從NSAIDs 心血管不良反應(yīng)機(jī)制探討老年人用藥管理＊

羅楨敏，楊科朋，陳勁柏，傅利萍，劉瀟

（1.紹興市中醫(yī)院風(fēng)濕科，浙江 紹興 312000；2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院風(fēng)濕科，浙江 杭州 310005；3.紹興市中醫(yī)院西藥劑科，浙江 紹興 312000）

非甾體類抗炎藥（non-steroid anti-inf lammatory drugs，NSAIDs）由于抑制環(huán)氧合酶（cyclooxygenase，COX）的活性，因此在疼痛、炎癥和發(fā)燒方面具有巨大的療效。目前，NSAIDs 是全球最受歡迎的非處方藥之一，占所有處方藥的5%[1]，全球每天約有3 千萬(wàn)人使用NSAIDs。在國(guó)內(nèi)，NSAIDs 銷(xiāo)量?jī)H次于抗感染藥，位居第二；但NSAIDs 致不良反應(yīng)的發(fā)生率較高，在所有有關(guān)藥物不良反應(yīng)的報(bào)道中，NSAIDs 占25%。隨著人口老齡化進(jìn)程加快，預(yù)防NSAIDs 的心血管不良反應(yīng)及如何改善老年人抗炎藥物治療已成為醫(yī)藥工作者的重要課題。本文主要從NSAIDs 心血管不良反應(yīng)機(jī)制方面進(jìn)行探討，以期為老年人用藥管理提供參考。

1 NSAIDs 的不良反應(yīng)

環(huán)氧合酶（cyclooxygenase，COX）是花生四烯酸（arachidonic acid，AA）代謝為前列腺素（prostaglandin，PG）和血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）過(guò)程中重要的限速酶之一。NSAIDs 是環(huán)氧合酶（COX）抑制劑，迄今已知兩種基本的環(huán)氧合酶同工型，分別為COX-1和COX-2。既往研究認(rèn)為COX-1 是管家基因，具有多種生物學(xué)功能，包括保護(hù)胃黏膜，而COX-2 負(fù)責(zé)炎癥。根據(jù)COX 選擇性分類，常見(jiàn)非選擇性COX-1 和COX-2 抑制劑有乙酰水楊酸、布洛芬、雙氯芬酸、酮洛芬、消炎痛、萘普生。優(yōu)先選擇COX-2 抑制劑有美洛昔康、尼美舒利、依托度酸。選擇性COX-2 抑制劑有塞來(lái)昔布、羅非昔布、依托昔布、伐地昔布。

NSAIDs 的多種嚴(yán)重副作用包括胃腸道毒性、心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)、腎損傷和肝毒性以及高血壓和其他不良疾病[2-4]。研究表明[5]，骨關(guān)節(jié)炎（OA）或類風(fēng)關(guān)（RA）患者服用傳統(tǒng)NSAIDs≥6 個(gè)月，潰瘍發(fā)生率約20%，或因胃腸道不良反應(yīng)停用。最初，人們認(rèn)為傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥會(huì)抑制保護(hù)胃的COX-1 衍生的PGE2 和PGI-2，從而對(duì)胃黏膜造成傷害，這促使了COX-2 選擇性NSAIDS 的發(fā)展[6]，理想的假設(shè)是COX-2 特異性抑制NSAIDs 可以治療疼痛和炎癥，而不會(huì)干擾COX-1途徑。然而，有研究表明[7]，COX-2 在解決胃黏膜炎癥和治愈潰瘍中也起著重要作用。Bhala N 等[8]研究表明，羅非考昔、魯美昔布、依托昔布、伐地昔布的胃腸道不良反應(yīng)并不比傳統(tǒng)NSAID 少。而許多旨在評(píng)估非甾體抗炎藥胃腸道并發(fā)癥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）將COX-2 特異性抑制劑與心血管疾?。–VD）聯(lián)系起來(lái)，導(dǎo)致撤消了許多NSAIDs[9.10]。心血管事件的可能機(jī)制為動(dòng)脈粥樣硬化的內(nèi)皮細(xì)胞同時(shí)表達(dá)COX-1 和COX-2，并認(rèn)為COX-2 與人的動(dòng)脈和靜脈組織產(chǎn)生前列環(huán)素有關(guān)，前列環(huán)素是一種有效的血小板聚集抑制劑[11]。因此，“轉(zhuǎn)向COX-2”戰(zhàn)略并未產(chǎn)生預(yù)期的結(jié)果。

2 NSAIDs 心血管不良反應(yīng)的機(jī)制

2.1 COX-1 與COX-2 的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)決定了其抑制劑的藥理特性

COX-1 與COX-2 都有一個(gè)發(fā)夾狀（hairpin shaped）結(jié)構(gòu)，彎曲的頂端將兩股連在一起，中間是一條狹長(zhǎng)的憎水性通道。在催化PG 合成時(shí)，底物花生四烯酸自通道口旁的磷脂膜上釋放出來(lái)，隨即被吸入通道內(nèi)，在發(fā)夾狀的頂部發(fā)生扭轉(zhuǎn)，插入兩個(gè)氧原子，抽去一個(gè)自由基，構(gòu)成PG 結(jié)構(gòu)中的五碳環(huán)，并轉(zhuǎn)化為PGG2 與PGH2。COX-1 與COX-2 都在通道一側(cè)的120 位有一個(gè)極性較大，可與藥物分子建立氫鍵結(jié)合的精氨酸殘基。在通道另一側(cè)的523 位，COX-1 是一個(gè)異亮氨酸殘基，COX-2 則為纈氨酸殘基。由于纈氨酸的分子小于異亮氨酸，因而在其旁留下了一點(diǎn)空隙，稱為側(cè)袋（side pocket)，具有某種特殊結(jié)構(gòu)的藥物分子可在此建立共價(jià)鍵結(jié)合。COX-2 的通道開(kāi)口要比COX-1 稍寬一些，通道的末段比COX-1 更具有柔性。特異性COX2抑制劑由于帶有一個(gè)剛性側(cè)鏈，且整個(gè)分子較大，難以進(jìn)入開(kāi)口較小的COX-1 通道，故而不能對(duì)其產(chǎn)生抑制作用。但此類藥物仍能進(jìn)入口徑稍大，后段略有柔性的COX-2 通道，不僅能與120 位的精氨酸殘基建立氫鍵，而且其帶有特殊基團(tuán)的側(cè)鏈還能伸入523 位纈氨酸旁的側(cè)袋內(nèi)，在此建立共價(jià)鍵結(jié)合，故而仍能對(duì)COX-2 產(chǎn)生抑制作用。非特異性COX 抑制劑對(duì)COX-1或COX-2 的抑制作用都是瞬時(shí)發(fā)生的和可逆性的。特異性COX-2 抑制劑對(duì)酶的抑制作用是逐漸發(fā)展的（約需15～30 min 才能充分作用)，而且是不可逆的[12]。

2.2 COX-1 與COX-2 血小板與血管內(nèi)皮的分布差異

盡管體外在靜態(tài)條件下內(nèi)皮細(xì)胞中僅存在COX-1，但是COX-2 人的cDNA 最初是從未刺激的內(nèi)皮細(xì)胞上克隆的。在體內(nèi)生理?xiàng)l件下，內(nèi)皮細(xì)胞可能響應(yīng)于血流剪切力而發(fā)生了COX-2 的誘導(dǎo)，在生理?xiàng)l件下PGI-2 主要來(lái)自于內(nèi)皮的COX-2。PGI-2 是一種血管擴(kuò)張和抗血栓形成的物質(zhì)，血管壁中的COX-2 是前列環(huán)素的重要來(lái)源，而COX-1 負(fù)責(zé)血小板中血栓素的產(chǎn)生。在這種情況下，選擇性的COX-2 抑制作用將減少PGI-2 的產(chǎn)生，PGI-2 是一種血管擴(kuò)張和抗血栓形成的物質(zhì)，而不會(huì)抑制血管收縮和血栓形成的TXA-2。而促血栓形成和抗血栓形成因素之間的不平衡可能導(dǎo)致血栓形成[12]。

有學(xué)者報(bào)道[13]，COX-2 在人類動(dòng)脈粥樣硬化病變中的表達(dá)增強(qiáng)。另有學(xué)者報(bào)道[14]，雌激素通過(guò)ER-α受體介導(dǎo)，依賴COX-2 形成的PGI-2 提供對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的保護(hù)作用，COX-2 的抑制還可能導(dǎo)致心血管風(fēng)險(xiǎn)的逐步增加。內(nèi)皮一氧化氮合酶的表達(dá)實(shí)際上受COX-2 介導(dǎo)的PGI2 產(chǎn)生的調(diào)控[15]。腎臟血管內(nèi)皮與球旁器致密斑COX-2 抑制也與鈉和水潴留有關(guān)，進(jìn)而加劇了心力衰竭和高血壓以及不利的心室重構(gòu)[16]。

目前認(rèn)為正常的內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)COX-1 與COX-2 主要在細(xì)胞中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與核膜。有學(xué)者通過(guò)定量共聚焦熒光成像顯微鏡在鼠3T3 細(xì)胞以及人和牛內(nèi)皮細(xì)胞中使用同工酶特異性抗體進(jìn)行免疫細(xì)胞熒光測(cè)定，確定前列腺素內(nèi)COX-1 和COX-2 的亞細(xì)胞位置。在所有檢查的細(xì)胞類型中，發(fā)現(xiàn)COX-1 免疫反應(yīng)性均等地分布在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）和核包膜（NE）中。ER 和NE 中也存在COX-2 免疫反應(yīng)性。但COX-2 染色在NE 中的濃度是在ER 中的兩倍，COX-1 可能集中在NE 外膜的內(nèi)膜表面上，COX-2 分子可能集中在內(nèi)膜的內(nèi)腔表面上。NE中COX-1 和COX-2 的差異可以解釋為什么這些同工酶利用不同的花生四烯酸池。有研究推測(cè)[17]，在ER 中起作用的COX-1 和COX-2 及在NE 中起作用的COX-2代表獨(dú)立的類前列腺素生物合成系統(tǒng)，因此能有效透過(guò)細(xì)胞質(zhì)膜的脂溶性NSAIDs，抑制NE 和ER 中COX-1與COX-2 的前列腺素合成系統(tǒng)，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞功能紊亂失常。

2.3 NSAIDs 的線粒體毒性

線粒體電子傳輸鏈（ETC）復(fù)合物-I 是NSAIDs 的主要靶標(biāo)。線粒體氧化應(yīng)激（MOS）與NSAID 相關(guān)的CVD 的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[18]。值得注意的是，在NSAIDs中雙氯芬酸在抑制ETC 復(fù)合體Ⅰ活性方面最有效，從而導(dǎo)致電子從呼吸鏈泄漏，繼續(xù)形成激活胱天蛋白酶所需要的凋亡復(fù)合物，從而導(dǎo)致核DNA 損傷并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。在這些過(guò)程中，受損的線粒體DNA 通常從壞死細(xì)胞中釋放出來(lái)，而壞死細(xì)胞起著與損傷相關(guān)的分子模式的作用，以吸引免疫細(xì)胞吞噬死亡細(xì)胞。由于心肌細(xì)胞高度活躍，心肌線粒體大量產(chǎn)生的ATP 主要滿足了心肌的能量需求，抑制COX 會(huì)導(dǎo)致AA 的積累，進(jìn)而加劇心臟線粒體功能障礙。在體外對(duì)牛心臟線粒體的研究發(fā)現(xiàn)，AA 抑制復(fù)合物Ⅰ和Ⅲ，從而產(chǎn)生增加的氧自由基（ROS），隨后釋放細(xì)胞色素C，這是細(xì)胞凋亡的限速事件。

2.4 類花生酸的跨細(xì)胞生物合成

花生四烯酸代謝成生物活性化合物涉及許多酶的順序活性，有時(shí)在不同細(xì)胞中表現(xiàn)出獨(dú)特的表達(dá)特征，其主要的代謝途徑均產(chǎn)生化學(xué)上不穩(wěn)定的中間體：前列腺素PGH2 和白三烯LTA4，這些被次級(jí)酶轉(zhuǎn)化為多種化學(xué)結(jié)構(gòu)，統(tǒng)稱為脂質(zhì)介體。類花生酸類轉(zhuǎn)化通常是細(xì)胞間相互作用的結(jié)果，涉及生物合成中間體（如PGH2和LTA4）的細(xì)胞之間轉(zhuǎn)移，該過(guò)程已被定義為類二十烷酸生物合成的跨細(xì)胞途徑，既需要供體細(xì)胞合成并釋放生物合成級(jí)聯(lián)的一種組分，又需要輔助細(xì)胞吸收該中間體并將其加工成最終的生物活性產(chǎn)物。復(fù)雜的器官系統(tǒng)以及體內(nèi)發(fā)生的跨細(xì)胞生物合成事件導(dǎo)致前列腺素，白三烯和脂蛋白的產(chǎn)生[19]。

跨細(xì)胞生物合成提供了一種獨(dú)特的方式，使細(xì)胞環(huán)境可以影響所產(chǎn)生類花生酸的定性和定量特征。跨細(xì)胞生物合成還為生物學(xué)反應(yīng)提供了更大的靈活性，如趨化刺激可通過(guò)從LTB4 的形成轉(zhuǎn)換為L(zhǎng)TC4 來(lái)轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂醒芑钚缘拇碳?，而血小板聚集和血管痙攣的刺激可以同時(shí)引起血管舒張-抗聚集類花生酸的形成。類花生酸的跨細(xì)胞生物合成可以在生理?xiàng)l件下以及在病理反應(yīng)期間進(jìn)行，如邊緣化且與血管壁直接接觸的血小板完整或部分受損，被活化后合成內(nèi)過(guò)氧化物（PGH2），例如PGI-2 在生理濃度下，可被鄰近的內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為抗黏附血管保護(hù)劑，在病理情況下，例如在炎癥事件中，邊緣化的白細(xì)胞必須與內(nèi)皮細(xì)胞合作，通過(guò)跨細(xì)胞生物合成機(jī)制，白細(xì)胞將其產(chǎn)生從LTB4 轉(zhuǎn)換為半胱氨酰白三烯，從而促進(jìn)血管通透性的改變，促進(jìn)局部炎癥滲出和白細(xì)胞跨內(nèi)皮遷徙。這代表了人體的基本防御機(jī)制，必須在需要的時(shí)間和地點(diǎn)開(kāi)始起作用，但如果控制不當(dāng)，會(huì)導(dǎo)致組織損傷?？缂?xì)胞生物合成使得難以基于花生四烯酸產(chǎn)物對(duì)單個(gè)細(xì)胞潛在貢獻(xiàn)的了解來(lái)預(yù)測(cè)花生四烯酸產(chǎn)物在組織和器官中的作用。不具有一級(jí)氧化酶的細(xì)胞中二級(jí)酶的表達(dá)可能會(huì)顯著改變所產(chǎn)生類花生酸的定性特征。因此，NSAIDs 藥理作用難以用簡(jiǎn)單的“抗炎”來(lái)定義，尤其特異性COX-2 抑制劑對(duì)酶的抑制作用是不可逆的而逐漸加強(qiáng)的，特別是在長(zhǎng)療程用藥中。

2.5 藥物相互作用

NSAIDs 主要通過(guò)CYP2C19 在肝藥酶（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）內(nèi)代謝，常用藥物如奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、瑞舒伐他汀，其為CYP2C19 的代謝底物，而伏立康唑、華法林、氯吡格雷是CYP2C19 的抑制劑。老年人群中高血脂、冠心病、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、腦梗死、腎功能不全等發(fā)病率高，常有多種藥物同時(shí)使用，如他汀類藥物與氯吡格雷是老年人中非常常用的藥物，老年人骨性關(guān)節(jié)炎、頸腰椎退行性變、股骨頸骨折等高發(fā)，常使用NSAIDs 抗炎止痛，藥物相關(guān)作用可能導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

肝臟的血供及病理狀態(tài)可影響肝藥酶對(duì)NSAIDs的代謝。在急性肝損期，轉(zhuǎn)氨酶水平較高，但肝臟對(duì)NSAIDs 的代謝能力幾乎不發(fā)生變化或發(fā)生輕度改變，而在慢性肝損害期，特別是肝硬化時(shí)，轉(zhuǎn)氨酶在正常水平，肝代謝能力則有明顯下降。影響NSAIDs 代謝能力的因素主要有肝血流量和代謝酶數(shù)量。肝血流量下降，可減少肝細(xì)胞數(shù)，且當(dāng)肝儲(chǔ)備能力耗竭后代謝能力會(huì)急劇下降，進(jìn)而導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床事件，尤其要注意心衰、休克、脫水、肝淤血等情況下消化道和肝臟的血供大大下降，也使得肝臟藥物代謝的能力大大下降。

炎癥狀態(tài)影響肝藥酶的代謝活性，影響NSAIDs的代謝。IL-6 是Ⅰ型炎癥反應(yīng)中分泌的重要的促炎癥分子，可引起廣泛的肝藥酶抑制。在體外培養(yǎng)的人原代肝細(xì)胞中，IL-6 能夠在轉(zhuǎn)錄水平上抑制CYP2E1、CYP3A、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4，同時(shí)可以不同程度地降低CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、YP2C19、CYP2D6、CYP3A4 的酶活性[20]。因此，對(duì)于全身炎癥狀態(tài)的患者需格外謹(jǐn)慎使用NSAIDs。

另外一些中藥和中成藥含有烏頭堿等心血管活性物質(zhì)，與NSAIDs 合用也可導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如七葉皂苷鈉注射液、桂附骨痛膠囊、治傷膠囊，或含川烏草烏附子的中藥湯劑等。同時(shí)，要注意葡萄柚、石榴、人參、甘藍(lán)、辣椒等食物的肝藥酶抑制作用，還有遺傳多態(tài)性也可影響NSAIDs 的代謝。

3 總結(jié)

隨著人口老齡化，老年患者成為日常診療工作的主要部分。老年患者常有高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、腦梗塞、糖尿病、痛風(fēng)、腎功能表不全等多個(gè)心血管疾病并存與多種藥物同時(shí)使用的狀態(tài)，慢性的炎癥狀態(tài)將激活內(nèi)皮COX-2 的高表達(dá)，聯(lián)合應(yīng)用NSAIDs 將增加嚴(yán)重心血管的風(fēng)險(xiǎn)，而且發(fā)作的時(shí)機(jī)常常是不可預(yù)測(cè)的，因此使用NSAIDs 時(shí)必須注意以下幾點(diǎn)：第一，劑量個(gè)體化：65 歲以上老年人選用半衰期短的藥物，盡量選擇非COX-2 特異性抑制劑，盡量短療程用藥；第二，充分評(píng)估高血壓、糖尿病、冠心病、房顫、慢性腎功能不全、動(dòng)脈粥樣硬化、消化道潰瘍及出血、肝硬化、脫水等合并癥，充分評(píng)估合并用藥的相互作用；第三，把握好適應(yīng)證，中、小劑量退熱止痛，大劑量有抗炎作用；第四，管理好老年患者圍手術(shù)期的NSAIDs 的用藥劑型選擇，圍手術(shù)期常因禁食選用注射劑型，因注射劑沒(méi)有肝臟首過(guò)效應(yīng)，血管內(nèi)皮濃度可以更大，故應(yīng)該嚴(yán)格控制療程；慢性病抗炎治療，常規(guī)劑量酌減起步，反復(fù)評(píng)估，隨時(shí)調(diào)整劑量，不推薦兩種NSAID 同時(shí)使用；第五，注意有些外用NSAIDs，即使脂溶性好，經(jīng)皮吸收快速而完全，日吸入劑量可與口服等效，也不能與其他口服或靜脈NSAIDs 藥物同用。