中醫(yī)藥治療放射性腸炎探微

許飛，李學(xué)軍

1.安徽鳳陽縣人民醫(yī)院，安徽 鳳陽 233100；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽 合肥 230000

放射性腸炎(radiationenteritis，RE）亦稱為放射性腸病或者放射性腸損傷，常見于腹、盆腔和腹膜后腫瘤的放療后，臨床上小腸、結(jié)腸、直腸等是其主要的損傷部位，放療后早期的臨床癥狀以腹痛、腹脹、便血、便次增多等為主，后期可出現(xiàn)腸道梗阻，甚者可出現(xiàn)腸道的穿孔[1]。近年來，西方醫(yī)學(xué)通過抗生素、高壓氧、氨磷汀注射等途徑予以治療，雖取得一定的臨床療效，但總體效果不甚理想，同時(shí)仍然存在一定的副作用[2]。因此如何有效避免RE的發(fā)生以及治療成為當(dāng)下醫(yī)學(xué)界的研究熱點(diǎn)之一。近年來隨著傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的大力發(fā)展，中醫(yī)藥在治療RE上做了大量臨床及實(shí)驗(yàn)研究，且取得了較好的進(jìn)展和突破。故本文擬從傳統(tǒng)中藥對RE的治療效果及對血清相關(guān)細(xì)胞因子如白介素-6(interleukin-6，IL-6）、白介素-8(interleukin-8，IL-8）以及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α）的影響等方面予以綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的認(rèn)識

據(jù)相關(guān)研究報(bào)道顯示，在所有放療患者中，RE的發(fā)病率大約為5%～55%[3]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為RE過程十分復(fù)雜，具體發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，但隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的不斷研究，發(fā)現(xiàn)在RE中炎癥起著十分重要的作用[4]。TLR-NF-κB 信號通路是機(jī)體黏膜產(chǎn)生炎癥反應(yīng)的重要通路，而該信號通路在RE 的發(fā)病機(jī)制中扮演著十分重要的角色。它常由電離輻射或電離輻射產(chǎn)生的信號所激活，活化后所分泌的細(xì)胞因子，進(jìn)而誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生[5]。這些細(xì)胞因子包括IL-6、IL-8 以及TNF-α 等。其中，IL-6 是參與炎癥反應(yīng)的主要細(xì)胞因子，具有加速炎癥反應(yīng)的作用[6]。而TNF-α不僅具有促炎作用，同時(shí)與IL-6 具有相互協(xié)同的作用，刺激機(jī)體產(chǎn)生更多的炎癥因子，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)[7]。李靜等[8]將5只經(jīng)過X射線輻射處理的小鼠作為模型組，另外5只未做處理的小鼠為對照組，結(jié)果顯示，模型組的小鼠腸組織中炎細(xì)胞浸潤明顯，IL-6 等炎性因子的mRNA 水平明顯升高并高于對照組。由此可知，電離輻射導(dǎo)致RE的主要表現(xiàn)為炎性反應(yīng)。

1.2 傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的認(rèn)識

由于RE 是運(yùn)用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手段所導(dǎo)致的疾病，故本病祖國醫(yī)學(xué)中無相關(guān)明確記載，根據(jù)患者臨床癥狀可歸屬于“泄瀉”、“痢疾”、“便血”、“腹痛”以及“腸澼”等范疇。2017 年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)組織會(huì)議，將RE 的中醫(yī)病名命名為“腸澼”[9]。取象比類是傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)識疾病的一種方法，故而由此可知，放療產(chǎn)生的電離輻射接近于中醫(yī)學(xué)外感六淫的火熱毒邪[10]?！督饏T要略·臟腑經(jīng)絡(luò)先后病》有云：“極寒傷經(jīng)，極熱傷絡(luò)?！被馃岫拘扒秩肽c腑，損傷絡(luò)脈，迫血妄行，血隨便而下，正如《靈樞·百病始生》中所載：“陰絡(luò)傷則血內(nèi)溢，血內(nèi)溢則后血?！薄端貑枴ぶ琳嬉笳摗吩唬骸爸T嘔吐酸，暴注下迫，皆屬于熱?！币约啊毒霸廊珪ば篂a》記載：“泄瀉之本，無不由于脾胃”，火熱毒邪直中中焦脾胃，耗氣傷陰，致使脾胃失職，內(nèi)生濕熱，濕熱下注至腸腑，腸道傳導(dǎo)失職而致泄?！督饏T要略》記載“熱之所過，血為之凝滯”，火熱毒邪損傷腸腑脈絡(luò)，侵入血脈，熱與血結(jié)，血液黏稠而致瘀，故腹痛固定，其性多刺痛?，F(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)自身多年臨床實(shí)踐提出了自己的觀點(diǎn)，如史恒軍認(rèn)為RE病機(jī)總屬本虛標(biāo)實(shí)，寒熱虛實(shí)夾雜，其病在下焦，臨證時(shí)以補(bǔ)泄兼施、寒溫并用為指導(dǎo)原則[11]。陳玉超認(rèn)為RE 發(fā)病的根本在于正虛毒蘊(yùn)，急性期以濕熱毒蘊(yùn)為主，緩解期正氣已虧，常波及脾、腎[12]。方明治認(rèn)為RE 病位在腸腑，同時(shí)涉及脾胃，濕熱內(nèi)蘊(yùn)，日久生瘀為本病的主要病機(jī)[13]。谷云飛臨證治療RE 時(shí)，以扶正祛邪為主，同時(shí)兼以急則治其標(biāo)、緩則治其本為指導(dǎo)原則，認(rèn)為本病的病機(jī)根本是本虛標(biāo)實(shí)[14]。故綜上可知，RE 的病位在腸腑，久及脾、胃、腎，虛實(shí)夾雜為根本病機(jī)。

2 中醫(yī)藥治療放射性腸炎研究

國內(nèi)科研工作者做了很多單味中藥、傳統(tǒng)經(jīng)方、以及經(jīng)驗(yàn)方藥等對RE 影響的臨床及實(shí)驗(yàn)研究，其中以證屬活血化瘀、溫陽止瀉、解毒化濕等研究最多，其機(jī)制多以減少炎癥介質(zhì)如IL-6、IL-8 以及TNF-α 等的釋放，促進(jìn)腸黏膜的修復(fù)為主，并取得了一定的突破。

2.1 單味中藥

吳茱萸具有溫陽止瀉、散寒止痛、降逆止嘔之效，其提取物吳茱萸堿是其主要成分，具有抗炎、止痛、抗腫瘤的作用[15，16]。研究發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿通過降低RE組織小鼠的IL-6相關(guān)基因mRNA的表達(dá)水平，抑制相關(guān)炎性介質(zhì)如TNF-ɑ、IL-8 等的表達(dá)，降低了RE的炎癥反應(yīng)，同時(shí)也提高了腸黏膜的絨毛細(xì)胞內(nèi)二胺氧化酶(Diamine oxidase，DAO）含量，促進(jìn)腸黏膜的修復(fù)[17]。與此同時(shí)，還發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿可通過增強(qiáng)RE小鼠腸黏膜的屏障保護(hù)作用，降低放療的副作用，其機(jī)制與調(diào)控Toll樣受體4/核因子κB 信號通路，下調(diào)NF-κB p65 蛋白、TNF-α 等表達(dá)有關(guān)[18]。肉豆蔻具有溫中行氣，澀腸止瀉之功，提取物肉豆蔻揮發(fā)油是其主要成分之一，具有抗炎、抑菌等藥理作用。有研究顯示，肉豆蔻揮發(fā)油通過抑制NF-κB 信號通路，減少炎癥因子的釋放，以及下調(diào)IL-8 的表達(dá)，減輕放療對腸黏膜的損傷(腸黏膜及腸壁厚度減少）[19]。大黃具有散瘀通經(jīng)，清熱瀉火，泄下攻積等功效，而大黃素是其主要提取物，具有抗炎、抗腫瘤等藥理作用[20，21]。王玉等[22]等研究發(fā)現(xiàn)，大黃素可降低RE建模大鼠腸組織TNF-α的表達(dá)及一氧化氮(nitric oxide，NO）的生成(NO濃度越高，細(xì)胞及組織損傷越嚴(yán)重），增強(qiáng)腸組織DAO的活性，從而提高腸黏膜屏障保護(hù)作用。川芎乃血中之氣藥，具有活血祛瘀，祛風(fēng)止痛之功效，川芎嗪是其主要成分，現(xiàn)代藥理研究顯示，具有抗炎、抗氧化的作用[23]。高春芳[24]將川芎嗪作用于急性放射性腸炎(acute radiation enteritis，ARE）大鼠，結(jié)果觀察發(fā)現(xiàn)可促使受損小腸黏膜的修復(fù)，這與降低炎性介質(zhì)NO的合成、分泌有關(guān)。

2.2 傳統(tǒng)經(jīng)方

芍藥湯來源于金元四大家劉完素所撰的《素問病機(jī)氣宜保命集》，具有清熱燥濕，調(diào)和氣血之效，是臨床治療濕熱痢疾的常用方。鄒長鵬等[25]將辨證為濕熱下注的80 例RE 患者，隨機(jī)分為治療組、對照組，對照組予以常規(guī)西藥(蒙脫石散+地塞米松+2%鹽酸利多卡因液）灌腸，治療組在對照組的基礎(chǔ)上加用加味芍藥湯灌腸，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組患者血清IL-6、TNF-α、C反應(yīng)蛋白等水平較對照組明顯下降(P＜0.05），明顯緩解RE 患者癥狀。葛根芩連湯來源于《傷寒論》，該方以清熱升陽止利之法，專治濕熱泄瀉，而四君子湯始源于《太平惠民和劑局方》，乃健脾益氣之基礎(chǔ)方，與葛根芩連湯合用可標(biāo)本兼顧。故吳中平等[26]將80例已確診的RE的患者，按照統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法隨機(jī)分為治療組、對照組，對照組予單純西藥常規(guī)治療，治療組在對照組的基礎(chǔ)上加服四君子湯合葛根芩連湯，結(jié)果治療組患者血清IL-6 和TNF-α 降低水平明顯高于對照組(P＜0.05），同時(shí)治療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+等免疫細(xì)胞數(shù)值明顯高于對照組(P＜0.05），這表示四君子湯聯(lián)合葛根芩連湯在有效控制RE的炎癥反應(yīng)的同時(shí)，免疫力也得以增強(qiáng)。

痛瀉要方來源《丹溪心法》，具有柔肝健脾，祛濕止瀉之功，常用于肝郁脾虛之瀉。楊成等[27]將痛瀉要方灌胃建模ARE 大鼠，結(jié)果ARE 大鼠腸道炎癥明顯改善，其機(jī)制與降低NO、IL-6 以及TNF-α等活性有關(guān)。

參苓白術(shù)散來自宋朝官方編撰《太平惠民和劑局方》，具有健脾益氣，滲濕止瀉之效，主治脾虛夾濕之瀉。如張靜等[28]60 例ARP 患者隨機(jī)分為觀察組、對照組，觀察組于放射治療開始起服用參苓白術(shù)散，至放療結(jié)束，對照組單純放射及對癥治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)參苓白術(shù)散能抑制放療中及放療后血漿TNF-α、IL-1β的過度表達(dá)，降低ARP的發(fā)生，這與調(diào)控NF-κB 信號通路有關(guān)。謝梓沄等[29]腸和煎液(由葛根芩連湯、參苓白術(shù)散組成）灌胃建模RE大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)可明顯改善大鼠腸黏膜的損傷程度，機(jī)制與抑制NF-κB 信號通路活性，進(jìn)而減少炎癥因子如IL-1、IL-6、TNF-α 等的分泌有關(guān)。

托里消毒散來自明代醫(yī)家陳實(shí)功所撰《外科正宗》，具有益氣補(bǔ)血，消腫潰膿之效，雖常用于癰疽患者，但傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)注重異病同治的思想，而托里消毒散正契合RE患者虛實(shí)夾雜之病機(jī)?；诖俗３坏萚30]將不同劑量經(jīng)方托里消毒散作用于建模RE大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)托里消毒散可呈劑量依耐性減輕局部炎癥反應(yīng)，進(jìn)而改善RE大鼠腸組織的病理改變，其機(jī)制與托里消毒散調(diào)控TLR4/NF-κB信號通路，降低血清IFN-γ、TNF-α、TLR4、IL-6 mRNA等表達(dá)有關(guān)。

2.3 經(jīng)驗(yàn)方藥

胡月等[31]將108例證屬為濕熱蘊(yùn)結(jié)證的ARE患者隨機(jī)分為觀察組、對照組，對照組予常規(guī)西藥(蒙脫石散+地塞米松）灌腸，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加用自擬腸風(fēng)促愈飲(由敗醬草、薏苡仁、金銀花、黃柏、槐角、枳殼、地榆、貫眾、蒼術(shù)、白術(shù)、黃連等組成）灌腸，結(jié)果顯示觀察組患者血清IL-1、IL-6、TNF-α以及TGF-β1等水平顯著低于對照組(P＜0.05），證明自擬腸風(fēng)促愈飲能夠減低腸道炎癥反應(yīng)，促進(jìn)ARE 患者臨床癥狀的改善，且無不良反應(yīng)。姚詩清等[32]以放療聯(lián)合口服復(fù)方黃藤合劑(由大黃、黃柏、紅藤、白頭翁、黃連、赤石脂、元胡、木香、茯苓、炒白術(shù)等組成）為觀察組，單純放療治療為對照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)復(fù)方黃藤合劑能明顯降低血漿IL-1、IL-6、TNF-α以及CRP 等水平，降低、推遲ARE 的發(fā)生，同時(shí)生活質(zhì)量也得到改善，證實(shí)了復(fù)方黃藤合劑的有效性。李思聰?shù)萚33]將不同劑量腸復(fù)康方(由金銀花、連翹、敗醬草、白頭翁、苦參、黃柏、蒼術(shù)、薏苡仁、金錢草、車前草、仙鶴草、烏藥、白術(shù)、谷芽、川牛膝等組成）灌胃建模ARE 大鼠，連續(xù)4 周，結(jié)果腸復(fù)康方能明顯降低炎癥因子如IL-1β、IL-6、TNF-αmRNA 等的表達(dá)，緩解了腸黏膜的炎癥程度。吳超[34]將方藥清熱涼血方(由紫草、白頭翁、生地榆、黃連、黃柏、槐角、白芍、生甘草等組成）灌胃建模ARE 大鼠，4 周后，發(fā)現(xiàn)清熱涼血方能下調(diào)ARE大鼠腸組織中的TNF-a、IL-6等水平，對RE的急性期有干預(yù)作用，可促進(jìn)RE急性期腸黏膜的修復(fù)。

3 小結(jié)

放療是中晚期盆腔、腹腔以及腹膜后腫瘤的主要治療手段之一，但是造成的RE又成為限制其廣泛運(yùn)用的重要因素。雖然西醫(yī)學(xué)治療RE機(jī)制明確，起效迅速，但是副作用較大。中醫(yī)藥以整體觀念為主，進(jìn)行辨證論治，在防治RE中取得較好的效果，改善了患者的癥狀，提高了生存質(zhì)量。但中醫(yī)藥防治RE也存在著不足之處，主要表現(xiàn)在以下三個(gè)方面：①缺乏臨床大樣本以及前瞻性的相關(guān)性研究，中醫(yī)藥外治法研究相對較少，且絕大部分沒有涉及分析中醫(yī)的辨證分型關(guān)系；②缺少中醫(yī)藥的靶點(diǎn)研究，作用機(jī)制不明確，臨床使用多以單純的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)為主，不利于推廣；③目前臨床對RE多在癥狀出現(xiàn)后進(jìn)行干預(yù)治療的，缺乏必要的防治性措施，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)可根據(jù)“治未病”的理念，在放療前進(jìn)行必要的預(yù)防，盡量降低RE的發(fā)病率。以上這些問題應(yīng)在今后的臨床實(shí)踐和實(shí)驗(yàn)中加以完善，以便更好地造福廣大腫瘤患者。