吸入安鈉咖致急性腎損傷轉(zhuǎn)為慢性腎臟病1 例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)＊

金立民，郭娜，趙奕雯，趙曉蘭，劉國平

（內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院腎內(nèi)科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010010）

安鈉咖為中樞興奮藥，其組分為無水咖啡因與苯甲酸鈉，臨床用于治療中樞性呼吸衰竭、循環(huán)衰竭、神經(jīng)衰弱和精神抑制等。CSB 可提高多巴胺受體敏感性，具有阻斷腺苷受體、苯二氮 受體，增強(qiáng)內(nèi)源性去甲腎上腺素能鎮(zhèn)痛活性，舒張平滑肌、興奮心肌、胃酸分泌增加、利尿等藥理學(xué)作用。長期使用CSB 會造成成癮性，產(chǎn)生一定程度的精神依賴和身體依賴，現(xiàn)歸為第二類嚴(yán)格管制的精神類藥品。安鈉咖的流行性濫用在我國部分農(nóng)村地區(qū)有多年歷史，主要發(fā)生在遼寧、內(nèi)蒙古、山西、甘肅、貴州、湖南等地。濫用CSB 可對心臟、腦等器官導(dǎo)致多方面影響，但對腎臟毒性鮮有報(bào)道。本文報(bào)道1 例因?yàn)E用CSB 導(dǎo)致急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)并最終演進(jìn)為慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD），通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，總結(jié)其臨床特點(diǎn)，探討其發(fā)病機(jī)制和長期危害。

1 臨床資料

1.1 病史資料

患者李某某，男性，46 歲，職業(yè)：個體。因“雙眼瞼水腫及泡沫尿40 余天”于2019 年11 月21 日在內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院腎臟內(nèi)科就診?；颊咦允鲇诰驮\前40 余天前無明顯誘因出現(xiàn)雙眼瞼水腫和尿中泡沫增多，就診于當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院，測血壓正常，門診查尿常規(guī)：蛋白質(zhì)1+，未明確診斷，未進(jìn)一步檢查及治療?；颊咦杂X眼瞼水腫進(jìn)行性加重，晨重暮輕，休息后可少許緩解。余無伴隨癥狀?；颊邽檫M(jìn)一步診治我院就診?；颊咦杂X尿量較平素減少，無夜尿增多，尿中泡沫增多，無發(fā)熱及嘔吐、腹瀉。病程中無皮疹，飲食及睡眠無異常。既往健康，無高血壓、糖尿病、傳染病病史，無家族疾病及遺傳病史，無藥物過敏史，無煙酒不良嗜好。常年居住于戶籍地。反復(fù)追問病史，近2 個月好奇與村民燙吸“片片”（安鈉咖，村民俗稱片片，使用錫紙高溫燙至藥物揮發(fā)，使用吸管吸入肺部），每日一次，量不詳。余無特殊用藥史。入院查體：體溫36.6℃，脈搏86 次/min，呼吸19 次/min，血壓136/92 mmHg，體重73 kg,身高178 cm，BMI 23.04 kg/m2。全身皮膚及黏膜無黃染、無蜘蛛痣，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，頸靜脈無充盈，肝頸回流征陰性，雙眼瞼水腫，口唇無發(fā)紺，扁桃體無腫大，甲狀腺未觸及。雙肺未聞及干濕啰音，心界無擴(kuò)大，P2=A2，心率86 次/min，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹部平坦，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及，雙側(cè)上中輸尿管壓痛點(diǎn)無壓痛，雙腎區(qū)無叩擊痛，雙下肢無水腫，生理反射存在，病理反射未引出。

1.2 實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查資料

實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞6.51×109/L，中性粒細(xì)胞4.40×109/L，淋巴細(xì)胞1.44×109/L，紅細(xì)胞5.64×1012/L，血紅蛋白144 g/L，血小板232×109/L。尿常規(guī)：pH 6.0，比重1.006。尿紅細(xì)胞（-），尿白細(xì)胞（-），尿隱血（-），尿蛋白（+），尿糖（-），尿膽原（-），尿膽紅素（-），尿白細(xì)胞酯酶試驗(yàn)（-）。血生化：鉀4.04 mmol/L，鈣2.33 mmol/L，磷0.6 mmol/L，二氧化碳結(jié)合力29.10 mmol/L，尿素4.69 mmol/L，肌酐117.80μμμmmol/L，胱抑素C 1.05 mg/L,尿酸348μμμmmol/L，總蛋白72 g/L，白蛋白47 g/L，球蛋白24.30 g/L 總膽紅素11.2 μmol/L，間接膽紅素7.4μmol/L，直接膽紅素3.8μmol/L，丙氨酸轉(zhuǎn)移酶27.2 U/L。甘油三酯2.44 mmol/L，總膽固醇6.29 mmol/L，低密度脂蛋白4.24 mmol/L。 超 敏CRP 0.05 mg/d， 空 腹 葡 萄 糖5.9 mmol/L，乳酸脫氫酶204 IU/L，肌酸激酶86 U/L。24 小時尿鈉252.62 mmol/L，24 小時尿糖0.09 mmol/L，24 小時尿蛋白定量0.507 g/24 h（24 小時尿量1 700 ml），尿谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶39.00 U/L，尿β2微球蛋白273.50 ng/ml，尿微量白蛋白347.53 mg/L，尿NAG24.20 IU/L。尿白蛋白/ 肌酐43.5 mg/mmol。免疫學(xué)檢查：補(bǔ)體C30.75 g/L，補(bǔ)體C40.157，IgA 1.54 g/L，IgG 8.63 g/L，IgM 1.02 g/L，IgE 68.6 IU/ml ；抗核抗體（-），抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（-），抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體（-），蛋白酶3 抗體（-），髓過氧化物酶抗體（-），腎小球基底膜抗體（-）；乙肝表面抗體（+），丙型肝炎病毒抗體（-），梅毒螺旋體抗體（-），人類HIV 抗體（-）。甲狀腺功能：游離T33.48 pg/ml，游離T41.71 ng/dl，3 代血清TSH0.711 μIU/ml。

輔助檢查：放射性核素（99mTc-DTPA）雙腎動態(tài)顯像： 雙腎位置、大小正常，雙腎腎圖a，b，c，三段存在，左腎腎圖a 段及峰值減低，左腎血流灌注正常，濾過及排泄功能輕-中度減低，左腎GFR 約29.52 ml/min，左腎GFR 約43.77 ml/min。胸部CT：雙肺索條，雙肺多發(fā)微微小結(jié)節(jié)，右肺上葉鈣化灶。腹部彩超：膽囊息肉，余未見異常。泌尿系統(tǒng)彩超：雙腎形態(tài)大小如常，實(shí)質(zhì)回聲均勻，集合系統(tǒng)未見明顯異?；芈?。腎內(nèi)血流正常分布。雙側(cè)輸尿管未見明顯擴(kuò)張。膀胱內(nèi)壁光滑。心電圖檢查：無異常。心臟彩超：各房室腔內(nèi)徑正常，房室間隔連續(xù)完整。左室壁厚度正常，整體運(yùn)動協(xié)調(diào)，運(yùn)動幅度正常。各瓣膜形態(tài)結(jié)構(gòu)正常，各瓣膜口未見異常反流信號，主動脈及肺動脈內(nèi)徑、位置正常。腎動脈彩超：左腎動脈起始段內(nèi)徑4.7 mm，血流速度：PSV 55 cm/s，EDV 26 cm/s，阻力指數(shù)0.52；右腎動脈起始段內(nèi)徑5.0 mm，血流速度：PSV 56 cm/s，EDV 27 cm/s，阻力指數(shù)0.52；左腎動脈主干腎門處血流速度：PSV 40 cm/s，EDV 13 cm/s，阻力指數(shù)0.69、右腎動脈主干腎門處血流速度：PSV 64 cm/s，EDV 29 cm/s，阻力指數(shù)0.54；雙腎動脈血管顯示清，管徑正常，血流速度及頻譜形態(tài)正常，阻力指數(shù)正常。

1.3 治療經(jīng)過與隨訪

1.3.1 治療經(jīng)過

入院后予低鹽、優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食配合α酮酸、控制血壓、抗氧化、適當(dāng)水化、堿化尿液及利尿消腫等治療。1 周后患者尿量增多，水腫消退。復(fù)查尿常規(guī)：尿常規(guī)：pH 5.5，比重1.020。尿紅細(xì)胞（-），尿白細(xì)胞（-）尿隱血（-）尿蛋白（-），尿糖（-），尿膽原（-），尿膽紅素（-），尿白細(xì)胞酯酶試驗(yàn)（-）。24 小時尿蛋白定量0.425 g，血肌酐108.70 μmol/L。

1.3.2 隨訪資料

1 年后隨訪查尿常規(guī)：pH 5.5，比重1.021。尿紅細(xì)胞（-），尿白細(xì)胞（-）尿隱血（-）尿蛋白（-），尿糖（-），尿膽原（-），尿膽紅素（-），尿白細(xì)胞酯酶試驗(yàn)（-）。24 小時尿蛋白定量0.025 g。腎功能：血肌酐125.00 μmol/L。

2 討論

2.1 濫用CSB 導(dǎo)致患者發(fā)生AKI

該患者為中年男性，因水腫伴尿檢異常就診。病歷特點(diǎn)簡要?dú)w納如下：①患者既往無CKD 病史，無其他可導(dǎo)致繼發(fā)腎功能損害的慢性病病史。患者發(fā)現(xiàn)雙眼瞼水腫1 周內(nèi)即就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，檢查就發(fā)現(xiàn)蛋白尿及腎功能損害，未給予進(jìn)一步檢查及處理，水腫進(jìn)行性加重，自覺尿量較前減少。②入院后查體發(fā)現(xiàn)血壓升高，眼瞼水腫，輔助檢查發(fā)現(xiàn)腎功能損害及高脂血癥，腎小管功能檢查除低比重尿外沒有明確證據(jù)支持腎小管功能損害。③給予控制血壓、抗氧化、適當(dāng)水化、利尿消腫等治療1 周后，患者尿量增多，水腫消退。尿常規(guī)恢復(fù)正常，血肌酐雖較前下降但仍未恢復(fù)正常。

AKI 的特點(diǎn)是腎功能在較短時間內(nèi)快速減退（腎小球?yàn)V過率降低），出現(xiàn)明顯氮質(zhì)血癥, 水電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂。診斷標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù)2012 年改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO）發(fā)布的《急性腎損傷臨床實(shí)踐指南》對AKI的定義標(biāo)準(zhǔn)： ①48小時內(nèi)血清肌酐上升≥26.5 μmol/L，或者②7天內(nèi)血清肌酐升至≥1.5 倍基線值水平，或者③連續(xù)6 小時尿量＜0.5 ml/（kg·h），該標(biāo)準(zhǔn)是目前國際通用標(biāo)準(zhǔn)[1,2]。該患者既往無慢性腎臟病病史，通過呼吸道吸入CSB，因水腫就診時已出現(xiàn)腎臟損害證據(jù)，患者沒有意識到CSB 的腎臟毒性，直至入院前還在吸食CSB,發(fā)現(xiàn)腎功能異常停用CSB。

2.2 腎小球直接毒性作用可能是AKI 的主要因素

臨床上導(dǎo)致AKI 的病因按照解剖部位可分為腎前性、腎性及腎后性因素導(dǎo)致的AKI[3]。腎前性主要是由于原發(fā)或者繼發(fā)的誘因?qū)е掠行аh(huán)血量不足，與腎臟的血液灌注減少有關(guān)。缺血再灌注損傷是導(dǎo)致AKI 的最主要機(jī)制[4]。這種情況在院外因素多見于外傷失血性休克，大量失液脫水等。住院患者的AKI 多與手術(shù)相關(guān)，比如AKI 就是心臟外科手術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥之一[5-8]。該患者沒有雙腎灌注不足的臨床證據(jù)，所以不支持腎前性因素導(dǎo)致的AKI。

腎實(shí)質(zhì)性損傷也是AKI 發(fā)生重要原因，如各種原發(fā)或繼發(fā)的腎小球疾病[9]。有調(diào)查顯示[10]，原發(fā)性腎病綜合征（idiopathic nephrotic syndrome，INS）合并AKI 的發(fā)生率在2.1%～9.0%。該患者24 尿蛋白定量不足1 g，無血尿，且抗核抗體（-），抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（-），抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體（-），蛋白酶3 抗體（-），髓過氧化物酶抗體（-），腎小球基底膜抗體（-），乙肝表面抗體（+），丙型肝炎病毒抗體（-），梅毒螺旋體抗體（-），人類HIV 抗體（-），以上檢測結(jié)果提示不支持腎小球腎炎的診斷。腎小管間質(zhì)病是導(dǎo)致腎實(shí)質(zhì)損傷的另外一大類疾病，這其中藥物和毒物中毒是主要原因，如抗生素[11]、化療藥物[12]、造影劑[13]、免疫抑制劑（環(huán)孢素A、他克莫司）、抗病毒藥、血管活性藥、非甾體抗炎藥物（nonsteroidal antiinf lammatory drugs，NSAIDs）、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEIs）、蜂毒[14]、華法林[15]、秋水仙堿[16]等。有研究顯示[17]，在所有導(dǎo)致AKI 的病因中，腎毒性藥物占19%～25%，是僅次于膿毒血癥和低血壓的第三位原因。

CSB 是由苯甲酸鈉和咖啡因配成，正常和常規(guī)劑量下的使用是安全的[18]，但是大劑量、長期使用或?yàn)E用則可導(dǎo)致急、慢性中毒狀態(tài), 咖啡因具有一種劑量相關(guān)性的強(qiáng)化效應(yīng)，攝入量加大，強(qiáng)化效應(yīng)加強(qiáng)。濫用CSB 導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、冠狀動脈病變、肝功能損害、胰酶、血液肌紅蛋白、肌酸激酶同工酶、C 反應(yīng)蛋白升高的報(bào)道，但濫用CSB 導(dǎo)致AKI 鮮有報(bào)道。因本例患者拒絕行腎活檢，無法得到病理資料。根據(jù)患者臨床資料考慮AKI 的機(jī)制為腎小球直接毒性作用，腎小球硬化的可能性大，理由如下：①患者臨床未出現(xiàn)急性間質(zhì)性腎炎（acute interstitial nephritis，AIN）的表現(xiàn)：無皮疹，無血尿；②患者無急性腎小管壞死（acute tubual necrosis，ATN）的證據(jù)：無明顯少尿，無管型尿，雖有低比重尿，復(fù)查很快恢復(fù)，考慮實(shí)驗(yàn)室誤差；③患者雙腎動脈彩超及腎圖檢查均不支持缺血性腎?。虎芑颊吲R床及實(shí)驗(yàn)室檢查均不支持急進(jìn)性腎小球腎炎（rapidly progressive glomerulonephritis，RPGN）及血栓性微血管?。╰hrombotic microangiopathy，TMA）；⑤經(jīng)過治療患者雖有血肌酐下降，但隨訪1 年腎功能沒有恢復(fù)正常，甚至加重；⑥咖啡因可以直接導(dǎo)致腎小球硬化。Venkatachalam MA 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，咖啡因作為腺苷拮抗劑，抑制腺苷通過激活腺苷受體對缺氧缺血誘導(dǎo)AKI 起保護(hù)作用；同時，咖啡因通過阻斷AR 促進(jìn)腎素釋放也影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensinaldosterone system，RAAS）。Ao Y 等[20]研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)前咖啡因暴露可導(dǎo)致腎小管間質(zhì)纖維化和腎小球硬化。此外，Tofovic SP 等[21]對嘌呤霉素氨基核苷（puromycin aminonucleoside，PAN）誘導(dǎo)的腎病大鼠的研究表明，攝入咖啡因會加重腎小球硬化?？Х纫?qū)δI小球硬化的加重作用可能是解釋為其非選擇性腺苷拮抗活性。Duann P 等[22]研究發(fā)現(xiàn)，腺苷可誘導(dǎo)系膜細(xì)胞凋亡。⑦咖啡因有導(dǎo)致橫紋肌溶解致AKI 的報(bào)道[23]。但本病例患者無橫紋肌溶解的證據(jù)，所以不考慮肌紅蛋白的腎臟毒性在本病例中的致病作用。此外，該病例無腎內(nèi)及腎外梗阻的臨床證據(jù)，因此也不考慮腎后性因素導(dǎo)致的AKI 的可能。

2.3 長期吸入CSB 導(dǎo)致AKI，其病理過程不可逆

患者出院后對其進(jìn)行了隨訪，1 年后復(fù)查腎功能仍然沒有恢復(fù)正常，說明長期吸入CSB 導(dǎo)致AKI，其病理過程不可逆。有學(xué)者認(rèn)為[24]，AKI 是CKD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。AKI 的長期結(jié)果就包括慢性腎?。–KD）和終末期腎?。‥SRD）的可能性[25]。Hsu YC 等[26]以社區(qū)為基礎(chǔ)的研究顯示，咖啡是臺灣中老年人CKD 的危險(xiǎn)因素，說明長期大劑量的咖啡因暴露可能是慢性腎臟病的危險(xiǎn)因素。本病例患者隨訪1 年后，發(fā)現(xiàn)已由AKI進(jìn)展至CKD，可能與CSB 導(dǎo)致腎小球硬化的不斷進(jìn)展有關(guān)。

總之，通過報(bào)道1 例長期吸入CSB 導(dǎo)致AKI 并進(jìn)而進(jìn)展至CKD 的病例，根據(jù)該患者的病例特點(diǎn)，結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，考慮其致病機(jī)制為腎小球硬化導(dǎo)致。臨床上應(yīng)重視濫用CSB 的現(xiàn)象，警惕由CSB 腎臟毒性導(dǎo)致的AKI，并進(jìn)展至CKD 的潛在風(fēng)險(xiǎn)。