心室重構(gòu)發(fā)病機(jī)制及中醫(yī)藥防治的研究概述

王浩，張振賢

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200080）

心室重構(gòu)是指由于各種心臟疾病，如心肌梗死、擴(kuò)張型心肌病、心肌炎、慢性缺血性心臟病等導(dǎo)致心能不全的發(fā)生、發(fā)展過程中，心室所發(fā)生的一系列結(jié)構(gòu)與功能上的改變。大量研究表明，心室重構(gòu)是導(dǎo)致心力衰竭（heart failure，HF）發(fā)生、發(fā)展的基本機(jī)制，并貫穿整個(gè)疾病的始終，當(dāng)今世界HF 患者數(shù)已經(jīng)高達(dá)3 770 萬，其病死率也一直居高不下，患者五年生存率與惡性腫瘤、卒中相當(dāng)［1］，因此研究心室重構(gòu)的發(fā)病機(jī)制對(duì)于防治HF 的發(fā)生、發(fā)展具有重要意義。

1 心室重構(gòu)機(jī)制的研究

目前對(duì)心室重構(gòu)發(fā)生機(jī)制的研究主要從神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活（腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)）、炎癥因子浸潤、細(xì)胞凋亡與自噬、細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積、心肌膠原蛋白異常增生和信號(hào)通路異常等6 個(gè)方面展開。

1.1 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（Reninangiotensin-aldosterone system，RAAS）是由腎素、血管緊張素原、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶、血管緊張素（Angiotensin）、血管緊張素受體（Angiotensin receptors）以及醛固酮所組成的內(nèi)分泌系統(tǒng)［2］。RAAS系統(tǒng)可以維持人體體液、電解質(zhì)與動(dòng)脈血壓之間的平衡，從而起到保持血流動(dòng)力穩(wěn)定的作用［3］。研究發(fā)現(xiàn)射血分?jǐn)?shù)下降的心力衰竭（HFrEF）患者體內(nèi)的腎素水平與心室功能的惡化程度關(guān)系密切，說明RAAS 的激活在其發(fā)生過程中起重要作用［4］。由血管緊張素原轉(zhuǎn)化而形成的血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）可以通過刺激AT-1 受體促使心肌細(xì)胞肥大［5］，有研究表明［6］，心肌梗死發(fā)生后，腫瘤壞死因子-α 通過上調(diào)AT-1 受體增強(qiáng)AngⅡ所介導(dǎo)的促進(jìn)心肌纖維化的作用。AngⅡ還可以刺激心肌產(chǎn)生醛固酮［7］，相關(guān)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，醛固酮對(duì)大鼠成纖維細(xì)胞具有直接刺激作用，可使其膠原蛋白的合成增多［8］。HARADA 等［9］發(fā)現(xiàn)，醛固酮對(duì)ACE mRNA 具有上調(diào)作用，從而導(dǎo)致AngⅡ增多。以上研究表明，RAAS 系統(tǒng)在心室重構(gòu)的發(fā)生、發(fā)展中起到關(guān)鍵性的作用，因此通過調(diào)控RAAS 系統(tǒng)可以起到改善心室重構(gòu)的效果，從而起到治療各類心臟疾病的作用。

1.2 炎癥因子浸潤

IL-1具有直接調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞收縮的能力，研究表明IL-1 通過與細(xì)胞內(nèi)鈣離子通道相關(guān)的多種機(jī)制調(diào)節(jié)下游β-腎上腺素能受體的信號(hào)傳導(dǎo)［10］。臨床研究表明，HF 患者外周血中的IL-1β 和IL-1Ra的水平隨病情的嚴(yán)重程度而增加［11］。PENG等［12］研究發(fā)現(xiàn)，野生型Balb/c（高循環(huán)IL-4）大鼠在連續(xù)注射8周AngⅡ后，與缺乏IL-4的Balb/c大鼠相比，表現(xiàn)出明顯的左心室增大、心臟功能下降以及心肌纖維化，由此可以說明IL-4 與心肌纖維化之間存在一定的聯(lián)系，IL-4 今后可以作為治療心肌纖維化的新靶標(biāo)。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是一種由巨噬細(xì)胞以及單核細(xì)胞產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子，在體內(nèi)參與多種炎癥以及免疫反應(yīng)。李艷萍等［13］在對(duì)1 151 例CHF 患者血清中TNF-α、BNP以及細(xì)胞黏附因子-1水平檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，研究組NYHA心功能分級(jí)為Ⅳ級(jí)患者血清TNF-α、BNP、ICAM-1水平均高于Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)，且Ⅲ級(jí)患者均高于Ⅱ級(jí)，由此推斷TNF-α、BNP、ICAM-1 升高是導(dǎo)致心室重構(gòu)發(fā)生、發(fā)展的主要原因之一。由上述研究可以看出，炎癥因子可以作為治療心室重構(gòu)的新靶標(biāo)。

1.3 細(xì)胞自噬與凋亡

心室重構(gòu)與心肌細(xì)胞的自噬與凋亡有著密切的聯(lián)系。自噬對(duì)于維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)具有重要作用，缺氧、氧化應(yīng)激、病原體感染、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬等刺激均可導(dǎo)致自噬的發(fā)生［14］。目前自噬在心室重構(gòu)的過程中的作用尚不明確，有研究表明小檗堿通過抑制mTOR 活性及其上游p38和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK1/2）絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路，從而加強(qiáng)心肌細(xì)胞的自噬作用，進(jìn)而達(dá)到減輕心肌肥大大鼠的左室重構(gòu)以及心肌細(xì)胞的凋亡的作用［15］。Beclin 1 是早期自噬體形成所需要的重要蛋白質(zhì)，ZHU 等［16］經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究后發(fā)現(xiàn)，Beclin 1的過度表達(dá)可引起細(xì)胞自噬的增強(qiáng)，并且會(huì)加劇心室重構(gòu)的程度，因此干預(yù)心肌細(xì)胞自噬途徑可能成為治療心室重構(gòu)的新靶點(diǎn)。細(xì)胞凋亡是為了維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，由基因調(diào)控的細(xì)胞有序死亡的過程，WANG 等［17］發(fā)現(xiàn)micro RNA（miR-499）可以通過抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶介導(dǎo)的動(dòng)力蛋白相關(guān)蛋白1（Drp1）的去磷酸化，從而減少線粒體中Drp1的積累和Drp1介導(dǎo)的線粒體裂變程序的激活，從而起到抑制心肌細(xì)胞凋亡的作用。孫瑞敏等［18］通過觀察不同周齡的自發(fā)性高血壓（SHR）大鼠心室重構(gòu)和心肌細(xì)胞凋亡情況后發(fā)現(xiàn)，SHR 大鼠心肌中p53、Bax 的蛋白水平升高，而Blc-2 的蛋白水平降低，且這三種蛋白的表達(dá)情況與大鼠年齡密切相關(guān)，故認(rèn)為p53-Blc-2/Bax凋亡信號(hào)通路與心室重構(gòu)的發(fā)生有著密切聯(lián)系。因此，抑制心肌細(xì)胞的異常凋亡可能是心室重構(gòu)治療的新的研究方向之一。

1.4 基質(zhì)金屬蛋白酶

基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinase，MMP）是鋅依賴性內(nèi)肽酶家族，參與細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）中各種蛋白質(zhì)的降解［19］。閆紅等［20］通過觀察溫陽振衰方對(duì)慢性心衰大鼠干預(yù)效果，發(fā)現(xiàn)溫陽振衰方能夠改善大鼠心功能，并且可以降低MMP-2、MMP-9的含量，從而改善心臟細(xì)胞外基質(zhì)的環(huán)境，減緩心肌纖維化的過程，進(jìn)而延緩心室重構(gòu)。許曉樂等［21］采用注射ISO 誘導(dǎo)小鼠心室重構(gòu)模型，結(jié)果模型組與正常組相比，其MMP-2、MMP-9 mRNA 的表達(dá)與酶活性顯著增加，但MMPs 抑制物TIMP-1、TIMP-2 的表達(dá)并未增加，由此可以說明MMP-2、MMP-9參與了心室重構(gòu)這一過程。朱小芳等［22］經(jīng)過臨床研究后發(fā)現(xiàn)，擴(kuò)張型心肌病CHF患者血清中MMP-1的水平與其心室重構(gòu)嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。

1.5 膠原蛋白異常增生

心肌組織是由實(shí)質(zhì)細(xì)胞與間質(zhì)共同構(gòu)成，而膠原蛋白（Collagen）則是間質(zhì)的主要成分，其中Ⅰ型膠原占85%左右，Ⅲ型膠原占11%左右。Ⅰ型膠原的伸展、回縮性較低，Ⅲ型膠原其伸展、回縮性較高，Ⅰ型、Ⅲ型兩種膠原之間的比值對(duì)于維持心肌組織正常的結(jié)構(gòu)、功能有著重要意義。章忱等［23］通過皮下注射ISO 建立大鼠心室重構(gòu)模型，經(jīng)研究后發(fā)現(xiàn)，與正常組相比模型組大鼠心?、裥?、Ⅲ型兩種膠原的面積構(gòu)成比顯著增加，且兩者之間比例明顯升高。研究表明［24］通過腹主動(dòng)脈縮窄手術(shù)造成心肌肥厚的大鼠與正常組大鼠相比，其CollagenⅠ蛋白表達(dá)明顯增多，而Collagen Ⅲ的表達(dá)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故說明心肌間質(zhì)的增生與CollagenⅠ的表達(dá)增多有關(guān)。由此可見，心肌膠原蛋白之間比例的失衡與異常增生均是導(dǎo)致心室重構(gòu)發(fā)生的重要因素。

1.6 信號(hào)通路異常

目前研究表明，心室重構(gòu)的發(fā)生發(fā)展與細(xì)胞信號(hào)通路的異常密切相關(guān)，研究較多的有PI3K/Akt 信號(hào)通路、NF-κB信號(hào)通路以及MAPK信號(hào)通路。細(xì)胞信號(hào)通路的異常會(huì)通過促進(jìn)炎癥因子的釋放、加速心肌細(xì)胞的凋亡等多種途徑導(dǎo)致心室重構(gòu)的發(fā)生。

1.6.1 PI3K/Akt信號(hào)通路

PI3K 以及其下游靶標(biāo)蛋白激酶B（Akt）共同參與調(diào)節(jié)細(xì)胞活化、凋亡以及炎癥反應(yīng)，有關(guān)研究表明PI3K/Akt 的激活在預(yù)防缺血再灌注損傷（I/R）的中起著至關(guān)重要的作用［25-26］。當(dāng)Akt在PI3K的作用下被磷酸化后，其可以進(jìn)一步調(diào)節(jié)GSK-3、mTOR 等下游靶標(biāo)來促進(jìn)心肌肥大［27］。余婭等［28］采用手術(shù)方法建立大鼠心肌梗死模型，造模2 周后發(fā)現(xiàn)，與假手術(shù)組相比，模型組大鼠心肌中PI3K、p-Akt 的蛋白表達(dá)明顯降低、Caspase-3 蛋白表達(dá)增多，促凋亡蛋白Caspase-3會(huì)加劇心肌細(xì)胞的凋亡，進(jìn)而引起心室重構(gòu)，由此推斷PI3K/Akt 信號(hào)通路與心室重構(gòu)的發(fā)生相關(guān)。LIU 等［29］研究發(fā)現(xiàn)，在敲除LINC00961 基因后，H9c2 心肌細(xì)胞在缺氧條件下的損傷程度有所減輕，這與激活PI3K/AKT/GSK3β 途徑密切相關(guān)，該途徑激活后會(huì)產(chǎn)生抗心肌細(xì)胞凋亡的作用。楊明等［30］也證實(shí)了PI3K/Akt 信號(hào)通路可以通過抑制心肌細(xì)胞凋亡的方式改善心室重構(gòu)。綜上所述，PI3K/Akt 信號(hào)通路與心室重構(gòu)的發(fā)生有著密切的聯(lián)系。

1.6.2 NF-κB信號(hào)通路

核因子-κB（NF-κB）是細(xì)胞內(nèi)重要的核轉(zhuǎn)錄因子，其參與機(jī)體內(nèi)的炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)，細(xì)胞凋亡的基因調(diào)控。PURCELL等［31］的研究證明，原代大鼠心肌肥大與纖維化和NF-κB的過度表達(dá)有關(guān)。DAI等［32］研究發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)型IκB 激酶（IKKi）的缺乏可使NF-κB 過度表達(dá)，進(jìn)一步加重心室重構(gòu)。施慧等［33］通過冠脈結(jié)扎法制備大鼠心梗后心室重構(gòu)模型，并使用苓桂術(shù)甘湯進(jìn)行干預(yù)治療4 周后發(fā)現(xiàn)，與模型組相比，治療組大鼠心肌組織內(nèi)NF-κBp65、p-IκBα 蛋白表達(dá)明顯減少，血清中TNF-α、IL-6 等炎性因子含量降低，說明苓桂術(shù)甘湯可以通過抑制NF-κBp65、p-IκBα 蛋白的表達(dá)，減少炎性因子的釋放，從而改善心室重構(gòu)。

1.6.3 MAPK信號(hào)通路

絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）是絲氨酸-蘇氨酸激酶，介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的傳導(dǎo)，并與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡有關(guān)。MAPK亞家族包括ERK1/2，c-Jun NH2末端激酶（JNK），p38 激酶和大MAPK（BMK 或ERK5），其中ERK1/2 主要響應(yīng)生長因子的刺激，而JNK 和p38響應(yīng)應(yīng)激［34］。研究表明壓力超負(fù)荷后，心臟特異性Erk1-/-小鼠和Erk2+/-小鼠未能顯示出心肌肥大的明顯減少，但表現(xiàn)出應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和HF，提示ERK1/2 獨(dú)立信號(hào)在肥大的發(fā)病機(jī)制中也起著重要作用［35］。孟慧等［36］發(fā)現(xiàn)，保元湯可以抑制AngⅡ誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞中AT1 以及其下游p38 MAPK 的激活，同時(shí)下調(diào)TGF-β 以及Smad3 蛋白的表達(dá)，可見，保元湯能有效抑制MI后大鼠缺血區(qū)域的纖維化程度，減緩心力衰竭的進(jìn)程，其機(jī)制與保元湯調(diào)控AT1/p38 MAPK/TGF-β途徑相關(guān)。

2 中醫(yī)藥防治

2.1 中藥單體

魏英等［37］使用人參總皂苷對(duì)心肌梗死模型大鼠進(jìn)行干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，治療組大鼠心臟超聲、血流動(dòng)力學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)于模型組，且瘢痕形成明顯減輕，說明人參總皂苷可以減輕心梗后大鼠的心室重構(gòu)。張?zhí)m等［38］在對(duì)黃芪三萜皂苷（AST）的研究中發(fā)現(xiàn)，AST可以改善由柯薩奇B3 病毒誘導(dǎo)引起的心肌纖維化，該作用與抑制TGF-β1/Smad2、p38 MAPK 信號(hào)通路的活化相關(guān)。黃華等［39］發(fā)現(xiàn)，鉤藤堿具有降低自發(fā)性高血壓大鼠血壓、下調(diào)心肌組織中TGF-β1 與Smad3 蛋白的表達(dá)，從而起到改善SHR 大鼠心肌纖維化的作用。ZHANG 等［40］發(fā)現(xiàn)，藤黃苷通過介導(dǎo)PI3K/Akt/mTOR 自噬信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮改善心臟結(jié)構(gòu)、減輕心室重構(gòu)的作用。ZHENG等［41］發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rb1通過TGF-β1/Smad，ERK 和Akt 信號(hào)通路恢復(fù)心臟/線粒體功能，增加葡萄糖攝取，進(jìn)而改善心室重構(gòu)。ZHANG 等［42］發(fā)現(xiàn)玄參有效提取物（ACRS）可使SHR 大鼠血壓、心臟質(zhì)量指數(shù)（HWI）、血清AngⅡ、去甲腎上腺素、TNF-α 顯著降低，并且抑制Ⅰ、Ⅲ型膠原的沉積，這些作用與抑制ERK1/2、JNK、p38 MAPK 信號(hào)通路的激活相關(guān)。從這些中藥單體的作用機(jī)制來看，其共同點(diǎn)是通過對(duì)炎癥因子相關(guān)的信號(hào)通路進(jìn)行特異性的調(diào)控，使炎癥因子的釋放減少，從而達(dá)到改善心室重構(gòu)的目的。

2.2 中藥復(fù)方

中藥復(fù)方較中藥單體能夠更為全面地改善心梗后心室重構(gòu)的情況，在臨床應(yīng)用中，中藥復(fù)方的使用遵循著辨證論治的原則，通過多種藥物的協(xié)同作用，最終達(dá)到改善心室重構(gòu)、保護(hù)患者心臟功能的目的。近年來諸多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，中藥復(fù)方雖然成分各不相同，但都可以通過調(diào)控炎癥相關(guān)的信號(hào)通路、改善細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積等方式改善心梗后的心室重構(gòu)程度，并且有著增強(qiáng)心臟功能的作用。

LIU 等［43］使用四逆湯對(duì)心肌梗死模型小鼠進(jìn)行干預(yù)，治療4 周后發(fā)現(xiàn)，與模型組相比，治療組小鼠心肌梗死面積、收縮期心室直徑、均明顯減少，射血分?jǐn)?shù)明顯增加，病理染色提示心肌膠原顯著縮小，小鼠心肌組織中TLR-2、TLR-4、TGF-β 的表達(dá)水平均有所降低，說明四逆湯具有改善心梗后心室重構(gòu)以及增強(qiáng)心功能的作用。DU 等［44］在探究加味玉女煎對(duì)心梗大鼠心室重構(gòu)干預(yù)作用的過程中發(fā)現(xiàn)，使用加味玉女煎進(jìn)行治療后，心梗大鼠血清中AngⅡ、內(nèi)皮素（ET）-1、TNF-α 含量顯著降低，心肌組織中TGF-β mRNA、TNF-α mRNA水平均低于模型組，由此可以說明加味玉女煎對(duì)心梗后心室重構(gòu)具有治療以及保護(hù)作用。研究［45］表明，參桂保心方可以降低心力衰竭大鼠心胸比率、血清BNP 水平，并且可以減少基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）的表達(dá)以及MMP-2/ TIMP-2 的比值，從而起到抑制心室重構(gòu)的作用。蘇學(xué)旭等［46］經(jīng)研究證實(shí)，芪蛭三七湯可以通過抑制PERK-eIF2α 信號(hào)通路達(dá)到減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激凋亡，從而起到改善心室重構(gòu)的效果。

2.3 中成藥

中成藥與中藥單體以及中藥復(fù)方比較起來，具有服用簡單、易于普及等優(yōu)點(diǎn)，在治療和預(yù)防心室重構(gòu)方面有重要意義。

孫鑫等［47］探究葶藶養(yǎng)心膠囊對(duì)慢性心衰大鼠心室重構(gòu)的影響，使用藥物干預(yù)6 周后發(fā)現(xiàn)，與模型組相比治療組大鼠心室指數(shù)、血清AngⅡ濃度、心肌中CaN 蛋白表達(dá)均有所下降，說明葶藶養(yǎng)心膠囊通過對(duì)RAS 介導(dǎo)的CaN 信號(hào)通路的抑制，從而起到改善心力衰竭心室重構(gòu)的進(jìn)程。DENG 等［48］使用冠心丹參制劑（由丹參、三七、大黃構(gòu)成）對(duì)心室重構(gòu)大鼠進(jìn)行治療后發(fā)現(xiàn)，冠心丹參制劑可以調(diào)控PI3K/Akt 信號(hào)通路上調(diào)雌激素受體β（ERβ），ERβ 的激活對(duì)心室重構(gòu)具有改善作用。楊波等［49］表明麝香保心丸可以通過降低血清與梗死組織中TNF-α、IL-1、IL-6等炎性因子的水平，一定程度上抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生，對(duì)心室重構(gòu)起到抑制作用。MA 等［50］研究表明，心復(fù)力口服液具有抑制TGF-β/Samd 通路以起到減少心肌纖維化、改善心室重構(gòu)的效果。以上的中成藥作用機(jī)制雖然各有不同，但有相近之處，主要是通過調(diào)控機(jī)體內(nèi)炎癥因子的釋放，通過抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生，從而起到改善心室重構(gòu)的效果。

3 總結(jié)與展望

心室重構(gòu)是一個(gè)復(fù)雜的過程，近年來隨著對(duì)其發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，已證實(shí)心室重構(gòu)的發(fā)生、發(fā)展與炎癥、纖維化、細(xì)胞功能障礙息息相關(guān)。目前來看，西藥在抑制各類心臟疾病引起的心室重構(gòu)方面有著一定的療效，但仍存在著一些不良反應(yīng)，而近年來越來越多的實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)中藥在改善心室重構(gòu)方面有著較好的效果。目前來看，心室重構(gòu)的發(fā)病機(jī)制仍需進(jìn)一步的研究，找到更為有效的抑制心室重構(gòu)的方法，這對(duì)降低心力衰竭發(fā)病率、改善HF 患者預(yù)后有十分重要的意義。