小而密低密度脂蛋白在冠心病中西醫(yī)治療中的研究進(jìn)展

沙琬婧，柳雨亭，瞿惠燕，楊 濤，2，周 華

冠心病是心血管疾病重要的致死原因，嚴(yán)重危害人類的生命健康，在40歲及其以上人群普遍發(fā)生，且男性病人發(fā)病常較女性提前。隨著發(fā)達(dá)國家醫(yī)學(xué)技術(shù)發(fā)展，冠心病發(fā)病率降低，但美國超過一半比例的心血管疾病病人最終死于冠心病及并發(fā)癥[1]，冠心病危害性和嚴(yán)重性不容忽視。因此，降低冠心病發(fā)病率與致死率對我國衛(wèi)生健康事業(yè)的發(fā)展與進(jìn)步至關(guān)重要。小而密低密度脂蛋白膽固醇(sdLDL-C)是導(dǎo)致冠心病的重要危險因素，他汀類藥物是治療血脂不達(dá)標(biāo)的主要藥物。研發(fā)新型的降脂藥物對采用他汀類藥物治療降脂效果不理想的病人是十分必要的。中西醫(yī)結(jié)合治療拓寬了治療思路，中醫(yī)藥降脂作用確切，不良反應(yīng)少，可彌補西醫(yī)治療的短板，發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合治療優(yōu)勢。現(xiàn)從sdLDL-C在冠心病中西醫(yī)治療中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為冠心病的防治提供新思路。

1 sdLDL-C是冠心病重要的危險因素

血脂代謝異常是冠心病的主要發(fā)病機(jī)制。有研究顯示，冠心病發(fā)病率隨著低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平增高而增加，LDL-C升高是血脂異常干預(yù)的首要目標(biāo)，是冠心病的獨立危險因素之一[2]。根據(jù)LDL-C密度及大小不同分為大而輕LDL-C和sdLDL-C，sdLDL-C較大而輕LDL-C具有較強的致動脈硬化作用，增加了心血管疾病風(fēng)險，是重要的危險因素。Framingham Offspring進(jìn)行的病例對照研究分析顯示，冠狀動脈粥樣硬化病人sdLDL-C/LDL-C比值明顯高于無冠狀動脈粥樣硬化病人[3]。實驗研究佐證了sdLDL-C對冠心病風(fēng)險的評估作用優(yōu)于三酰甘油、總膽固醇等傳統(tǒng)血脂指標(biāo)[4]。

2 sdLDL-C的研究進(jìn)展

2.1 LDL-C亞類 LDL-C是由極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)轉(zhuǎn)變而來，是循環(huán)中攜帶膽固醇的主要脂蛋白，采用各種方法分為不同亞型[5]。有研究顯示，LDL-C是呈雙峰形態(tài)分布的，因而推斷其具有模式A和模式B兩種類型，模式A指LDL-C>25.5 nm的大型浮力型，模式B指LDL-C≤25.5 nm的小型致密型[6]。

2.2 sdLDL-C的生成 sdLDL-C的代謝途徑在人體內(nèi)主要有以下兩條：①隨著血漿三酰甘油水平升高，各種脂蛋白之間的交換在膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白作用下變得積極活躍，因而，生成了較多的sdLDL-C；②sdLDL-C含量隨著肝細(xì)胞內(nèi)合成的三酰甘油含量增多而升高。

2.3 sdLDL-C導(dǎo)致冠狀動脈粥樣硬化的機(jī)制 通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，sdLDL-C導(dǎo)致冠狀動脈粥樣硬化的機(jī)制主要概括為：①sdLDL-C在血液中清除速率慢，是由于其獨特的空間構(gòu)象造成的。Nigon等[7]研究顯示，sdLDL-C與LDL-C受體結(jié)合力明顯低于中密度LDL-C，因此，中密度LDL-C在血漿中被清除的速度緩慢。Schaefer等[8]研究顯示，sdLDL-C相較于大而輕LDL-C難以在循環(huán)中被清除，有較多的機(jī)會進(jìn)入動脈管壁。②sdLDL-C易與動脈壁上的糖蛋白結(jié)合，導(dǎo)致膽固醇在動脈壁上大量沉積[9]。這些沉積的膽固醇慢慢地聚合轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞[10]，泡沫細(xì)胞又在動脈壁里捕獲到新的脂質(zhì)，長期形成了一個惡性循環(huán)并導(dǎo)致冠狀動脈粥樣硬化斑塊的生長和發(fā)展。③sdLDL-C易被氧化[11]，從而誘導(dǎo)了炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答，增加了冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生風(fēng)險。

2.4 sdLDL-C的檢測 sdLDL-C的檢測方法較多，如分子篩色譜法、磁共振光譜法、微流控芯片毛細(xì)管電泳法等[12]。目前臨床上運用較廣泛的是過氧化物酶法，該方法利用特殊的表面活性劑引導(dǎo)試劑中的酶與特定的脂蛋白發(fā)生特異反應(yīng)，釋放出sdLDL-C，使其參與顯色反應(yīng)進(jìn)行檢測，具有極強的操作性，操作便捷且性價比高，幾乎適用于所有的臨床實驗室，便于sdLDL-C作為冠心病重要標(biāo)志物的臨床檢測推廣。

2.5 藥物對sdLDL-C的影響 sdLDL-C在冠狀動脈粥樣硬化發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，因而通過降低sdLDL-C水平防治冠狀動脈粥樣硬化。他汀類藥物是治療高脂血癥的一線藥物，也是冠心病的一級預(yù)防用藥，可降低sdLDL-C水平。藥理研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過為期12周的他汀類藥物治療后，以sdLDL-C為代表的低密度脂蛋白亞型含量相較于治療前極大減少，下降比例近乎達(dá)到39%[13]。盡管他汀類藥物的降脂效果顯著，其降低LDL-C療效與劑量無線性劑量效應(yīng)關(guān)系，而是存在“六原則”，即藥物劑量增加1倍，LDL-C的降幅僅增加了6%，且藥物劑量加倍時，肝損害和肌病等不良作用增加，同時，病人對藥物依賴性降低，服藥依從性較差。服用他汀類藥物存在個體用藥差異，部分病人對他汀類藥物降脂效果表現(xiàn)為不應(yīng)答和不耐受[14]。因此，臨床中有相當(dāng)比例病人雖使用他汀類藥物，但血脂水平未達(dá)標(biāo)。因而，拓展新型降脂藥物或治療方法十分重要。

3 中西醫(yī)結(jié)合防治冠心病進(jìn)展

冠心病屬中醫(yī)學(xué)“胸痹”“真心痛”等范疇，痰瘀互結(jié)被認(rèn)為是冠心病的重要病機(jī)并貫穿始終[15]。畢穎斐等[16]臨床研究顯示，冠心病實證病人中痰濁證、血瘀證占比較高?！鹅`樞·百病始生》記載：“凝血蘊裹而不散，津液澀滲，著而不去，而積皆成矣”，闡明了痰瘀為因而致冠心病的病理現(xiàn)象。近代醫(yī)家針對痰瘀互結(jié)證提出了諸多見解，岳美中提出：“老年冠心病病人尤為多見，因年高者，代謝失調(diào)，血行緩慢瘀滯，易成痰濁、血瘀”[17]。鄧鐵濤教授結(jié)合治療冠心病的多年臨床經(jīng)驗，提出冠心病的病因病機(jī)為“心脾相關(guān)”合并“痰瘀相關(guān)”[18]。脾胃功能不足導(dǎo)致氣血津液生化乏源，氣虛則無力推動血運，津血不足則無力供養(yǎng)血脈，久則形成痰瘀，造成脈絡(luò)瘀塞。冠心病痰瘀互結(jié)證的形成包括臟腑氣血陰陽失調(diào)、飲食不節(jié)、嗜食肥甘、情志失調(diào)、勞累過度、年老體虛等病因，是一個復(fù)雜的疾病過程。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，動脈粥樣硬化是冠心病基本的病理改變。將中醫(yī)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)結(jié)合研究冠狀動脈粥樣硬化的形成機(jī)制，一方面是血管內(nèi)皮損傷，脂質(zhì)沉積，可作為痰濁證的表現(xiàn)；另一方面，內(nèi)皮細(xì)胞損傷，易引起血液高凝，血小板聚集，表現(xiàn)為血瘀證[19]。現(xiàn)代研究表明，痰瘀互結(jié)證的形成與脂代謝、血液流變學(xué)改變、炎癥反應(yīng)、基因變化等各種生理病理環(huán)節(jié)密切相關(guān)。痰瘀同治、祛痰化瘀法為治療冠心病提供了新思路，獲得較單純治瘀或治痰不能達(dá)到的理想療效[20]。

中醫(yī)藥治療冠心病痰瘀互結(jié)證具有不優(yōu)勢，有研究顯示，冠心病痰瘀互結(jié)證用藥以活血化瘀藥、化痰藥、理氣藥、補虛藥為主[21]。其中104種中藥中活血化瘀藥占首位，其余分別是化痰藥、理氣藥、補虛藥。使用頻率最高的為法半夏、丹參、瓜蔞、川芎，法半夏居第1位，使用次數(shù)為37次，說明法半夏對冠心病痰瘀互結(jié)有獨特的治療作用，同時具有降血脂作用[22]，能延緩且阻止高脂血癥發(fā)生，減少冠心病發(fā)病。

治療冠心病痰瘀互結(jié)證，調(diào)節(jié)脂質(zhì)平衡是關(guān)鍵。中藥降脂的有效成分主要有以下幾種：①皂苷類成分，通過與膽固醇結(jié)合，阻斷肝腸循環(huán)，減少膽固醇的吸收以達(dá)到降脂目的，如絞股藍(lán)、三七、刺五加等。②蒽醌類成分，如大黃、虎杖等；有研究顯示，虎杖水提物通過抑制磷脂酰膽堿固醇酰基轉(zhuǎn)移酶，抑制肝細(xì)胞中膽固醇形成[23]。③黃酮類成分，通過抗氧化機(jī)制達(dá)到降脂目的，如山楂、葛根、黃芩等。④生物堿成分，如荷葉具有強烈的生物活性，大鼠實驗中，荷葉總生物堿能降低高脂血癥大鼠體質(zhì)量、總膽固醇、三酰甘油、LDL-C[24]。⑤其他成分，如多糖類成分與不飽和脂肪酸類成分等均具有良好的降脂作用。藥食同源的刺山柑富含多糖與不飽和脂肪酸，具有降脂、抗氧化、抗凝血等作用，具有廣泛的應(yīng)用前景[25]。

中醫(yī)辨證論治相較于西醫(yī)西藥的運用靈活，病證并非一成不變，可隨證加減。臨床治療冠心病需時刻關(guān)注病情變化，在疾病發(fā)展后期合理運用理氣藥、補虛藥等。

4 小 結(jié)

臨床存在較多服用他汀類藥物后血脂不達(dá)標(biāo)的冠心病病人，中西醫(yī)結(jié)合治療有助于優(yōu)化他汀類藥物的療效。針對冠心病“痰瘀互結(jié)”的主要病機(jī)，以“痰瘀同治”為著眼點，結(jié)合病證發(fā)展特點，研發(fā)新型的降脂中藥復(fù)方尤為重要。將sdLDL-C作為療效性指標(biāo)納入研究觀察，達(dá)到精準(zhǔn)調(diào)脂的目的，有利于推動降脂中藥復(fù)方的產(chǎn)業(yè)化，將發(fā)揮巨大的社會效益、學(xué)術(shù)效益和經(jīng)濟(jì)效益。