評價應(yīng)綜合經(jīng)濟價值和證據(jù)質(zhì)量兩方面，可采用矩陣分析的方法，對所涉及變量賦值，運用數(shù)據(jù)模型計算經(jīng)濟性效用分數(shù)，按照預(yù)設(shè)的評分規(guī)則和標準，對經(jīng)濟性做出評價。

6.4?創(chuàng)新性評價?中成藥創(chuàng)新性中醫(yī)藥臨床治療特點和實際評估臨床價值，注重滿足尚未滿足的臨床需求[12]。企業(yè)服務(wù)方面的創(chuàng)新性機制和措施、產(chǎn)業(yè)方面的創(chuàng)新性措施也是影響創(chuàng)新性發(fā)揮的重要因素[13-14]。因此，創(chuàng)新性評價不僅要考慮臨床創(chuàng)新性，還要評價企業(yè)服務(wù)體系創(chuàng)新性和產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新性。臨床創(chuàng)新性評價中成藥是否填補臨床治療空白、解決了臨床未滿足的需求，并分析判斷藥品與參比藥品滿足臨床需求程度。企業(yè)服務(wù)體系創(chuàng)新性評價中成藥的管理、質(zhì)量控制、市場營銷、服務(wù)體系方面的機制和創(chuàng)新性措施;產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新性評價中成藥滿足基本醫(yī)療衛(wèi)生需求、保障藥品質(zhì)優(yōu)價廉方面的創(chuàng)新性措施和推動國內(nèi)自主研發(fā)的貢獻。創(chuàng)新性評價應(yīng)綜合臨床創(chuàng)新性、企業(yè)服務(wù)體系創(chuàng)新性和產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新性3個方面。對每個方面的創(chuàng)新程度定性分析評價并賦值，運用數(shù)據(jù)模型，計算創(chuàng)新性效用分數(shù)，按照預(yù)設(shè)的評分規(guī)則和標準，對創(chuàng)新性做出評價。

6.5?適宜性評價?適宜性體現(xiàn)在藥品技術(shù)特點的適宜性和藥品使用的適宜性。藥品技術(shù)特點的適宜性主要表現(xiàn)在醫(yī)護人員（包括藥師）方面，如藥品配制和給藥難易程度、不良反應(yīng)救治難易程度、個體化的用藥方案、藥品的技術(shù)和管理要求、政策和宣傳促銷，儲運條件是否特殊，不良反應(yīng)是否需要監(jiān)測等。藥品使用的適宜性主要表現(xiàn)在患者方面，如患者用藥是否受藥品特性和用法影響、用藥意愿是否受安全性和經(jīng)濟性影響、患者用藥是否受藥品信息的影響、供應(yīng)與儲運是否影響患者用藥等。為真實評價中成藥的適宜性，可采用問卷調(diào)查的方式對醫(yī)護人員和患者進行調(diào)查。適宜性評價綜合藥品技術(shù)特點的適宜性和藥品使用的適宜性2個方面，同時考慮中成藥分級診療等衛(wèi)生健康服務(wù)體系，判斷上下級醫(yī)療機構(gòu)藥品銜接和患者福利及社會價值的影響[15]。根據(jù)調(diào)查問卷結(jié)果，計算適宜性效用分數(shù)，按照預(yù)設(shè)的評分規(guī)則和標準，對適宜性做出評價。

6.6?可及性評價?可及性評價分別對藥品價格水平、可獲得性和可負擔(dān)性做出評價。藥品價格水平評價根據(jù)中成藥用藥頻度（DDDs）排序法、金額排序法、日治療費用（DDC）法對評價藥品的價格與參比藥品進行對比定性評價?？色@得性根據(jù)中成藥銷售范圍、藥品產(chǎn)能、藥材資源持續(xù)供應(yīng)情況等定性評價?？韶摀?dān)性采用藥品日治療費用、每個療程治療費用及占全國居民人均可支配收入比例進行評價。藥品的可及性從藥品價格水平、可獲得性和可負擔(dān)性3個方面來評價，可通過數(shù)學(xué)模型將評價結(jié)果進行整合，計算可及性效用分數(shù)，按照預(yù)設(shè)的評分規(guī)則和標準，對可及性等級做出評價。

6.7?中醫(yī)藥特色評價?中成藥尤其是復(fù)方制劑，保留著中醫(yī)藥基礎(chǔ)理論，治則治法、君臣配伍等。組方源于經(jīng)典名方、醫(yī)療機構(gòu)制劑、名老中醫(yī)驗方都經(jīng)過長期的臨床實踐，具有一定的人用經(jīng)驗。中藥單體制劑在獲批上市前具有一定的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)，上市后也開展一定的臨床研究。因此，中醫(yī)藥特色評價主要從中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗和臨床試驗3個方面評價[16-18]?？赏ㄟ^數(shù)學(xué)模型將評價結(jié)果進行整合，計算中醫(yī)藥特色效用分數(shù)，按照預(yù)設(shè)的評分規(guī)則和標準，對可及性等級做出評價。

6.8?臨床價值綜合評價?中成藥價值綜合判斷安全性、有效性、經(jīng)濟性、創(chuàng)新性、適宜性、可及性和中醫(yī)藥特色維度，采用數(shù)學(xué)模型（如多準則決策分析模型）對所涉及評判維度進行賦權(quán)、賦值，按照各維度預(yù)設(shè)的規(guī)則和標準，對各個維度的價值整合評分，最終確定藥品的臨床價值，并對評價結(jié)果進行轉(zhuǎn)化應(yīng)用[19-20]。

7?討論

臨床定位不清晰、臨床價值不明確是制約中成藥資源合理配置、藥品快速發(fā)展的瓶頸問題，因此，有必要開展以臨床定位為基礎(chǔ)，以臨床價值為導(dǎo)向的中成藥臨床綜合評價[8，21]。由于中成藥臨床綜合評價處于起步階段，尚未制定出相應(yīng)的技術(shù)規(guī)范和指南，使得中成藥臨床綜合評價研究無據(jù)可依，比較混亂，質(zhì)量水平參差不齊。我們嚴格遵循藥品綜合評價管理指南等文件的相關(guān)法規(guī)要求，經(jīng)過文獻復(fù)習(xí)和專家討論論證，以及多個中成藥臨床綜合評價研究的實踐經(jīng)驗，制定了技術(shù)規(guī)范，為中成藥臨床綜合評價提供方法學(xué)的參考和借鑒。

本技術(shù)規(guī)范中，明晰中成藥的臨床定位是開展臨床綜合評價的首要任務(wù)，所有評價工作都是圍繞臨床定位展開的，錯誤的臨床定位則無法突出在同類藥中的競爭優(yōu)勢和臨床價值。中成藥與一般化學(xué)藥品不同，融入了中醫(yī)藥理論指導(dǎo)，具有藥理作用機制廣泛，靶點及信號通路繁多特點，因此，其臨床綜合評價應(yīng)在滿足藥品綜合評價的一般要求基礎(chǔ)上，納入中醫(yī)藥的優(yōu)勢特色，形成“6+1”維度的中成藥臨床綜合評價框架[22]。藥品臨床綜合評價是一項煩瑣、復(fù)雜的工作，質(zhì)量控制是保證評價結(jié)果及結(jié)論準確可靠的重要手段，質(zhì)量控制重點包括組織流程合規(guī)性、方法學(xué)嚴謹性、數(shù)據(jù)可靠性及報告質(zhì)量的核查等。中成藥的每個維度、每個指標都是臨床價值的組成部分，但每個維度重要性是不一樣的，因此臨床綜合評價時需給予各維度不同的權(quán)重。

中成藥臨床綜合評價尚處于起步階段，本技術(shù)規(guī)范也具有階段性，若具體實踐中有與本技術(shù)規(guī)范不一致的地方，只要有充分的科學(xué)證據(jù)說明其評價的科學(xué)性、合理性，也是完全可以的。應(yīng)當(dāng)積極了解和掌握國內(nèi)外有關(guān)藥品臨床綜合評價的相關(guān)標準和技術(shù)規(guī)范的研究動態(tài)和趨勢，如果出現(xiàn)了更加科學(xué)合理和公認的方法，應(yīng)該及時采用，該技術(shù)規(guī)范須進一步修訂，從而建立起符合中醫(yī)藥特點的臨床綜合評價標準體系和評價模式。

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（2021-10-15收稿?責(zé)任編輯：王明）