MOG抗體病的臨床表型分類

沈遙遙綜述， 聶紅兵審校

髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)是一種表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)少突膠質(zhì)細(xì)胞和髓鞘表面的糖蛋白。近年，研究發(fā)現(xiàn)在水通道蛋白4(aquaporin-4，AQP4)抗體陰性的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)患者中可檢測(cè)出血清MOG抗體陽(yáng)性，并認(rèn)為該類患者的免疫和病理是不同于經(jīng)典的多發(fā)性硬化和AQP4抗體陽(yáng)性NMOSD[1]。2018年，國(guó)際上提出了MOG抗體相關(guān)性腦脊髓炎的診斷和抗體檢測(cè)專家共識(shí)，并建議把MOG抗體病定義為一種獨(dú)立疾病譜。MOG抗體病的臨床表型多樣且在不斷擴(kuò)大，其中以視神經(jīng)炎、橫貫性脊髓炎和急性播散性腦脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis，ADEM)多見(jiàn)。11歲以下兒童以ADEM樣臨床表型多見(jiàn)，而青少年和成人則以視神經(jīng)炎和長(zhǎng)節(jié)段橫貫性脊髓炎多見(jiàn)。其實(shí)，MOG抗體病還包括一些少見(jiàn)的臨床表型，如無(wú)菌性腦膜炎、皮質(zhì)腦炎等。本文對(duì)MOG抗體病的常見(jiàn)和少見(jiàn)臨床表型進(jìn)行綜述，以期加深對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 MOG抗體病的常見(jiàn)臨床表型

1.1 視神經(jīng)炎(optic neuritis，ON) ON是青少年和成人MOG抗體病最常見(jiàn)的首發(fā)臨床表現(xiàn)，其在兒童MOG抗體病中也十分常見(jiàn)。對(duì)比其他臨床表型，ON患者復(fù)發(fā)率更高，近50% MOG抗體相關(guān)性O(shè)N患者會(huì)再發(fā)ON[1，2]。起病階段視力下降通常嚴(yán)重，高達(dá)80%患者出現(xiàn)雙側(cè)視神經(jīng)受累。盡管急性期視力下降嚴(yán)重，但通?；謴?fù)較好，尤其是兒童患者。成人患者中有6%～14%患者遺留永久性視覺(jué)缺失。視盤(pán)水腫在多發(fā)性硬化和NMOSD中罕見(jiàn)，但在MOG抗體相關(guān)性O(shè)N中高達(dá)86%，嚴(yán)重者出現(xiàn)視乳頭周圍出血[3]。由于嚴(yán)重視盤(pán)水腫，MOG陽(yáng)性的雙側(cè)ON患者可因顱內(nèi)壓升高而被誤診為乳頭水腫。急性期眼眶MRI示縱向廣泛視神經(jīng)強(qiáng)化，易累及視神經(jīng)前部，而視交叉和視束較少受累。視神經(jīng)周圍炎MRI表現(xiàn)為視神經(jīng)鞘和周圍結(jié)構(gòu)炎癥，見(jiàn)于50%的MOG相關(guān)性O(shè)N患者[4，5]。視神經(jīng)周圍強(qiáng)化有助于鑒別MOG抗體病與NMOSD和多發(fā)性硬化。除視神經(jīng)外，近50%的MOG抗體病患者可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他區(qū)域受累，可先于、繼發(fā)于ON或與ON同時(shí)發(fā)生。當(dāng)伴發(fā)腦干腦炎或ADEM樣表現(xiàn)時(shí)應(yīng)考慮MOG抗體病可能。

1.2 橫貫性脊髓炎(transverse myelitis，TM) MOG抗體病常以脊髓炎為首發(fā)表現(xiàn)，可孤立發(fā)生或伴發(fā)視神經(jīng)炎及顱內(nèi)病灶。MOG抗體相關(guān)性TM(MOG-TM)在成人中相對(duì)常見(jiàn)，也可見(jiàn)于兒童。只有少數(shù)患者有前驅(qū)感染或疫苗接種史。MOG-TM可累及脊髓任何節(jié)段，但較其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病更易累及脊髓圓錐，其發(fā)生率為11%～14%[6，7]。脊髓圓錐受累時(shí)易出現(xiàn)膀胱直腸功能障礙和勃起障礙。MOG-TM患者運(yùn)動(dòng)障礙也十分顯著，1/3患者在疾病嚴(yán)重階段依賴輪椅。MOG-TM影像學(xué)通常表現(xiàn)為長(zhǎng)節(jié)段橫貫性脊髓炎，長(zhǎng)度跨越3～4個(gè)椎體節(jié)段，可同時(shí)累及脊髓灰質(zhì)和白質(zhì)?；屹|(zhì)受累時(shí)脊髓MRI可表現(xiàn)為脊髓中央管線樣或H型T2加權(quán)像高信號(hào)。在這點(diǎn)上MOG-TM同AQP4抗體陽(yáng)性脊髓炎類似。但相比AQP4抗體陽(yáng)性脊髓炎而言，MOG-TM脊髓強(qiáng)化和水腫發(fā)生率低[8]。此外，MOG-TM通常激素反應(yīng)良好，約9%患者預(yù)后不良，5%患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)性脊髓炎[1，9]。

1.3 急性播散性腦脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis，ADEM) 兒童MOG抗體病常表現(xiàn)為ADEM或ADEM樣綜合征(ADEM伴視神經(jīng)炎、多相性播散性腦脊髓炎)，這類患者的MRI表現(xiàn)不同于MOG抗體陰性ADEM。典型MRI表現(xiàn)為大的、邊界不清的雙側(cè)病灶，易累及皮質(zhì)和深部灰質(zhì)結(jié)構(gòu)，亦可累及皮質(zhì)下白質(zhì)和胼胝體，常伴長(zhǎng)節(jié)段橫貫性脊髓炎[10]。兒童MOG抗體陽(yáng)性ADEM復(fù)發(fā)率高，持續(xù)存在的MOG抗體與疾病復(fù)發(fā)和不良預(yù)后相關(guān)，而短暫性MOG抗體往往表現(xiàn)為單相病程[11，12]。因此，對(duì)于有可能復(fù)發(fā)的患者建議在發(fā)病后0.5 y和1 y復(fù)查MOG抗體。復(fù)發(fā)的ADEM或者ADEM伴再發(fā)視神經(jīng)炎提示MOG抗體病可能。

1.4 腦干炎 腦干受累見(jiàn)于30%的MOG抗體病患者，并且是長(zhǎng)期隨訪中高度致殘的危險(xiǎn)因素之一[13]。腦干病變常伴視神經(jīng)、脊髓和小腦受累，也有部分報(bào)道MOG抗體病表現(xiàn)為孤立性腦干炎。腦干任何部位均可受累，以腦橋最為常見(jiàn)，其次是延髓、小腦腳和中腦[13]。腦干病灶臨床常表現(xiàn)為癱瘓、顱神經(jīng)麻痹、共濟(jì)失調(diào)、低通氣綜合征、意識(shí)障礙。極后區(qū)綜合征是NMOSD的核心臨床特征之一，也同樣見(jiàn)于MOG抗體病。MOG抗體病可以極后區(qū)綜合征為首發(fā)，臨床表現(xiàn)為頑固性呃逆、惡心和嘔吐[1，14]。此外，MOG抗體病還可類似感染性菱腦炎，MRI表現(xiàn)為腦干病灶強(qiáng)化伴軟腦膜強(qiáng)化。當(dāng)出現(xiàn)腦干點(diǎn)狀、曲線樣強(qiáng)化時(shí)，影像上類似類固醇激素反應(yīng)性慢性淋巴細(xì)胞性炎癥伴腦橋血管周圍強(qiáng)化癥(chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids，CLIPPERS)[15，16]。

2 MOG抗體病的少見(jiàn)臨床表型

2.1 皮質(zhì)腦炎(cerebral cortical encephalitis，CCE) MOG抗體相關(guān)性CCE于2017年由Ogawa等首次描述，隨后報(bào)道逐漸增多。MOG抗體相關(guān)性腦炎常累及幕上白質(zhì)、皮質(zhì)灰質(zhì)旁白質(zhì)、小腦、中腦、延髓和胼胝體，而CCE確十分少見(jiàn)[17]。Budhram等系統(tǒng)性回顧了20例MOG相關(guān)性CCE，最常見(jiàn)的癥狀是癲癇發(fā)作(85%)，其次是頭痛(70%)、發(fā)熱(65%)和皮質(zhì)癥狀(55%)。絕大多數(shù)患者至少存在以上兩種癥狀。在這些患者中，CCE常局限于一側(cè)，而少見(jiàn)于雙側(cè)。此外，30%患者出現(xiàn)鄰近腦溝T2Flair高信號(hào)和軟腦膜強(qiáng)化[18]。一側(cè)CCE伴癲癇發(fā)作被認(rèn)為是MOG抗體病的特異性臨床表型?？筂OG抗體在CCE中是致病抗體還是旁觀者一直存在爭(zhēng)議。以往，MOG抗體相關(guān)性CCE的病理活檢研究很少。腦活檢可見(jiàn)蛛網(wǎng)膜下腔和腦實(shí)質(zhì)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和血管血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。然而，未見(jiàn)軸索、星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷及典型脫髓鞘病灶[19]。此外，盡管廣泛皮質(zhì)受累但仍未見(jiàn)腦脊液髓鞘堿性蛋白增高。因此部分研究者認(rèn)為抗 MOG 抗體在CCE中只是旁觀者，而可能合并存在的針對(duì)神經(jīng)元的抗體才是真正的致病抗體。

2.2 無(wú)菌性腦膜炎(aseptic meningitis) 以往臨床和病理研究證實(shí)NMOSD患者可出現(xiàn)軟腦膜受累，部分伴有皮質(zhì)病灶，尤其見(jiàn)于MOG抗體陽(yáng)性患者[20]。此外，動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)CD28缺陷小鼠注入MOG抗體后可誘發(fā)無(wú)菌性腦膜炎[21]。因此，無(wú)菌性腦膜炎可能是MOG抗體病的直接表現(xiàn)。目前，MOG抗體陽(yáng)性無(wú)菌性腦膜炎文獻(xiàn)報(bào)道少見(jiàn)[22]，它可以是單相或者繼發(fā)于視神經(jīng)炎。無(wú)菌性腦膜炎患者臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛和頸強(qiáng)直，無(wú)直接感染證據(jù)且對(duì)免疫治療有效。MRI增強(qiáng)掃描可見(jiàn)局灶性或彌漫性軟腦膜強(qiáng)化，可伴多發(fā)結(jié)節(jié)樣、點(diǎn)狀或線樣腦實(shí)質(zhì)強(qiáng)化。軟腦膜強(qiáng)化預(yù)示血腦屏障破壞。有學(xué)者推測(cè)前驅(qū)感染在血腦屏障通透性和功能改變中發(fā)揮重要作用。在血腦屏障破壞前提下MOG抗體進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

2.3 脫髓鞘假瘤(demyelinating pseudotumor) 脫髓鞘假瘤是一種罕見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病。MOG相關(guān)性脫髓鞘假瘤報(bào)道罕見(jiàn)。Shu等報(bào)道了2例右側(cè)額葉和基底節(jié)脫髓鞘假瘤的MOG抗體陽(yáng)性患者。臨床表現(xiàn)顱高壓癥狀(頭痛、嘔吐)、認(rèn)知障礙和局灶性神經(jīng)功能缺損。腦組織活檢與多發(fā)性硬化樣病理類似，可見(jiàn)T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和補(bǔ)體介導(dǎo)的脫髓鞘等病理改變[23]。

2.4 顱神經(jīng)炎 目前國(guó)外報(bào)道了5例表現(xiàn)為顱神經(jīng)受累的MOG抗體病患者，包括前庭蝸神經(jīng)和三叉神經(jīng)。MOG抗體病顱神經(jīng)受累的病理生理機(jī)制目前仍不清楚，共存的腦干病灶可能提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的延伸。MRI增強(qiáng)掃描可見(jiàn)顱神經(jīng)根或腦池段強(qiáng)化。其中有2例患者并發(fā)腦干病灶，2例患者出現(xiàn)幕上和近皮質(zhì)白質(zhì)、小腦腳和脊髓病灶，另1例患者表現(xiàn)為孤立性動(dòng)眼神經(jīng)受累[14，24，25]。

3 小結(jié)與展望

隨著MOG抗體病的報(bào)道增多，其臨床表型也在不斷拓寬。常見(jiàn)臨床表型如ON、TM、ADEM、腦干炎等已受到廣泛關(guān)注。然而，少見(jiàn)臨床表型也在不斷增多，其中以皮質(zhì)腦炎和無(wú)菌性腦膜炎多見(jiàn)。認(rèn)識(shí)MOG抗體病的不同臨床表型及總結(jié)其臨床特征有助于加深對(duì)該病的認(rèn)識(shí)和理解。同時(shí)，期望有更多的基礎(chǔ)研究致力于MOG抗體病的病理生理機(jī)制。