超量右美沙芬致持續(xù)嚴(yán)重精神障礙1 例

劉合懿，張治華，章興鑫，郭沈昌

（廣州白云心理醫(yī)院心理科，廣東 廣州 510440）

右美沙芬為中樞性鎮(zhèn)咳藥，其通過抑制延髓咳嗽中樞而發(fā)揮中樞性鎮(zhèn)咳作用。在過量服用時(shí)，會(huì)出現(xiàn)欣快感、醉酒感，如高度興奮、感覺異常、幻視幻聽等；若繼續(xù)加大服用量，則會(huì)出現(xiàn)抑制表現(xiàn)，如反應(yīng)及定向力減弱、嗜睡、昏迷、呼吸抑制甚至死亡。目前右美沙芬中毒后尚無特效藥物治療，只能通過促進(jìn)藥物排泄及對癥治療。我院收治1 例超量右美沙芬致持續(xù)嚴(yán)重精神障礙的患者，經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)出院，現(xiàn)將病例報(bào)道如下，以期引起臨床重視。

1 臨床資料

1.1 病史和檢查

患者邱某，男性，18 歲，因“口服右美沙芬片12片后出現(xiàn)興奮、話多、沖動(dòng)行為4 天”于2020 年10 月31 日就診于廣州白云心理醫(yī)院。患者自述于2020 年1月，因周邊不少朋友心情不好時(shí)都在服用右美沙芬，配合可樂飲料可緩解心情壓抑，于是在自己心情低落時(shí)多次服用，開始一次吃3～4 片，漸漸增至5～6 片/次，服后4～5 h 情緒改善。入院四天前，因心情不好，一次性口服右美沙芬片12 片后在未發(fā)現(xiàn)明顯心理和軀體疾病誘因的情況下而突然出現(xiàn)興奮話多、沖動(dòng)行為，因用石頭砸路過的車，把大石頭搬到路中央，由公安人員帶其強(qiáng)制入院。體格檢查：T：36.5℃，P：108 次/min，R：20 次/min，BP：117/86mmHg。營養(yǎng)中等，急性病容，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3.0 mm，對光反應(yīng)靈敏，心肺腹部未見異常，生理反射存在，病理反射未引出。精神檢查：患者意識尚清晰，衣著整齊，年貌相符，定向力準(zhǔn)確，接觸主動(dòng)，問答切題，粗測智力，理解力尚正常。注意力不集中，交談時(shí)其眼神飄忽，左顧右盼，眉飛色舞，說話滔滔不絕，語速快，難以打斷。交流中引出幻視：憑空看見神仙和去世的人；引出夸大妄想：稱自己是老大，要帶手下兄弟們殺光美國人；引出被害妄想：稱有人要害他。情緒高漲易激惹，不順其意就大發(fā)脾氣，有傷人、毀物等沖動(dòng)行為，自知力不全。對自己的言語行為缺乏正確認(rèn)識。實(shí)驗(yàn)室檢查：入院后立即行各項(xiàng)檢查，尿液毒品六項(xiàng)定性檢測：嗎啡、冰毒、K 粉、搖頭丸、大麻、可卡因均為陰性。三大常規(guī)正常，心肌激酶檢測：CK 655.3 U/L；肝腎功能：總膽紅素20.7μmol/L，直接膽紅素9μmol/L，尿酸582μmol/L。輔助檢查：頭顱MRI 平掃未見明顯異常；心電圖EEG：竇性心動(dòng)過速（105 次/min），非特異性ST 段抬高（Ⅱ、avF、V6）；影像科報(bào)告：胸部正側(cè)位未見異常；超聲波：肝膽脾胰腹部未見異常。廣州華銀檢測機(jī)構(gòu)毛發(fā)檢測報(bào)告：未檢查出甲基苯丙胺、苯丙胺、可待因、δ-單元乙酰嗎啡、mDNA（3，4-亞甲基二氧基甲基苯丙胺）、DMA（3，4-亞甲基二氧基苯丙胺）、苯甲酰愛康寧、可卡因、氯胺酮去甲氯胺酮成分。

1.2 診療經(jīng)過

患者入院后予以氟哌啶醇肌注10 mg，2 次/d，安定靜滴15 mg/d，以控制躁動(dòng)、沖動(dòng)行為，并予以保護(hù)性約束，但患者口中仍滔滔不絕，晚上不睡。治療2～3天后效果不佳，患者仍吵鬧不安，不配合注射，后改為口服藥，口服大劑量氟哌啶醇，最高量達(dá)24 mg/d，病情一度減輕，但發(fā)現(xiàn)患者有明顯錐體外系反應(yīng)，遂停用氟哌啶醇，加用奧氮平，患者又出現(xiàn)興奮沖動(dòng)，踢壞辦公室門，憑空聽到有人說話的聲音，尤其是夜間更加明顯。隨后加用丙戊酸鈉（最高血藥濃度148.99 μg/ml），并重新加用氟哌啶醇，直到2020 年11月26 日患者才較為配合。由于丙戊酸鈉濃度過高，停用后病情又反復(fù)。于2020 年12 月8 日主任醫(yī)師會(huì)診，患者興奮躁動(dòng)已有所減輕，對答尚切題，自訴服用右美沙芬的經(jīng)過，會(huì)診醫(yī)師認(rèn)為此患者為急性起病，考慮以下四種疾?。耗X炎、急性心理應(yīng)激狀態(tài)、急性躁狂發(fā)作和興奮劑中毒，目前前三種可排除。會(huì)診診斷右美沙芬所致精神和行為障礙，建議繼續(xù)服用丙戊酸鈉1.0 g/d，同時(shí)加用喹硫平（最大量600 mg/d）及心理治療（1 次/周），病情逐漸好轉(zhuǎn)，解除約束，于2020 年12 月10 日出院。出院時(shí)仍有些興奮話多，但情緒較平穩(wěn)，繼續(xù)服用小劑量氟哌啶醇和喹硫平等藥物。2021 年3 月10 日電話隨訪，患者出院1 個(gè)月后停藥，目前行為正常，已到外地打工。

2 討論

2.1 右美沙芬（Dextromethorphan，DM）的藥理作用

DM 此前只用于止咳，其是通過抑制延髓咳嗽中樞起到鎮(zhèn)咳作用。近年研究發(fā)現(xiàn)DM 是一種低親和力的非競爭性N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體抑制劑。作為非處方藥（OTC），其在常規(guī)治療劑量下（60 ～120 mg/d 分次服用）不顯示中樞藥理毒性作用（如痛覺喪失，呼吸抑制，成癮性等），但在高劑量下（標(biāo)準(zhǔn)劑量的5～10 倍）可表現(xiàn)出類似于其他NMDA 受體抑制劑（如氯胺酮，苯環(huán)利定等）的作用。研究表明[1，2]，DM 具有抗癲癇及神經(jīng)保護(hù)作用，其可通過與5-HT 轉(zhuǎn)運(yùn)體受體調(diào)節(jié)5-HT 水平，促進(jìn)5-HT 的釋放及抑制再吸收。DM 還可以與去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體（norepinephrine transporter，NET）弱結(jié)合，具有調(diào)節(jié)去甲腎上腺素（NE）再攝取能力。此外，DM 還可以通過與σ-1 受體結(jié)合，進(jìn)而降低NMDA 受體的活性。DM 成人一次劑量為10～30 mg（現(xiàn)用DM 每片為15 mg），研究發(fā)現(xiàn)[3]，要想獲得類似苯環(huán)己哌啶（又名天使粉）的致幻效果，一次服用要超過120 mg 或者20 mg/kg，故DM 在常規(guī)治療劑量下不良反應(yīng)較少，只有在超大劑量使用可發(fā)生興奮、精神紊亂、呼吸抑制和共濟(jì)失調(diào)等不良反應(yīng)。

2.2 DM 的藥代動(dòng)力學(xué)

DM 主要經(jīng)肝臟代謝，代謝物和少量原型經(jīng)腎臟排出。DM 口服后血液濃度在2～2.5 h 可達(dá)峰值，大約有33%～80%可穿過血腦屏障進(jìn)入腦脊液內(nèi)，這就可以解釋在服用DM 不到6 h 就可以使人情緒提高。DM在人體內(nèi)分為慢代謝型（slow metabolizers）、中速代謝型（intermediate metabolizers）、快速代謝型（fast metabolizers）三類。據(jù)報(bào)道[3]，歐洲白種人慢代謝者發(fā)生率為5%～10%，我國漢族為0.76%。

2.3 案例分析

該案例患者急起興奮紊亂，大吵大鬧，易激惹，用石頭砸路過汽車，把石頭扔到路中央等沖動(dòng)行為，且連著4 天夜里不睡覺，未感疲倦，精神檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)有夸大妄想、被害妄想以及幻視、幻聽等癥狀，情緒明顯高漲，說話滔滔不絕?；颊呓?jīng)過服用大劑量氟哌啶醇和情緒穩(wěn)定劑后，病情略有減輕，但藥物減少后又出現(xiàn)興奮話多，幻聽等癥狀。從10 月26 日起病到11 月26 日病情才逐漸好轉(zhuǎn)，長期處于興奮躁動(dòng)、話多、情緒高漲的狀態(tài)中，期間僅有2～3 天略有好轉(zhuǎn)，反復(fù)發(fā)作，直到12 月10日（即發(fā)病后44 天）患者興奮沖動(dòng)、幻覺和妄想癥狀消失，自知力恢復(fù)，知道自己是因?yàn)殚L期服用右美沙芬加上入院前4 天大劑量服藥造成精神失常。造成病程嚴(yán)重、病程如此長可能與以下因素有關(guān)：長期服用，超過9 個(gè)月，藥量后來有所增加，病前一次性服用較大量的藥物。張小波[4]報(bào)道了2 例反復(fù)口服右美沙芬致藥物成癮案例，患者每天口服右美沙芬12 片，分2～3 次服，服后精神好，思維活躍。服用DM/奎尼丁或DM單藥給藥劑量加倍，可在1～2 天內(nèi)獲得情緒改善。另外，該病人為何出現(xiàn)上述嚴(yán)重情況，除藥物本身能增加體內(nèi)的NE、5HT 和DA 外，可能還與藥物代謝類型有關(guān)。該患者可能屬于DM 的慢代謝型，致使藥物在體內(nèi)滯留較久，加之肝功能損害，使DM 降解減慢；實(shí)驗(yàn)室檢查膽紅素和心肌酶增高，說明其實(shí)際上反復(fù)應(yīng)用DM 用量較大，除造成心肝損傷外，還存在藥物依賴，故在其癥狀中也存在戒斷癥狀[5]。此外，患者將DM 與可樂同時(shí)服用，因可樂中有咖啡因，能增加大腦的興奮作用，進(jìn)而對加重病情也起了某些促進(jìn)作用。

2.4 DM 的檢測及建議

檢測DM 需要采用液相色譜—質(zhì)譜聯(lián)用儀（LC—MS/MS）或高效液相色譜儀，因本院條件有限未進(jìn)行DM 的檢測，聯(lián)系某些獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室，因標(biāo)本太少，故也未開展此項(xiàng)檢測。鑒于一部分情緒不好的青年人中長期和超量使用DM，但因未做DM 的血、尿檢測而不能及早診斷和治療，造成藥物中毒、依賴和戒斷癥狀出現(xiàn)時(shí)找不到原因。因DM 除了有止咳作用外，還應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其他疾病，因此建議獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室開展DM血、尿濃度的檢測，以了解其用藥后的血藥濃度和代謝類型。另外，建議把DM 從非處方藥改為處方藥，以防止藥物濫用造成的不良后果。