五苓散加味對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎療效及其黃嘌呤氧化酶的影響

黃智莉，丘澤培，蒙向欣，趙威，黃瑞

（1.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院，廣東 廣州 510130；2.暨南大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510630）

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（gouty arthritis，GA）是由于患者嘌呤代謝紊亂或者血尿酸排泄減少導(dǎo)致的尿酸鹽沉積在滑膜、軟骨等組織的關(guān)節(jié)性疾病，以關(guān)節(jié)腫痛、活動(dòng)障礙為主要特點(diǎn)，病程遷延，可致關(guān)節(jié)畸形，甚至不可逆的肢體功能損害、痛風(fēng)石沉積、腎功能障礙等［1］。隨著人們生活水平的日益提高，高嘌呤飲食攝入的增加，GA 的發(fā)病率呈逐年攀升、年輕化趨勢(shì)，其反復(fù)發(fā)作常常給患者帶來(lái)極大的痛楚。廣州中醫(yī)藥大學(xué)首席教授、廣東省名中醫(yī)陳紀(jì)藩教授通過(guò)四十多年臨床實(shí)踐，運(yùn)用經(jīng)方五苓散加味治療GA，在緩解關(guān)節(jié)疼痛，改善檢測(cè)指標(biāo)方面取得了良好效果，且不良反應(yīng)少［2］。五苓散治療GA 也有相關(guān)報(bào)道，并取得良好療效［3-4］。在此基礎(chǔ)上筆者探討了五苓散加味對(duì)GA 患者療效與相關(guān)指標(biāo)影響，初步探討其作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年5月—2020年12月在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院門(mén)診就診的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者60例。按照隨機(jī)數(shù)字表分為治療組和對(duì)照組，每組各30例。其中治療組男性27例，女性3例；年齡（54.1±11.3）歲；病程最短2天，最長(zhǎng)12年，（3.5±4.2）年；對(duì)照組男性28例，女性2例；年齡（53.6±12.2）歲；病程最短1天，最長(zhǎng)11年，（3.6±4.7）年。兩組患者一般資料進(jìn)行比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)2011 版《原發(fā)性痛風(fēng)診斷和治療指南》中診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合GA的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合中醫(yī)脾陽(yáng)虧虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)；③年齡18～70歲；④自愿加入本試驗(yàn)、簽署知情同意書(shū)；⑤15 d內(nèi)未使用降尿酸藥物者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①年齡＜18 歲或＞70 歲者；②妊娠期、哺乳期的女性；③酗酒、合并精神病無(wú)法配合者；④對(duì)藥物過(guò)敏或存過(guò)敏體質(zhì)者；⑤合并嚴(yán)重肝功能異常、嚴(yán)重心、腦血管和造血系統(tǒng)等原發(fā)疾病。

1.5 治療方法

兩組患者均給予健康教育，提倡良好的生活方式。包括鼓勵(lì)低嘌呤飲食、規(guī)律作息、避免運(yùn)動(dòng)過(guò)量，建議患者多飲水，減少含果糖飲料的攝入，避免食用海鮮、動(dòng)物內(nèi)臟及過(guò)度飲酒等。積極堿化尿液，保持尿液pH值維持在6.2～6.9之間。治療4周為1個(gè)療程，連續(xù)2個(gè)療程為1個(gè)周期，兩組均治療1個(gè)周期后觀察療效。

1.5.1 對(duì)照組

口服別嘌醇片（廣東彼迪藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H44021368，規(guī)格0.1 g × 100 片），每次1 片，每日2 次，飯后0.5 h 服用。痛風(fēng)急性期、疼痛劇烈時(shí)，加服用秋水仙堿片（云南植物藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H53020166，規(guī)格0.5 mg×20片），每次1片，每日3次，連服3～5 d。

1.5.2 治療組

在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合五苓散加味中藥治療。組方：豬苓15 g，茯苓30 g，澤瀉15 g，白術(shù)15 g，桂枝10 g，土茯苓30 g 和川萆薢30 g。每日1 劑，水煎，取藥汁約300 mL，分早晚2次服用。

集團(tuán)公司機(jī)構(gòu)具有體積龐大、機(jī)構(gòu)眾多、關(guān)系復(fù)雜、審批制度完備、流程過(guò)長(zhǎng)、要求工作的程序嚴(yán)格等特點(diǎn)，而集團(tuán)公司目前的保守、落后的審批業(yè)務(wù)的方式已經(jīng)成為企業(yè)限制發(fā)展的瓶頸，具體存在的問(wèn)題主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面；

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 臨床癥狀及體征

觀察兩組治療前后關(guān)節(jié)紅腫熱痛、活動(dòng)障礙等臨床癥狀及體征。

1.6.2 中醫(yī)證候積分

證候積分根據(jù)臨床主癥包括關(guān)節(jié)疼痛、腫脹水平、關(guān)節(jié)功能、脘腹痞滿、身體困倦、大便溏薄，分別按無(wú)、輕、中、重計(jì)0、2、4、6分。

1.6.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

觀察兩組治療前后血清黃嘌呤氧化酶（XO）、血尿酸（UA）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）等實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)變化情況。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn)

1.7.1 臨床療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》（2002年版）擬訂［7］。痊愈：臨床體征、癥狀基本消失或消失，主要檢查指標(biāo)（包括血清黃嘌呤氧化酶、血尿酸、C-反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率）均在正常值范圍內(nèi)，其中血清黃嘌呤氧化酶4.7～5.6 U/L、血尿酸208～428 μmol/L、C-反應(yīng)蛋白0～6 mg/L、紅細(xì)胞沉降率0～15 mm/h。顯效：臨床體征、癥狀明顯緩解，主要檢查指標(biāo)（包括血清黃嘌呤氧化酶、血尿酸、C-反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率）基本正常，其中血清黃嘌呤氧化酶5.6～5.9 U/L、血尿酸428～449 μmol/L、C-反應(yīng)蛋白6～8.4 mg/L、紅細(xì)胞沉降率15～20 mm/h。有效：臨床體征、癥狀好轉(zhuǎn)，主要檢查指標(biāo)（包括血清黃嘌呤氧化酶、血尿酸、C-反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率）較治療前降低≥5%。無(wú)效：臨床體征、癥狀無(wú)改善，主要檢查指標(biāo)（包括黃嘌呤氧化酶、血尿酸、C-反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率）較治療前降低＜5%或升高。

1.7.2 證候療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》（2002年版）［7］。痊愈：中醫(yī)癥狀、體征等基本消失或消失，其證候積分降低≥95%；顯效：中醫(yī)癥狀、體征等呈明顯改善，其證候積分降低≥70%，＜95%；有效：中醫(yī)癥狀、體征等好轉(zhuǎn)，其證候積分降低≥30%，＜70%；無(wú)效：中醫(yī)癥狀、體征等無(wú)明顯改善、甚則加重，證候積分降低＜30%。

證候積分降低（%）=［（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分］×100%

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0 軟件工具包進(jìn)行分析統(tǒng)計(jì)。其中計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以［例（%）］表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料用Ridit方法。P＜0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

兩組顯效率分別是83.34%、56.67%，組間比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組總有效率分別為96.67%、86.67%，組間比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療組的臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較［例（%）］

2.2 中醫(yī)證候療效比較

依據(jù)中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，兩組顯效率分別是90%、53.33%，組間比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組總有效率分別為96.67%、83.33%，組內(nèi)比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 兩組中醫(yī)證候療效比較［例（%）］

2.3 中醫(yī)證候積分比較

兩組中醫(yī)證候積分治療前后組內(nèi)比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；組間比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療組證候改善明顯優(yōu)于對(duì)照組。結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后中醫(yī)證候積分的比較（±s）

表3 兩組治療前后中醫(yī)證候積分的比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。

組別治療組對(duì)照組例數(shù)30 30治療后2.76±5.09*△8.25±6.15*治療前24.26±5.65 23.93±5.36

2.4 血清X(qián)O、UA、ESR、CRP比較

兩組治療前后的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)組內(nèi)比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；組間治療后比較，血清X(qián)O 有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療組血清X(qián)O 水平優(yōu)于對(duì)照組。結(jié)果見(jiàn)表4和表5。

表4 兩組治療前后血清X(qián)O、UA比較（±s）

表4 兩組治療前后血清X(qián)O、UA比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。

例數(shù)30組別治療組對(duì)照組血UA（μmol/L）550.69±75.43 392.42±68.53*549.24±72.37 403.68±65.67*30時(shí)間治療前治療后治療前治療后血清X(qián)O（U/L）8.65±6.37 6.31±4.52*△8.44±5.26 6.67±4.78*

表5 兩組治療前后ESR、CRP比較（±s）

表5 兩組治療前后ESR、CRP比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

組別治療組對(duì)照組CRP（mg/L）31.87±10.26 7.84±6.12*31.26±10.85 8.78±5.72*例數(shù)30 30時(shí)間治療前治療后治療前治療后ESR（mm/h）36.33±10.26 13.65±6.16*35.64±9.73 15.82±5.26*

3 討論

目前GA的發(fā)病率呈逐年增長(zhǎng)和上升的態(tài)勢(shì)，其反復(fù)發(fā)作常常給患者帶來(lái)巨大的苦楚。西醫(yī)學(xué)方面，別嘌醇片、秋水仙堿、非布司他、選擇性環(huán)加氧酶2抑制劑、糖皮質(zhì)激素等雖然是GA的有效治療手段，但不良反應(yīng)較多，停用西藥后病情易于反復(fù)，嚴(yán)重危害患者的健康和生活質(zhì)量。因此需要積極尋求安全、有效的方法進(jìn)行替代。近年來(lái)，由于中醫(yī)藥療效確切，毒副作用小，防止病情反復(fù)，在治療GA領(lǐng)域發(fā)揮了自身獨(dú)特的作用。

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（GA）屬“痹證”“痛風(fēng)”“歷節(jié)”等范疇。歷代醫(yī)家多數(shù)認(rèn)為此病多由于嗜食膏粱厚味，以致體內(nèi)濕熱蘊(yùn)結(jié)，復(fù)感風(fēng)寒外邪，經(jīng)絡(luò)受邪，郁而化熱，濕熱凝津成痰，因痰致瘀，痰濁血瘀互結(jié)，發(fā)為此病。其病因多責(zé)之于痰濁血瘀。腎主骨，肝主筋，脾主四末，故與肝、脾、腎關(guān)系密切。治法多為清熱利濕、化痰泄?jié)?、活血化瘀為主。陳紀(jì)藩教授根據(jù)40 多年臨床經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為“陰道虛”（《素問(wèn)·太陰陽(yáng)明論》）、陽(yáng)氣虧虛才是形成GA 的根本原因。由于先天不足、飲食失調(diào)、感受外邪等因素導(dǎo)致脾胃運(yùn)化失常，日久損傷脾陽(yáng)，脾臟失于溫煦，體內(nèi)水液代謝失常，水濕壅盛，濕濁內(nèi)生，瘀滯于骨骼、經(jīng)絡(luò)、關(guān)節(jié)等部位，不通則痛，發(fā)為痹癥。其基本病機(jī)為脾陽(yáng)虧虛、外邪侵襲、經(jīng)脈痹阻、不通則痛。其中脾陽(yáng)虧虛、濕濁內(nèi)蘊(yùn)為內(nèi)因，外感風(fēng)、寒、濕、熱等病邪是誘因。故治療以溫陽(yáng)化氣、利濕泄?jié)釣橹?。方用五苓散加土茯苓、川萆薢。

陳教授特別重視人體陽(yáng)氣的主導(dǎo)性，強(qiáng)調(diào)陽(yáng)虛濕濁阻滯、外注肌肉關(guān)節(jié)，內(nèi)流臟腑是GA的病理關(guān)鍵。五苓散可“通行津液克伐水邪”，使?jié)駶嶂芭懦鲶w外。并且五苓散使陽(yáng)氣振奮，濕濁自除。所謂“以辛熱之劑，流散寒濕，開(kāi)發(fā)腠理，其血得行，與氣相和，其病自安”（《格致余論》），有“五臟元真通暢，人即安和”之效（《金匱要略》）。五苓散出自東漢張仲景《傷寒論·太陽(yáng)病篇》，由澤瀉、茯苓、豬苓、白術(shù)、桂枝組成。其中，澤瀉直達(dá)腎與膀胱，利水滲濕為君；茯苓、豬苓通利膀胱、淡滲利濕為臣；白術(shù)健脾祛濕，桂枝通陽(yáng)化氣、溫經(jīng)通絡(luò)為佐。此方為溫陽(yáng)化氣、利水滲濕之代表方［8］。陳教授靈活運(yùn)用五苓散，在五苓散基礎(chǔ)上加用土茯苓祛濕通利關(guān)節(jié)、川萆薢利濕別濁，加強(qiáng)全方利濕通絡(luò)之功效。

黃嘌呤氧化酶（Xanthine oxialse，XO）是GA發(fā)生與發(fā)展的關(guān)鍵酶，是嘌呤分解代謝過(guò)程中的一種很重要的酶。當(dāng)體內(nèi)的XO 活性升高時(shí)，會(huì)促進(jìn)大量尿酸生成。尿酸沉積關(guān)節(jié)，造成GA 的產(chǎn)生。降低XO 活性可抑制尿酸生成［9］。西藥別嘌醇片和非布司他片主要是通過(guò)抑制XO 活性使尿酸生成減少，從而具有顯著緩解痛風(fēng)的作用。但別嘌醇片在臨床使用中可產(chǎn)生一系列副作用，如出現(xiàn)皮疹、骨髓抑制、腹痛腹瀉、脫發(fā)，還可能會(huì)發(fā)生“藥物超敏反應(yīng)綜合征”［10-11］。非布司他的常見(jiàn)臨床毒副反應(yīng)主要有心律失常、關(guān)節(jié)疼痛、惡心腹脹、皮疹、肝功能不全等［11］，也不利于患者的依從性。有研究表明，五苓散組成中的茯苓、澤瀉能降低血尿酸，降低XO 活性［12-13］。川萆薢、土茯苓有明顯降尿酸及抗炎、鎮(zhèn)痛作用［13］，且可以使XO 活性降低25.3%［14-16］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者應(yīng)用別嘌醇片聯(lián)合五苓散加味不僅能緩解患者臨床癥狀，提高臨床療效，還能降低患者體內(nèi)XO 的活性，降低患者ESR、CRP水平。且治療組與對(duì)照組比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。提示五苓散加味可以幫助降低XO的活性，使尿酸生成減少，改善尿酸代謝，具有顯著的抗痛風(fēng)作用。

由于短時(shí)間內(nèi)收集病例數(shù)有限，今后可以聯(lián)合多中心開(kāi)展大數(shù)據(jù)研究，為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的臨床治療、抗痛風(fēng)中藥的開(kāi)發(fā)提供幫助。