帕金森病前驅(qū)期非運動癥狀的相關(guān)研究進(jìn)展

薛曉帆， 肖 燕， 周立春綜述， 許二赫， 陳 彪審校

帕金森病是常見的神經(jīng)退行性病變，早期診斷及干預(yù)可以有效改善帕金森病患者的預(yù)后。2015年國際運動障礙學(xué)會強調(diào)了帕金森病前驅(qū)期的重要性，在帕金森病前驅(qū)期中患者已經(jīng)出現(xiàn)中樞或周圍神經(jīng)病理性改變，患者可表現(xiàn)為不同程度的非運動癥狀和體征，但有限的運動癥狀仍不足以作出帕金森病的診斷。了解目前帕金森病前驅(qū)期非運動癥狀的特點及可能的生物標(biāo)記物，將有助于臨床醫(yī)生更早的甄別可疑的帕金森病患者，而本文就近期國內(nèi)外帕金森病前驅(qū)期主要的非運動癥狀(嗅覺減退、睡眠障礙、認(rèn)知功能下降、神經(jīng)精神癥狀及自主神經(jīng)功能障礙)特點及可能發(fā)生機制的相關(guān)文章進(jìn)行分類敘述，旨在提高臨床醫(yī)生對帕金森病前驅(qū)期非運動癥狀的關(guān)注及加強相關(guān)臨床回顧性或前瞻性研究。

1 背 景

帕金森病 (Parkinson’s disease，PD) 是老年人中最常見的緩慢進(jìn)展的神經(jīng)退行性病變之一，它以黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的異常丟失及中樞、周圍神經(jīng)α突觸核蛋白、路易小體異常沉積為主要的病理改變[1]。PD典型的運動癥狀為震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢步態(tài)異常。近期研究表明在PD患者最開始出現(xiàn)典型的運動癥狀之前數(shù)年或十余年，就已經(jīng)出現(xiàn)了特征性的神經(jīng)系統(tǒng)病理改變。除環(huán)境及遺傳因素外，很多非運動癥狀也在PD患者前驅(qū)期中發(fā)現(xiàn)，例如嗅覺減退，睡眠障礙，認(rèn)知功能下降，情感障礙和自主神經(jīng)功能障礙[2]。早期診斷PD對于及時有效干預(yù)疾病進(jìn)展是十分關(guān)鍵的[1]。在2015年，國際帕金森與運動障礙協(xié)會修訂了前驅(qū)期PD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中特別強調(diào)了臨床非運動癥狀作為PD早期標(biāo)記物的重要性[3]。下文將主要就常見的PD前驅(qū)期非運動癥狀與PD的相關(guān)性研究進(jìn)行闡述。

2 帕金森病前驅(qū)期非運動癥狀

2.1 嗅覺減退 嗅覺功能障礙是PD的非運動表現(xiàn)之一，國內(nèi)一項橫斷面研究報告顯示88.43%PD患者會出現(xiàn)嗅覺功能減退[4]。嗅覺信息主要由嗅球經(jīng)嗅束直接進(jìn)入初級嗅覺皮質(zhì)包括前嗅核、梨狀皮質(zhì)、嗅結(jié)節(jié)、內(nèi)嗅區(qū)、杏仁核周圍皮質(zhì)、皮質(zhì)內(nèi)側(cè)杏仁核，并進(jìn)一步投射至次級嗅覺皮質(zhì)，如海馬、杏仁核復(fù)合體[5]。同時嗅覺的傳遞涉及多巴胺、乙酰膽堿、去甲腎上腺素和血清素等多種遞質(zhì)調(diào)節(jié)。有研究根據(jù)經(jīng)典的Braak分期推測PD患者前驅(qū)期嗅覺功能障礙的出現(xiàn)主要是由于在外周神經(jīng)、中腦、大腦皮質(zhì)等部位受累之前即在初級、次級嗅覺中樞及其他嗅覺相關(guān)區(qū)域出現(xiàn)a突觸核蛋白的病理性沉積[6]。同時有研究表明嗅覺功能障礙可能不完全于嗅覺結(jié)構(gòu)的病理有關(guān)，杏仁核的神經(jīng)退化、疾病相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)的功能改變可能也會導(dǎo)致PD的嗅覺功能障礙的出現(xiàn)[6，7]。

嗅覺功能障礙可分為氣味識別障礙、嗅覺鑒別障礙及嗅覺記憶障礙等類型，甚至在PD確診數(shù)十年前即可出現(xiàn)相關(guān)表現(xiàn)。一項前瞻性研究報道稱散發(fā)性快速動眼期睡眠障礙 (idiopathic Rapid Eye Movement Sleep Behavior Disorder，iRBD) 人群中嗅覺功能障礙是最早出現(xiàn)的前驅(qū)非運動表現(xiàn)，可追溯至PD出現(xiàn)典型運動癥狀前22 y，且診斷準(zhǔn)確性高(0.889，95%CI0.825～0.954)[8]。與其他PD前驅(qū)期非運動表現(xiàn)相比，嗅覺功能障礙在PD中具有較高特異性。一項納入1847例50歲無PD人群的前瞻性研究表明隨訪5 y后診斷有PD的患者中60%的人群在基線水平即存在嗅覺減退，而未診斷PD的人群中僅有29%的人群在基線水平處存在嗅覺減退[9]。另外一項回顧性研究顯示嗅覺喪失對于鑒別年齡>50歲的診斷PD 5 y的患者具有75%的敏感性及86%的特異性，且嗅覺障礙在PD及路易體癡呆 (Dementia with Lewy Bodies，DLB) 前驅(qū)期中似乎是特異性的表現(xiàn)，目前尚無證據(jù)表明亨廷頓病、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)或進(jìn)行性核上性麻痹前驅(qū)期存在嗅覺缺失表現(xiàn)[10]。同時還有研究顯示PD前驅(qū)期嗅覺功能障礙的病理生理變化與其他非運動癥狀，如認(rèn)知障礙、睡眠障礙之間存在部分重疊[11]。

2.2 睡眠障礙 80%的PD患者都存在睡眠問題[12]，除PD的運動癥狀和非運動癥狀可繼發(fā)引起患者睡眠障礙外，部分PD患者前驅(qū)期也可以睡眠障礙為主要臨床表現(xiàn)，常見的與PD相關(guān)的睡眠障礙主要包括：失眠、不寧腿綜合征、RBD、日間過度睡眠、阻塞性睡眠呼吸暫停和睡眠節(jié)律紊亂[13]。其中快RBD預(yù)測PD發(fā)生的敏感性最高，睡眠節(jié)律紊亂，睡眠呼吸暫停，失眠等也是PD可能的危險因素。

RBD表現(xiàn)為睡眠過程中快速動眼期 (rapid eye movement，rem) 期發(fā)生的與不良夢境相關(guān)的異態(tài)睡眠行為[14]，RBD發(fā)病機制主要集中于腦干、延髓的rem睡眠期開/關(guān)區(qū)，以及參與調(diào)控rem期睡眠的藍(lán)斑核、背外側(cè)被蓋核、腦橋腳核、中縫核、延髓巨細(xì)胞網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)以及腹外側(cè)網(wǎng)狀脊髓束，以上結(jié)構(gòu)環(huán)路的損害均可引起RBD的發(fā)生，臨床主要通過多導(dǎo)睡眠圖明確診斷[15，16]。目前研究認(rèn)為，iRBD是α突觸核蛋白病的早期階段，大部分iRBD患者α突觸核蛋白異常沉積主要位于腦干(藍(lán)斑下核及巨細(xì)胞核)、間腦、杏仁核與廣泛的大腦新皮質(zhì)[17]。不僅如此，iRBD患者也同時存在周圍神經(jīng)α突觸核蛋白異常病理改變，可累及椎旁交感神經(jīng)鏈，心外膜脂肪組織內(nèi)神經(jīng)節(jié)以及腸肌間神經(jīng)叢[17]。而隨著RBD癥狀延長，患者伴發(fā)認(rèn)知障礙、植物神經(jīng)紊亂、嗅覺減退的幾率也逐步增高，這可能與α突觸核蛋白沉積部位相關(guān)[18]。Schenck等分別在1996年及2013年通過前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，隨訪4 y的iRBD患者發(fā)展為PD的比例為38%，隨訪16 y后發(fā)展為PD的比例上升至44.8%[19]。近期一項關(guān)于174例平均隨訪4 y的iRBD患者前瞻性研究顯示，有65例患者發(fā)展成為了α突觸核蛋白相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，其中24例為PD[18]。雖然RBD作為PD前驅(qū)期重要的臨床表現(xiàn)如何啟動或加速PD進(jìn)展目前仍不明確，但臨床上可通過iRBD患者病例特點提高對未來罹患PD的預(yù)測，例如高齡、男性、日間嗜睡，臨床上伴發(fā)嗅覺減退、辨色障礙、抑郁、自主神經(jīng)功能紊亂及認(rèn)知障礙，或存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)α突觸核蛋白異常沉積的影像學(xué)特點[15，20]。

除RBD外，夜間睡眠呼吸暫停也是導(dǎo)致PD的獨立危險因素。一項涉及1944例患有睡眠暫停的研究顯示，相比正常對照組，3 y后進(jìn)展為PD的患者為0.9%，其中男性及年齡超過60歲的睡眠暫?；颊哳净糚D的可能性更高[21]。這可能與夜間睡眠暫停引起的慢性缺氧誘發(fā)的氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)加速了黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元的損傷相關(guān)[15]。有學(xué)者認(rèn)為，年齡增長伴隨的睡眠質(zhì)量下降與睡眠節(jié)律紊亂也是PD的致病因素。研究顯示老年人慢波睡眠的活性下降通常與內(nèi)側(cè)前額葉灰質(zhì)萎縮相關(guān)，而慢波睡眠活性反映了突觸密度或皮質(zhì)突觸的聯(lián)結(jié)強度[15]。另有研究顯示，衰老引起的睡眠節(jié)律失衡直接影響了中樞神經(jīng)系統(tǒng)谷氨酸能系統(tǒng)清除腦脊液中的異常蛋白，包括α-突觸核蛋白、β淀粉樣蛋白(amyloid-beta protein, Aβ)、TDP-43以及磷酸化的tau蛋白等，而這些蛋白的過度沉積均與PD疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)[22]。不僅如此，因工作或生活方式造成的睡眠節(jié)律紊亂或慢性失眠同樣是PD前驅(qū)期的危險因素，一項前瞻性研究顯示，經(jīng)常值夜班的護(hù)士相比不值夜班的護(hù)士增加PD的患病風(fēng)險[23]，超過3 m的慢性失眠患者罹患PD的風(fēng)險較正常人增高，這可能與晝夜節(jié)律改變后引起褪黑素濃度異常相關(guān)，而PD患者血清褪黑素和皮質(zhì)醇濃度較正常人出現(xiàn)了異常改變[15]；日間嗜睡在PD前驅(qū)期的發(fā)生可能與晝夜節(jié)律改變也存在相關(guān)性[15]，但具體機制仍需大樣本研究進(jìn)行探討。

2.3 認(rèn)知功能下降 研究顯示，32.9%的新診斷的PD患者都存在輕度認(rèn)知功能障礙 (Mild cognitive impairment，MCI)[24]，而在長達(dá)20 y的隨訪研究中83%的PD-MCI患者都會進(jìn)展為PD癡呆(Parkinson’s disease dementia，PDD)[25]。與PD相關(guān)的認(rèn)知障礙主要表現(xiàn)在注意力、執(zhí)行力、語言、視空間定向力等認(rèn)知域[26]，研究顯示后部皮質(zhì)相關(guān)功能損害更嚴(yán)重的PD-MCI患者相比額葉損害嚴(yán)重的PD-MCI患者更容易進(jìn)展為PDD[27]。相比其他退行性病變，PD患者早期出現(xiàn)記憶力損害的現(xiàn)象并不突出，而進(jìn)入PDD階段，在上述認(rèn)知域損害的基礎(chǔ)上進(jìn)一步發(fā)展為視覺及詞語記憶，工作及學(xué)習(xí)記憶能力的損害[28]。PD相關(guān)的認(rèn)知障礙主要與皮質(zhì)下神經(jīng)元的退行性病變、突觸核蛋白異常沉積引起相應(yīng)核團(tuán)或皮質(zhì)萎縮有關(guān)，而這種萎縮并不常累及海馬[28，29]。而皮質(zhì)下神經(jīng)元的退行性病變會引起多種神經(jīng)遞質(zhì)的分泌異常，其中膽堿能神經(jīng)元傳遞乙酰膽堿的能力下降突出表現(xiàn)在Meynert基底核(nucleus basalis of Meynert，nbM)內(nèi)，而路易小體的異常沉積也在nbM中極為常見，nbM的神經(jīng)元退行性病變目前被認(rèn)為是鑒別PD與阿爾茨海默氏癥 (Alzheimer’s disease，AD) 的重要指標(biāo)之一[30]。

特征性的認(rèn)知域損害是PD前驅(qū)期的重要臨床表現(xiàn)。近期一項前瞻性研究證實，平均在PD患者診斷前的5.6 y里，簡易精神狀態(tài)檢查 (Mini-Mental State Examination，MMSE) 分?jǐn)?shù)就已經(jīng)出現(xiàn)了下降趨勢；診斷前的7.1 y里，患者的字母數(shù)字替換測試 (letter-Digit-Substitution Test，LDST) 就已出現(xiàn)明顯受損；而相比正常對照組，斯特魯色詞測驗 (Stroop test tasks) 也在PD患者診斷前平均的3.8～6.2 y內(nèi)出現(xiàn)差異；而記憶力下降則在PD診斷前的1.5 y才逐漸表現(xiàn)出來[31]。如果在前驅(qū)期同時伴有姿勢平衡障礙、日間嗜睡，植物神經(jīng)紊亂或RBD的MCI患者，進(jìn)展為PDD的風(fēng)險明顯增高[28，32]。除特征性的認(rèn)知域損害特點外，載脂蛋白E (apolipoprotein E，ApoE) ε4等位基因攜帶者，tau(microtubule-associated protein tau，MAPT)基因突變、H1/H2 單體型及葡萄糖腦苷脂酶 (glucocerebrosidase，GBA) 基因突變都是出現(xiàn)PD前驅(qū)期相關(guān)認(rèn)知功能障礙的危險因素[28]。另外隨著醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的發(fā)展在PD前驅(qū)期患者及診斷明確的PD-MCI、PDD患者中的應(yīng)用也提供給前驅(qū)期MCI患者一些啟示，研究表明功能核磁共振影像技術(shù) (functional magnetic resonance imaging，fMRI) 及代謝相關(guān)正電子成像術(shù) (positron emission tomography，PET) 中PD伴認(rèn)知障礙的患者更容易出現(xiàn)雙側(cè)額葉、枕葉、頂葉及尾狀核萎縮及低代謝[33，34]，彌散張量成像技術(shù) (diffusion tensor imaging，DTI) 顯示發(fā)展為PDD的患者更容易出現(xiàn)中心部白質(zhì)的平均擴(kuò)散系數(shù) (mean diffusivity，MD) 增高[35]，膽堿能相關(guān)PET提示發(fā)展為PDD患者更容易出現(xiàn)額葉、顳葉皮質(zhì)膽堿能活性降低[36]。同樣，腦脊液中的一些生物標(biāo)記物也能起到預(yù)測PD認(rèn)知障礙進(jìn)展方向的作用，研究顯示低水平的Aβ42，高水平的心臟脂肪酸結(jié)合蛋白以及高水平的α突觸核蛋白都能起到預(yù)測PD前驅(qū)期相關(guān)的認(rèn)知功能下降趨勢的作用[28]。

2.4 神經(jīng)精神癥狀 30%的PD患者都合并不同程度的焦慮抑郁癥狀，其中以抑郁癥狀為主要表現(xiàn)[37]。PD相關(guān)的精神癥狀除繼發(fā)因素外主要與中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)的失衡相關(guān)。臨床統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，第一次出現(xiàn)抑郁癥狀距離診斷PD的時間窗可以從1 m到36 y不等，平均前驅(qū)期有10 y[38]。因為人群中抑郁癥的發(fā)病率是缺乏特異性的[39]，所以單純的抑郁癥狀對PD前驅(qū)期的診斷意義不大[40]。有前瞻性研究顯示PD前驅(qū)期表現(xiàn)為焦慮抑郁癥狀的患者，與正常對照組相比，除分?jǐn)?shù)輕度下降外，在前驅(qū)期并沒有明顯特異性，只在前驅(qū)期2.3 y左右PD患者的情感障礙才會變得顯著[31]。但交叉癥狀研究也提示，如果抑郁患者合并PD家族史、嗅覺減退、便秘、輕度運動障礙或黑質(zhì)高回聲等特點也是進(jìn)展為PD的潛在臨床標(biāo)記物[40～43]。近期有研究顯示，重度抑郁癥 (Major depression disorder，MDD) 合并上述伴隨癥狀的患者發(fā)展為PD的傾向明顯增高[44]。

2.5 自主神經(jīng)功能障礙 自主神經(jīng)功能障礙被認(rèn)為是PD非運動表現(xiàn)之一，甚至在PD診斷前10～20 y即可出現(xiàn)[45]。同時自主神經(jīng)功能障礙結(jié)合其他非運動癥狀，尤其是RBD、嗅覺減退，對于鑒別診斷α突觸核蛋白病具有重要意義[8]。一項橫斷面研究表明約84%的PD患者存在自主神經(jīng)功能障礙表現(xiàn)[46]，其中心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)以及瞳孔運動等功能障礙表現(xiàn)較為常見。這些表現(xiàn)可能是由早期神經(jīng)退行性病變累及迷走神經(jīng)背側(cè)運動核及沿心臟、腎上腺周圍組織、膀胱、皮膚、結(jié)腸分布的Lewy神經(jīng)突、交感神經(jīng)節(jié)的路易小體中α突觸核蛋白的變性沉積所致[10]。心血管癥狀是最常被發(fā)現(xiàn)和研究的自主神經(jīng)功能障礙表現(xiàn)，在PD患者中幾乎普遍存在，并可能先于運動癥狀出現(xiàn)，主要包括直立性低血壓、心率變異性減退、臥位高血壓等，但受藥物、年齡、環(huán)境、血壓測量時間及樣本特征等因素影響較大。有報道表明在排除血壓降低情況后，仰臥位靜息心率<70 bpm和體位變動后心率反應(yīng)<10 bpm與PD/DLB表型轉(zhuǎn)化密切相關(guān)[47，48]。消化道癥狀主要包括便秘、流涎、吞咽困難。其中便秘是特發(fā)性PD所有階段的常見主訴，在PD診斷前發(fā)生率可達(dá)70%～80%，且在PD出現(xiàn)典型運動癥狀前10～16 y即可出現(xiàn)[8，9]。有研究表明于PD前驅(qū)期的前10～16 y可出現(xiàn)勃起功能障礙表現(xiàn)，相繼于直立性低血壓而出現(xiàn)。而尿路癥狀主要出現(xiàn)于PD表型轉(zhuǎn)化前7～9 y，相對出現(xiàn)較晚且癥狀輕微[8]。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，PD患者前驅(qū)期中非運動癥狀在PD的病理生理發(fā)展過程中起到十分重要的作用，各類非運動癥狀出現(xiàn)的病理基礎(chǔ)與對應(yīng)部位的神經(jīng)元退行性病變，α突觸核蛋白異常沉積相關(guān)，但臨床上PD患者前驅(qū)期非運動癥狀癥狀出現(xiàn)的順序目前仍無規(guī)律性。且目前大量研究證實，PD前驅(qū)期的非運動癥狀的發(fā)生發(fā)展是互相重疊相互影響的，關(guān)于PD前驅(qū)期各系統(tǒng)損害的具體發(fā)病機制尚不明確，臨床上仍需要大樣本的前瞻性研究系統(tǒng)性觀察各類非運動癥狀發(fā)生發(fā)展的特點，利用血清、腦脊液及影像學(xué)等生物標(biāo)記物來綜合分析，尋找到敏感度極特異性更高的生物標(biāo)記物組合，系以便于篩選特異性的PD前驅(qū)期患者，來更好的預(yù)測遠(yuǎn)期PD的發(fā)展趨勢，有利于臨床醫(yī)生早期診斷早期干預(yù)，最終達(dá)到患者受益的目的。