代謝綜合征、氧化應(yīng)激與胃癌研究進(jìn)展

黃 海 李玉明

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院胃腸外科與減重代謝外科，山東濱州 256600

代謝綜合征（metabolicsyndrome，Mets）是人在環(huán)境及遺傳的影響因素下全身三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝紊亂的一種病理狀態(tài)。在世界都具有較高的發(fā)病率，可導(dǎo)致中心性肥胖，美國15%～20%的癌癥可能與之有關(guān)[1]。美國癌癥協(xié)會(huì)對(duì)75萬例肥胖者進(jìn)行前瞻性研究表明，如果體重超過理想體重的40%，男性患癌概率增加33%，女性增加55%，其機(jī)制尚未明確，可能與體內(nèi)基因組受損，加重氧化應(yīng)激（oxidative stress，OS）反應(yīng)，降低DNA修復(fù)的效率或增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的突變率有關(guān)[2]。有研究認(rèn)為MetS可通過產(chǎn)生活性氧（ROS）、增加激素的產(chǎn)生和可用性形成一個(gè)富能量環(huán)境來促進(jìn)癌癥的發(fā)展[3]。代謝綜合征與結(jié)直腸癌、胰腺癌、胃癌發(fā)展和預(yù)后有一定的關(guān)系[4]，本文主要探討代謝綜合征加重OS與胃癌的相關(guān)機(jī)制。

1 代謝綜合征與胃癌的流行病學(xué)

胃癌（gastric cancer）在惡性腫瘤中發(fā)病率和死亡率較高，近年來發(fā)病率較之前顯著降低，但病死率仍不斷增高，約占世界惡性腫瘤病死率的第三位[5]。代謝綜合征這一危險(xiǎn)因素會(huì)使胃癌的發(fā)病率明顯增加，并隨著個(gè)體重指數(shù)的增加而上升，尤以近端胃癌。

2 代謝綜合征發(fā)生機(jī)制與胃癌增殖侵襲

2.1 胰島素、胰島素抵抗、胰島素生長(zhǎng)因子-1信號(hào)通路對(duì)胃癌的影響

胰島素可能通過結(jié)合胰島素受體A（insulin receptor A isoform，IR-A）、IR-B、異二聚體受體（包含ITGF-IR與IR），再通過AKT、MAPK通路激活，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，調(diào)控腫瘤的進(jìn)展[6]。過量的胰島素可以進(jìn)一步促進(jìn)殘缺的腺體和細(xì)胞發(fā)生突變與增值，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞的癌變。胰島素可加重氧化應(yīng)激水平，激活eNOS，增加NO的釋放；可通過磷酸化Shc蛋白，激活Ras-MAPK通路調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄與翻譯，促進(jìn)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖，抑制細(xì)胞的凋亡。

胰島素抵抗是代謝綜合征的重要環(huán)節(jié)，有研究發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠體中胰島素抵抗指數(shù)明顯高于正常、非肥胖小鼠，肥胖所致高胰島素血癥、胰島素抵抗在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖中有著重要的作用[7]。高胰島素血癥產(chǎn)生原因是由于機(jī)體組織細(xì)胞受體對(duì)胰島素的敏感性下降，胰島素會(huì)代償性的升高，產(chǎn)生胰島素抵抗，導(dǎo)致胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白和激活胰島素樣生長(zhǎng)因子的活性被抑制。其中過多產(chǎn)生的胰島素樣生長(zhǎng)因子l（IGF-1）對(duì)抑癌基因起到抑制作用，對(duì)促癌基因產(chǎn)生促進(jìn)作用，從而使得腫瘤細(xì)胞增值[8]。磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路與多種惡性腫瘤密切相關(guān)，如膽管癌、肝癌及膽囊癌[9]。體內(nèi)過多的胰島素能通過此通路參與基因的調(diào)節(jié)與翻譯，加速突變細(xì)胞能量的攝取，進(jìn)一步使細(xì)胞發(fā)生惡變與增值。此通路被激活的水平越高，細(xì)胞突變成癌細(xì)胞的概率則越大，惡性腫瘤患者的預(yù)后也就越差。IGF-1還可使腫瘤內(nèi)新生血管加速生長(zhǎng)，通過激活ras途徑使浸潤(rùn)性癌的發(fā)生率增高，尤其以胃癌為主。Li等[10]研究表明，胰島素抵抗作用可促進(jìn)胃癌生長(zhǎng)基因NAMPT、SIRTl及C-myc表達(dá)上調(diào)。

2.2 內(nèi)臟脂肪的積累可加重氧化應(yīng)激、炎癥因子的釋放，促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖和侵襲

Burlaka等[11]的研究認(rèn)為腫瘤細(xì)胞鄰近的脂肪細(xì)胞異常增殖，產(chǎn)生高水平的氧化物，造成氧化還原狀態(tài)的紊亂；遠(yuǎn)處脂肪組織細(xì)胞受到明膠酶（MMP-2和MMP-9）的影響，細(xì)胞間基質(zhì)的分裂明顯增加，進(jìn)一步造成氧化應(yīng)激，共同促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的增殖侵襲。機(jī)制可能與腫瘤細(xì)胞和異常增殖的脂肪細(xì)胞共同的氧化電子傳遞途徑受損有關(guān)，且脂肪組織的氧化還原狀態(tài)可以用于腫瘤進(jìn)展的信號(hào)傳遞。

內(nèi)臟脂肪積聚是代謝綜合征的關(guān)鍵因素。脂肪組織（adipose tissue）可分泌幾十種脂肪因子，如瘦素、脂聯(lián)素、內(nèi)脂素等，加重氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，從而加重胃癌細(xì)胞的增殖與侵襲。肥大的脂肪缺氧釋放促炎介質(zhì)，促進(jìn)血管新生，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖[11]。肥大脂肪細(xì)胞分泌大量趨化因子（TNF-α、IL-6、TGF-α、iNOS、CRP、ICAM-1、MCP-1、leptin）可加重氧化應(yīng)激、炎癥因子的積聚，其中TNF-α、IL-6與胃癌相關(guān)。①高濃度TNF-α對(duì)腫瘤細(xì)胞有抑制作用，低濃度則起到促進(jìn)作用；TNF-α可降低胃酸的分泌，使胃環(huán)境PH值明顯增高，促進(jìn)了幽門螺旋桿菌的繁殖，加重了胃炎的進(jìn)展，最終導(dǎo)致胃癌的發(fā)生與發(fā)展；②IL-6可能與胃癌細(xì)胞的黏附、遷移和侵襲有關(guān)，通過激活NF-kB和Akt信號(hào)誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞的過表達(dá)，IL-6還可作用于血管，促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)血管的生成，滋養(yǎng)腫瘤細(xì)胞；③TGF-α能夠使腫瘤中的血管再生，提高腫瘤細(xì)胞蛋白水解酶活性，降低周圍腫瘤細(xì)胞黏附性，從而促進(jìn)生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移[12-13]。

2.2.1 脂肪因子瘦素與胃癌的關(guān)系 瘦素是由Ob基因編碼，脂肪細(xì)胞分泌的一種蛋白質(zhì)激素，是一種多效性分子，參與肥胖的調(diào)節(jié)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)血清瘦素濃度、體脂和體重呈明顯正相關(guān)，由于肥胖者血清中瘦素含量的增高，高水平瘦素使得瘦素受體減少，失去了抑制攝食和增加能量消耗的作用，從而導(dǎo)致肥胖[14]。

胃黏膜廣泛存在瘦素和瘦素受體，瘦素水平的增高和受體數(shù)量的減少在胃癌中起積極作用[15]。瘦素通過酪氨酸激酶轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增值與凋亡，進(jìn)而導(dǎo)致癌變。Isyraqiah等[16]對(duì)雄性Sprague-Dawley大鼠腹腔注射瘦素中研究發(fā)現(xiàn)在其中一只大鼠胃中有較大的腫瘤結(jié)節(jié)，另外兩只大鼠胃中發(fā)現(xiàn)增生或不典型增生。增生、異型增生和某些胃癌相關(guān)基因上調(diào)的發(fā)現(xiàn)提示瘦素在胃癌發(fā)生中可能發(fā)揮作用。盡管已知與胃癌相關(guān)的癌基因（EGFR、HER2、VEGF）均未顯著上調(diào)，但發(fā)現(xiàn)上調(diào)的基因包括Furin、Eef1a1和Eif4g2、Tmed2、Rab7a、Rfwd2、Fth1和Ftl1、Tspan8、Tspan1、Fxyd3和Rack1、Pde4d，Nupr1和Ybx1、Ptma和Tmem134、Srsf2和Reep5。其中Rab，tspan8，tspan1，fxyd3基因已經(jīng)證實(shí)在胃癌組織中表達(dá)增強(qiáng)。幽門螺旋桿菌感染患者胃組織中也存在瘦素高表達(dá)現(xiàn)象[16]。

瘦素還可參與機(jī)體免疫，并且在免疫表達(dá)中具有重要作用。瘦素受體在細(xì)胞T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞中表達(dá)，表明瘦素在天然和獲得性免疫反應(yīng)中均發(fā)揮著重要作用[14]。肥胖患者體內(nèi)因瘦素受體的減少，導(dǎo)致其免疫功能低下，有助于胃癌的發(fā)生與發(fā)展。

2.2.2 脂肪因子內(nèi)脂素與胃癌的關(guān)系 內(nèi)脂素是一種脂肪細(xì)胞因子，在脂肪組織中有較高的表達(dá)性。炎癥介質(zhì)對(duì)胃癌有著積極的促進(jìn)作用，如中性粒細(xì)胞等。Yin等[17]研究指出內(nèi)脂素是一種促炎因子，與機(jī)體的一般炎癥狀態(tài)有關(guān)，并且血清中內(nèi)脂素水平隨著肥胖程度的增加而增加，發(fā)現(xiàn)內(nèi)脂素與Ang-2、IL-6、VCAM-1和E-Selectin水平有顯著相關(guān)性。內(nèi)脂素可能通過調(diào)控IL-6/STAT3、PI3K/Akt、EPK1/2等多種信號(hào)通路作用于靶細(xì)胞，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增值、分化及遷移。研究發(fā)現(xiàn)小鼠血清內(nèi)脂素對(duì)胃癌細(xì)胞的增殖增加、凋亡減少有關(guān)[7]。

2.2.3 脂肪因子脂聯(lián)素與胃癌的關(guān)系 脂聯(lián)素（Adiponectin/ADPN）是脂肪細(xì)胞分泌的一種內(nèi)源性生物活性多肽，具有抑炎、改善胰島素抵抗、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞等作用，可通過PI3K/Akt等途徑抑制細(xì)胞突變及增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。馬翠翠等[18]發(fā)現(xiàn)胃癌、結(jié)腸癌患者中脂聯(lián)素水平明顯低于正常人群，且胃癌、結(jié)腸癌進(jìn)展期的大部分患者，脂聯(lián)素往往會(huì)明顯下降，低水平的脂聯(lián)素可增加胃癌患癌風(fēng)險(xiǎn)。機(jī)制可能與人體多種細(xì)胞組織表面包括腫瘤細(xì)胞上都存在膜脂聯(lián)素受體AdipoRl和AdipoR2相關(guān)，能夠抑制中晚期胃癌細(xì)胞的發(fā)生與發(fā)展[19]。脂聯(lián)素還可誘導(dǎo)單核細(xì)胞凋亡，抑制TNF在成熟巨噬細(xì)胞的表達(dá)，抑制成熟巨噬細(xì)胞的活化及多種炎癥因子的釋放，這些機(jī)制均可發(fā)生抗腫瘤的作用。Oh等[20]發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激可使脂聯(lián)素介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞自噬作用增強(qiáng)，使得TNF-α和IL-1β異常表達(dá)，增加了胃癌的患病風(fēng)險(xiǎn)。與正常胃組織相比，胃癌組織中脂聯(lián)素水平較低，表達(dá)作用較小，信號(hào)通路受阻，從而促使腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。

2.3 糖代謝異常加重氧化應(yīng)激，促進(jìn)胃癌細(xì)胞的分裂增殖

肥胖與惡性腫瘤均存在糖類代謝異常，在充足氧氣下，消耗著大量的葡萄糖，進(jìn)行著糖酵解產(chǎn)能，這種異常的方式被稱為“有氧酵解”（aerobic glycolysis）或“瓦博效應(yīng)”（Warburg effect）[21]。研究認(rèn)為腫瘤細(xì)胞利用糖酵解過程中產(chǎn)生的產(chǎn)物如蛋白質(zhì)、脂質(zhì)及核酸等生物大分子物質(zhì)，為其自身的突變與增殖提供了能量基礎(chǔ)[22]。有研究證實(shí)高血糖通過降低NADPH和糖基化最終產(chǎn)物的形成促進(jìn)活性氧（ROS）的形成，ROS可以促進(jìn)DNA損傷和癌癥的發(fā)展[23-24]。研究發(fā)現(xiàn)空腹血糖紊亂和血紅蛋白A1c中度受損，與胃癌風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，但僅限于幽門螺桿菌陽性受試者[4]。說明萄葡糖與幽門螺桿菌感染之間可能存在相互作用，具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究證明。

2.4 血清膽固醇水平可加重氧化應(yīng)激，促進(jìn)胃癌的發(fā)生與發(fā)展

研究發(fā)現(xiàn)，肥胖及血清總膽固醇水平與胃黏膜上皮內(nèi)瘤變之間可能存在相關(guān)性。胃黏膜上皮高級(jí)別瘤進(jìn)展為胃癌的幾率為74%，部分已達(dá)黏膜下浸潤(rùn)。發(fā)展機(jī)制可能與高血清總膽固醇水平導(dǎo)致機(jī)體的氧化應(yīng)激水平和炎癥水平有關(guān)，而高的氧化應(yīng)激水平和炎癥水平可能會(huì)導(dǎo)致包括胃惡性腫瘤在內(nèi)的多種惡性腫瘤的生成與發(fā)展[3]。Kim等[25]研究發(fā)現(xiàn)，較高水平的TG和較低水平的HDL-C與胃癌風(fēng)險(xiǎn)的增加、胃癌類型中的低分化癌和胃癌的進(jìn)展期相關(guān)。

2.5 高血壓與胃癌存在相關(guān)性

研究證實(shí)高血壓與胃癌風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)，有高血壓病史的患者患食道腺癌和賁門癌的風(fēng)險(xiǎn)是未患者的2.0倍。其機(jī)制尚不清楚，但高血壓和惡性腫瘤可能有一些共同的生化途徑，例如內(nèi)源性有絲分裂原和癌基因激活了可能參與高血壓發(fā)病和細(xì)胞早期增殖的肌醇三磷酸和胞漿鈣，并且被激活的產(chǎn)物[24]。在梁曉峰等[26]的研究當(dāng)中，男性胃癌患者中，高體重指數(shù)、高血壓是胃癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高的重要因素；在女性胃癌患者中，高血壓與胃癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。

3 結(jié)論

現(xiàn)如今，代謝綜合征越來越被認(rèn)為是導(dǎo)致癌癥的另一關(guān)鍵因素。大量活性氧，造成氧化還原系統(tǒng)的紊亂，增加體內(nèi)多種激素的利用率，破壞體內(nèi)的遺傳基因（DNA）組織，擾亂細(xì)胞的運(yùn)作及再生功能，造成基因突變，兩者共同促進(jìn)了胃癌的發(fā)生與發(fā)展。糖代謝紊亂可通過降低NADPH來促進(jìn)活性氧的形成，ROS反過來可以促進(jìn)胃黏膜DNA損傷導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生突變，進(jìn)而發(fā)展成胃癌。腫瘤細(xì)胞與糖代謝、脂肪細(xì)胞共生的氧化還原機(jī)制，可為胃癌的發(fā)生機(jī)制提供新的思路。近年來，代謝綜合征已證實(shí)在多種惡性腫瘤中發(fā)揮著作用，脂質(zhì)代謝及糖類代謝紊亂引發(fā)的機(jī)體氧化還原狀態(tài)紊亂，可為胃癌新靶點(diǎn)、預(yù)后標(biāo)記物及免疫治療提供新思路，具體機(jī)制需要進(jìn)一步探索。