特發(fā)性面神經(jīng)麻痹的研究現(xiàn)狀

韓颶倩綜述， 溫世榮， 潘玉君審校

特發(fā)性面神經(jīng)麻痹(idiopathic facial nerve palsy，IFP)，可表現(xiàn)為面部肌肉無力、癱瘓，舌前2/3味覺減退，聽覺過敏或耳后疼痛，耳部及面部皮膚感覺障礙[1]甚至繼發(fā)結(jié)膜或角膜損傷，部分患者會經(jīng)歷復(fù)發(fā)，遺留嚴重的后遺癥，甚至需要整形或手術(shù)的干預(yù)，影響了生活質(zhì)量。過去的幾年中，研究者們進行了大量的研究，現(xiàn)就病因、復(fù)發(fā)情況、治療及預(yù)后標(biāo)志物等相關(guān)信息綜述如下。

1 概 述

特發(fā)性面神經(jīng)麻痹亦稱為面神經(jīng)炎或貝爾麻痹，是非特異性炎癥所致的急性單側(cè)周圍性面癱，須排除先天性綜合征、創(chuàng)傷、腫瘤、醫(yī)源性損傷、中耳炎等感染性疾病方可診斷。發(fā)病機制涉及神經(jīng)水腫、壓迫、缺血和變性等，癥狀通常在3 d內(nèi)達高峰。IFP為周圍性面癱最常見的原因，占60%到75%[2]。國外報道發(fā)病率為(11.5～53.3)/10萬[3]，發(fā)病年齡及性別無差異。

2 病 因

2.1 遺傳因素 國內(nèi)外已有多篇文獻[4，5]對家族性面神經(jīng)麻痹的譜系圖進行了描述，認為它是常染色體顯性遺傳，特點是低外顯率或可變外顯率，即家族性面神經(jīng)麻痹可能是繼發(fā)于遺傳性人類白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)的自身免疫性疾病。盡管2.4%～28.6%的IFP具有遺傳性，但目前使用高分辨率染色體微陣列分析，尚未能檢測到候選易感位點[6]，需要進一步應(yīng)用全基因組外顯子組進行測序。

2.2 面神經(jīng)管解剖結(jié)構(gòu)異常 使用CT和MRI成像測量不同節(jié)段面神經(jīng)管直徑的研究顯示面神經(jīng)管最窄的部分為迷路段和鼓室段[7，8]。Celik等[7]發(fā)現(xiàn)患側(cè)顳骨面神經(jīng)管迷路段平均寬度明顯小于健側(cè)，而其它節(jié)段無顯著差異。面癱嚴重程度(House-Brackmann，H-B)分級在第二膝(seconnd genu)水平與面神經(jīng)管直徑顯著相關(guān)。Vianna等[8]報道IFP組在鼓室及乳突段水平，面神經(jīng)管的平均直徑明顯小于健康對照組，而乳突段面神經(jīng)/面神經(jīng)管直徑的比值明顯大于對照組?？紤]到面神經(jīng)管的橫截面可以是圓形、橢圓形或腎形，因此測量橫截面積比測量面神經(jīng)管的直徑更準(zhǔn)確。Ozan 等[9]提出患側(cè)面神經(jīng)的橫截面積大于健側(cè)，內(nèi)耳道的橫截面積小于健側(cè)，且有顯著差異。Celik 等[10]研究發(fā)現(xiàn)面神經(jīng)與面神經(jīng)管在迷路段的比值影響H-B分級。綜上，面神經(jīng)管狹窄的患者更容易壓迫水腫的面神經(jīng)，且患者面癱程度與其面神經(jīng)管狹窄程度顯著相關(guān)。

2.3 病毒感染 潛伏的I型單純皰疹病毒(Herpes Simplex Virus Type 1，HSV-1)和帶狀皰疹病毒的重新激活是最被廣泛接受的原因。HSV-1與IFP的聯(lián)系在以下實驗結(jié)果中得到了支持：在面神經(jīng)外科手術(shù)減壓期間收集的神經(jīng)內(nèi)液中檢測到HSV-1基因組，以及通過原發(fā)感染和免疫調(diào)節(jié)誘導(dǎo)病毒在動物模型中重新激活引起面癱[11]。研究表明，HSV-1利用p53上調(diào)的凋亡調(diào)節(jié)因子(PUMA)或先天免疫信號分子(Sarm1)的異常表達來觸發(fā)軸突變性[12]。在HSV背景下，鈉電導(dǎo)率急劇下降，導(dǎo)致鈉鈣交換電流的逆轉(zhuǎn)和細胞內(nèi)鈣的累積[13]。鈣穩(wěn)態(tài)的這種異常導(dǎo)致蛋白酶激活和軸突內(nèi)變性。Fang 等[14]研究發(fā)現(xiàn)在HSV-1誘導(dǎo)的面癱小鼠中，接種HSV-1后9 d～16 d 水通道蛋白1(aquaporin-1，AQP1)及細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK1/2)磷酸化水平顯著升高且與面神經(jīng)水腫關(guān)系密切。在體外模型中，ERK拮抗劑U0126不僅能抑制培養(yǎng)的施旺細胞的形態(tài)學(xué)改變，而且還能抑制AQP1和磷酸化ERK的上調(diào)。AQP1可能是一個潛在的靶點，ERK拮抗劑U0126有可能成為早期治療HSV-1誘導(dǎo)的IFP的新藥。

2.4 自身免疫 目前，有研究發(fā)現(xiàn)在面癱發(fā)生的前24 d內(nèi)，外周血T細胞占比明顯下降，B細胞比例明顯升高[12]，IFP患者的T淋巴細胞在體外培養(yǎng)時，加入人周圍神經(jīng)髓鞘中分離出的堿性蛋白P1L，T淋巴細胞發(fā)生明顯的轉(zhuǎn)化，吉蘭-巴雷綜合征也存在類似的情況[15]。對P1L的體外反應(yīng)性表明對髓鞘堿性蛋白的自身免疫機制引起面神經(jīng)脫髓鞘，IFP可能是吉蘭-巴雷綜合征的單神經(jīng)變異疾病。

2.5 環(huán)境因素 一項包含372例患者的回顧性研究[16]發(fā)現(xiàn)，IFP在春季和夏季發(fā)生得更頻繁，其發(fā)病率在9月份達到頂峰。急性寒冷暴露和晝夜日溫差較大的地方，IFP的發(fā)病率會增加[17]，這表明溫度的急劇變化可能是面癱的風(fēng)險因素。一項包含從2002年到2013年的3935例IFP患者的研究[18]顯示發(fā)病前60 d內(nèi)空氣中NO2濃度高于健康對照組，NO2可以氧化其他有機化合物，如不飽和脂肪酸，從而引發(fā)自由基反應(yīng)。此外，暴露于NO2可引起全身炎癥，在相對較高水平的NO2暴露后，血清IL-6濃度增加了1.2倍。由此推測，環(huán)境因素如冷刺激和空氣污染如高濃度的NO2引起炎癥反應(yīng)導(dǎo)致面神經(jīng)麻痹。

3 復(fù)發(fā)情況

國外報道成人IFP復(fù)發(fā)率為2.6%～15.2%[19]，無性別差異，同側(cè)或?qū)?cè)均可復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)時間間隔不等，一項Meta分析顯示233例復(fù)發(fā)患者中首次發(fā)病后1 y內(nèi)復(fù)發(fā)者占13.3%，1～2 y復(fù)發(fā)者占14.1%，2～5 y復(fù)發(fā)者為18.4%，>5 y復(fù)發(fā)者為54.0%，首次發(fā)作與第二次發(fā)作的平均間隔為10.2 y[20]。同側(cè)復(fù)發(fā)還是對側(cè)復(fù)發(fā)的預(yù)后較好，存在爭議。關(guān)于復(fù)發(fā)相關(guān)因素的研究較少，一項研究比較了首次發(fā)作和復(fù)發(fā)組的共患疾病，發(fā)現(xiàn)高血壓病有統(tǒng)計學(xué)差異[21]。高血壓可能是IFP復(fù)發(fā)的相關(guān)風(fēng)險因素。面癱復(fù)發(fā)可能是因為存在面神經(jīng)鞘瘤、腮腺腫塊、橋小腦角腫瘤等疾病，因此有必要進行面神經(jīng)全段詳細的影像學(xué)檢查。

復(fù)發(fā)性面癱應(yīng)注意與梅-羅綜合征(Melkersson-Rosenthal syndrome，MRS)，一種非干酪樣肉芽腫性疾病[22]鑒別。它病因不明，典型特點為復(fù)發(fā)性周圍性面癱、口面部水腫和舌裂，任何年齡均可發(fā)病，11～20歲初次發(fā)病最常見，完整的三聯(lián)癥狀并不常見?？砂橛幸暽窠?jīng)萎縮、眼球運動及面部感覺異常、聽力下降、吞咽困難等。與IFP相比，MRS與陽性家族史和復(fù)發(fā)傾向有更強的聯(lián)系，29.4%的MRS患者有陽性家族史，而在IFP病例中只有4%的患者有陽性家族史[23]。

4 治 療

IFP的基礎(chǔ)治療包括糖皮質(zhì)激素、抗病毒藥物、物理治療、眼部保護等，所有16歲以上且無禁忌的急性期患者應(yīng)及早使用激素?？共《舅幬锫?lián)合應(yīng)用仍存在爭議，但對嚴重或完全癱瘓的患者(H-B Ⅳ級及以上)，可以提供類固醇和抗病毒藥物的聯(lián)合治療。與安慰劑或皮質(zhì)類固醇相比，抗病毒藥物的不良反應(yīng)沒有顯著增加[24]。近年來，又發(fā)展了手術(shù)治療、肉毒素及低強度激光治療等新手段。面神經(jīng)全減壓術(shù)和次全減壓術(shù)可以減少面癱復(fù)發(fā)[25]，但手術(shù)的風(fēng)險和獲益仍需進一步觀察。激光-光生物調(diào)節(jié)(laser-photobiomodulation，L-PBM)可以增加微循環(huán)，促進血管生成、神經(jīng)元再生，具有局部和全身效應(yīng)，可直接恢復(fù)神經(jīng)結(jié)構(gòu)及其與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的聯(lián)系[26]。L-PBM具有抗炎作用，它能減少促炎細胞因子和增加抗炎生長因子。L-PBM的另一個作用是通過刺激線粒體膜上的光感受器，將光能轉(zhuǎn)化為化學(xué)能，增加了線粒體呼吸鏈中涉及的酶的活性，導(dǎo)致ATP產(chǎn)量增加，從而增強細胞功能和再生[27]。

5 預(yù)后標(biāo)志物

一項關(guān)于IFP自然病程的研究表明，約85%的患者在前3 w經(jīng)歷了一定程度的恢復(fù)。如果不進行干預(yù)，大約70%的患者將完全康復(fù)。急性期使用類固醇，痊愈率達90%以上[28]。

IFP的預(yù)后影響因素包括年齡、初始面癱嚴重程度、糖皮質(zhì)激素治療的開始時間、基礎(chǔ)疾病如高血壓病、糖尿病、血脂異常等[29]。一項納入368例貝爾麻痹患者的隊列研究[30]發(fā)現(xiàn)潑尼松龍治療開始時間于發(fā)病后96 h仍然有效，但完全恢復(fù)率(治療后H-B分級恢復(fù)到I級)較72 h內(nèi)開始治療組明顯下降?；謴?fù)情況通常采用H-B分級評價，但它存在主觀性，研究者們正努力探索方便、高效，靈敏度及特異度高的潛在預(yù)后標(biāo)志物來指導(dǎo)治療。

5.1 電生理檢查 電生理測試已被廣泛用于測量面癱患者的神經(jīng)變性和評估預(yù)后。電生理檢測到的面神經(jīng)退行性變是比臨床嚴重程度分級更強的預(yù)后不良的預(yù)測因子。瞬目反射(Blink Reflex，BR)已被證明對面肌痙攣、面部麻木、貝爾麻痹、三叉神經(jīng)痛、腦干病變和腦血管病等疾病的中樞和周圍區(qū)分有診斷價值。HAH等[31]對貝爾麻痹和亨特綜合征患者的研究發(fā)現(xiàn)急性期瞬目反射缺失與3 m后預(yù)后不佳有顯著相關(guān)性。

神經(jīng)損傷后沃勒變性需要72 h才能累及莖乳孔遠端的顳外段，21 d后神經(jīng)興奮性完全喪失，神經(jīng)變性完成，因此，神經(jīng)電圖(ENoG)在病變發(fā)生后72 h至21 d的時間窗內(nèi)最有意義，面神經(jīng)損傷后2～3 w至3 m內(nèi)肌電圖(EMG)對預(yù)后評估最有價值[32]。當(dāng)患側(cè)復(fù)合肌肉動作電位與健側(cè)相比減少90%以上時，提示預(yù)后不良，它也是面神經(jīng)減壓手術(shù)的適應(yīng)證。多次肌電圖檢查均無病理性自發(fā)纖顫活動者預(yù)后良好[29]。

IFP患者經(jīng)常出現(xiàn)前庭功能異常，這是因為內(nèi)耳道內(nèi)面神經(jīng)和前庭神經(jīng)非常接近，頸部前庭誘發(fā)肌源性電位(cVEMP)可用于評價前庭下神經(jīng)的前庭脊髓通路，而眼部前庭誘發(fā)肌源性電位(oVEMP)可用于評價橢圓囊功能和前庭上神經(jīng)的完整性。最近，VEMP被報道為評估面癱患者前庭神經(jīng)功能的一種潛在工具。oVEMP N10潛伏期和波幅不對稱率是與IFP相關(guān)的有價值的因素[33]。

5.2 血液學(xué)檢查 雖然電生理檢查對神經(jīng)變性的評估較準(zhǔn)確，但它需要專業(yè)的技術(shù)人員進行操作，且部分患者無法忍受肌電圖帶來的疼痛。一些反應(yīng)炎癥狀態(tài)的血液學(xué)標(biāo)志物，如中性粒細胞/淋巴細胞比率(NLR)、血小板/淋巴細胞比率(PLR)等已被報道可作為各種病理狀態(tài)如感染性和腫瘤性炎癥狀態(tài)的預(yù)后指標(biāo)。Atan與Kum[34，35]的研究發(fā)現(xiàn)IFP組NLR明顯高于健康對照組且有統(tǒng)計學(xué)意義。另一項研究顯示隨H-B分級增加，NLR相應(yīng)增加，且與預(yù)后不良有關(guān)[36]。Meta分析顯示恢復(fù)良好組的NLR明顯低于未恢復(fù)組[37]。另外，血清白蛋白參與炎癥過程中氧自由基的清除，具有顯著的抗氧化能力，在炎癥狀態(tài)下白蛋白降低。親環(huán)素(Cyclophin)在機體受到炎癥刺激后分泌出胞，輔助蛋白折疊、參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、免疫應(yīng)答。利用受試者操作特性曲線(ROC曲線)確定閾值，C反應(yīng)蛋白/白蛋白比值(CAR)>0.82及血清親環(huán)素A(Cyclophin A，CyPA)>1.06為IFP預(yù)后較差的指標(biāo)[38，39]。紅細胞分布寬度(RDW)可以預(yù)測50歲及以下Bell麻痹患者的康復(fù)情況[40]。但上述研究病例數(shù)較少，仍需補充病例進一步證實。

6 小 結(jié)

綜上所述，特發(fā)性面神經(jīng)麻痹病因復(fù)雜多樣，包括遺傳因素、面神經(jīng)管解剖結(jié)構(gòu)異常、病毒感染、自身免疫和環(huán)境因素。復(fù)發(fā)性面神經(jīng)麻痹的影響因素仍不明確，尚需進一步研究。肉毒素、低強度激光治療等新興手段在未來可能應(yīng)用于臨床。神經(jīng)電圖、肌電圖等電生理檢查及中性粒細胞/淋巴細胞比率等血液學(xué)標(biāo)志物為特發(fā)性面神經(jīng)麻痹發(fā)病機制及預(yù)后提供了新的研究方向。