個(gè)體化診斷帕金森病認(rèn)知障礙的重要性

薛曉帆綜述， 許二赫審校

1 研究背景

認(rèn)知障礙屬于帕金森病(Parkinson’s disease，PD)非運(yùn)動(dòng)癥狀中最常見(jiàn)的癥狀之一，研究表明PD認(rèn)知障礙的發(fā)生率與低收入和生活質(zhì)量減低存在相關(guān)[1～3]。臨床上，PD患者認(rèn)知損害的臨床表現(xiàn)、認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度和認(rèn)知障礙的進(jìn)展情況是多樣化的，從PD輕度認(rèn)知障礙(Mild cognitive impairment，MCI)到PD癡呆(Parkinson’s disease dementia，PDD)，可以出現(xiàn)在PD的任何階段，早期及病程的中晚期都有可能出現(xiàn)認(rèn)知障礙的表現(xiàn)。PD合并認(rèn)知障礙的患者存在多巴胺、膽堿能、去甲腎上腺素、五羥色胺和其他神經(jīng)遞質(zhì)的異常分泌。同時(shí)在神經(jīng)系統(tǒng)會(huì)出現(xiàn)病理學(xué)改變，例如異常路易小體、神經(jīng)突和類似于腦血管病或阿爾茲海默癥(Alzheimer’s Disease，AD)的病理學(xué)改變(淀粉樣蛋白和Tau蛋白)[4]。目前，針對(duì)PD認(rèn)知障礙的藥物仍然十分有限，治療手段逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橄到y(tǒng)性的治療來(lái)獲得最大的療效。而對(duì)于PD認(rèn)知障礙患者的綜合管理會(huì)涉及到不同的方面，例如詳盡的診斷，病情的隨訪以及遠(yuǎn)期的預(yù)后，同時(shí)也會(huì)涉及藥物、非藥物和精神心理方面的治療策略[5]。早期及個(gè)體化的診斷對(duì)于治療方案的制定以及患者的遠(yuǎn)期預(yù)后都起到了重要的作用。

2 PD認(rèn)知障礙的臨床異質(zhì)性

研究表明15%～25%首診PD患者都存在MCI[6]，PD-MCI是指PD患者主觀感覺(jué)認(rèn)知功能下降或存在照料者報(bào)告或臨床醫(yī)師觀察到的主觀認(rèn)知功能下降，且經(jīng)神經(jīng)心理測(cè)試證實(shí)存在客觀認(rèn)知功能損害，但其認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重程度未達(dá)到PDD的標(biāo)準(zhǔn)，尚不影響患者獨(dú)立的日常生活能力[7]。而在長(zhǎng)達(dá)20 y的隨訪研究中83%的PD-MCI患者都會(huì)進(jìn)展為PDD[8]。與PD相關(guān)的認(rèn)知障礙在嚴(yán)重程度、進(jìn)展的速度以及損害的認(rèn)知域方面都存在很大的差異。通常情況下，PD認(rèn)知障礙主要在注意力、執(zhí)行力、語(yǔ)言、視空間定向力方面損害明顯[9]。

臨床上根據(jù)損害認(rèn)知域的范圍，將PD-MCI患者分為四種亞型：即遺忘型單認(rèn)知領(lǐng)域損害 MCI(aMCI-SD)，非遺忘型單認(rèn)知領(lǐng)域損害 MCI(naMCI-SD)，遺忘型多認(rèn)知領(lǐng)域損害 MCI(aMCI-MD)和非遺忘型多認(rèn)知領(lǐng)域損害 MCI(naMCI-MD)[10]。大量研究顯示，大部分PD合并認(rèn)知障礙的患者都是以非遺忘型認(rèn)知功能損害為主[11]，當(dāng)然也有少數(shù)研究提出不同的觀點(diǎn)[12]。但為何不同的PD認(rèn)知障礙患者會(huì)出現(xiàn)單認(rèn)知域或者多認(rèn)知域損害的原因目前仍不清楚。Kalbe研究結(jié)果顯示，269例PD-MCI患者中，單域非遺忘型最常見(jiàn)(39.4%)，其次為多域遺忘型(30.5%)，多域非遺忘型(23.4%)和單域遺忘型(6.7%)。在各種亞型中，男性患者的比例都存在顯著突出，而女性患者在多域遺忘型中的比例相比多域非遺忘型中是顯著增多的。多域遺忘型PD患者的整體認(rèn)知評(píng)分表現(xiàn)最差，表明這些患者最可能發(fā)展為PDD。而在單域非遺忘型PD患者中，損害認(rèn)知域最多的是執(zhí)行功能(23.4%)，其次是視空間功能。而多域非遺忘型PD患者中，最常見(jiàn)疊加的認(rèn)知域也是執(zhí)行功能和視空間功能(分別是9.7%和10%)[10]。

而PDD患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要指損害至少大于一個(gè)認(rèn)知域，比發(fā)病前的認(rèn)知功能?chē)?yán)重受損，認(rèn)知功能下降程度嚴(yán)重到損害日常生活、社交、工作及自理能力的程度[13]。PDD的危險(xiǎn)因素與高齡、PD發(fā)病時(shí)間更晚、嚴(yán)重的步態(tài)異常、幻覺(jué)、基線的認(rèn)知損害嚴(yán)重程度及有限的認(rèn)知保留相關(guān)[14]。有限的研究發(fā)現(xiàn)在PDD患者中，主要以遺忘型記憶力下降、語(yǔ)言(特別是語(yǔ)義測(cè)試中動(dòng)詞的命名)和視空間功能損害為主，而三者中以語(yǔ)言及視空間兩個(gè)認(rèn)知域損害為主[15]。研究顯示后部皮質(zhì)相關(guān)功能損害更嚴(yán)重的PD-MCI患者相比額葉損害嚴(yán)重的PD-MCI患者更容易進(jìn)展為PDD[16]。我們推測(cè)，不同認(rèn)知域損害的PD認(rèn)知障礙患者在不同部位的皮質(zhì)病理改變中存在差異，不同的損害部位也會(huì)影響患者病情的進(jìn)展。而目前臨床上，尚未達(dá)到將PD認(rèn)知障礙患者細(xì)分到不同亞型的地步，而籠統(tǒng)地將患者僅以PD-MCI和PDD來(lái)區(qū)分很難達(dá)到個(gè)體化治療的目的，對(duì)于不同類型認(rèn)知域損害的患者來(lái)說(shuō)，不同的發(fā)病機(jī)制，不同的損害部位及不同的治療方案選擇將決定他們的預(yù)后和生活質(zhì)量。

3 PD的病理生理學(xué)改變、輔助檢查手段及生物標(biāo)記物

PD認(rèn)知障礙患者的病理生理學(xué)改變也是多種多樣的，其中包含(1)皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)及皮質(zhì)下腦干結(jié)構(gòu)的路易小體/α突觸核蛋白異常沉積；(2)AD相關(guān)的病理學(xué)改變(淀粉樣蛋白沉積、擴(kuò)散及神經(jīng)斑和神經(jīng)元纖維纏結(jié))；(3)上述兩種病理表現(xiàn)的結(jié)合且與認(rèn)知功能損害的程度明確相關(guān)[17]。一項(xiàng)臨床病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)PDD患者的三種亞型：(1)以α突觸核蛋白異常沉積為主的類型(Braak 路易小體分期5～6；38%)；(2)以α突觸核蛋白和β淀粉樣蛋白(amyloid-beta protein, Aβ)為主，伴或不伴少量Tau蛋白沉積的類型(59%)；(3)以α突觸核蛋白和廣泛的新皮質(zhì)Tau蛋白沉積的類型(Braak 神經(jīng)突分期 5～6；3%)。而第二種類型中的PDD患者生存率較第一種明顯縮短[18]。認(rèn)知功能的損害通常與路易小體神經(jīng)突的密度相關(guān)，海馬和杏仁體周?chē)竽X皮質(zhì)部位神經(jīng)突的退行性病變通常會(huì)造成關(guān)鍵部位與邊緣系統(tǒng)的連接受損從而引起類似于AD樣的臨床表現(xiàn)[19]。邊緣系統(tǒng)的路易小體及神經(jīng)斑的密度與癡呆的嚴(yán)重程度明確相關(guān)，這提示二者可能在認(rèn)知障礙的發(fā)展中起到協(xié)同作用[20]。以上結(jié)果提示，PD認(rèn)知障礙患者晚期可能會(huì)出現(xiàn)不同類型的病理學(xué)改變，這用一元論來(lái)解釋還是不同神經(jīng)退行性疾病的疊加？什么樣的PD患者更容易出現(xiàn)AD樣病理學(xué)改變？如果在認(rèn)知障礙的早期能發(fā)現(xiàn)這一類患者的特異性臨床表現(xiàn)或特異性生物標(biāo)記物，是否可以起到早期干預(yù)的作用？這都是需要進(jìn)一步回答的問(wèn)題。

關(guān)于PD認(rèn)知障礙的診斷，臨床中最常用的就是神經(jīng)心理量表。這種認(rèn)知功能的下降可以由患者本人、照料者或者有臨床醫(yī)生來(lái)收集提供。目前公認(rèn)的可以用于PD認(rèn)知障礙的患者的認(rèn)知相關(guān)量表包含全面的認(rèn)知功能評(píng)價(jià)：蒙特利爾認(rèn)知測(cè)評(píng)(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)，簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(Mini-Mental Status-Examination，MMSE)，帕金森病認(rèn)知障礙預(yù)后量表(Scales for Outcomes in Parkinson’s Disease-Cognition)，PD認(rèn)知障礙評(píng)定量表(Parkinson’s Disease-Cognitive Rating Scale)，及認(rèn)知域的測(cè)試：變異及延遲回憶，詞語(yǔ)及語(yǔ)義流利性測(cè)試，畫(huà)鐘實(shí)驗(yàn)等[21]。2021年新發(fā)表的《中國(guó)帕金森病輕度認(rèn)知障礙的診斷和治療指南》中有列舉目前針對(duì)PD-MCI敏感的相關(guān)量表[22]，但是各個(gè)認(rèn)知域量表對(duì)于各亞型的PD-MCI患者的敏感程度在國(guó)內(nèi)仍然沒(méi)有公認(rèn)的指南，而關(guān)于PDD面臨同樣的問(wèn)題。同時(shí)，神經(jīng)心理相關(guān)量表及生活能力測(cè)評(píng)同樣需要應(yīng)用于PD認(rèn)知障礙患者中進(jìn)行檢驗(yàn)。

除認(rèn)知測(cè)評(píng)外，隨著影像學(xué)的發(fā)展，不同的影像技術(shù)也在PD認(rèn)知障礙患者中起到一定的輔助作用：通過(guò)功能核磁共振影像技術(shù) (functional magnetic resonance imaging，fMRI) 及代謝相關(guān)正電子成像術(shù) (positron emission tomography，PET) 發(fā)現(xiàn)，PD伴認(rèn)知障礙的患者更容易出現(xiàn)雙側(cè)額葉、枕葉、頂葉及尾狀核萎縮及低代謝[23，24]，PDD患者應(yīng)用彌散張量成像技術(shù) (diffusion tensor imaging，DTI) 發(fā)現(xiàn)中心部白質(zhì)的平均擴(kuò)散系數(shù) (mean diffusivity，MD)明顯增高[25]，應(yīng)用膽堿能相關(guān)PET發(fā)現(xiàn)PDD患者更容易出現(xiàn)額葉、顳葉皮質(zhì)膽堿能活性降低[26]。關(guān)于輔助診斷PD認(rèn)知障礙的其它的血清、腦脊液等生物學(xué)標(biāo)記物也在研究之中。研究顯示，Aβ42降低，心臟脂肪酸結(jié)合蛋白以及α突觸核蛋白升高都起到預(yù)測(cè)PD認(rèn)知功能下降趨勢(shì)的作用。載脂蛋白E (apolipoprotein E，ApoE) ε4等位基因攜帶者、tau(microtubule-associated protein tau，MAPT)基因突變、H1/H2 單體型及葡萄糖腦苷脂酶 (glucocerebrosidase，GBA) 基因突變同樣屬于PD認(rèn)知功能障礙患者的危險(xiǎn)因素[27]。

4 PD認(rèn)知障礙的治療方法

關(guān)于PD伴認(rèn)知障礙患者的治療，主要分為藥物治療和非藥物治療，但臨床上尚沒(méi)有明確的治療方案。唯一通過(guò)美國(guó)FDA認(rèn)證的改善輕中度PDD的藥物為膽堿酯酶抑制劑卡巴拉汀[28]，而臨床上常用的多奈哌齊、加蘭他敏、鹽酸美金剛等藥物針對(duì)于PD-MCI和PDD的療效，仍缺乏大規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支撐。目前有研究初步證實(shí)，雷沙吉蘭可以改善PD非癡呆患者的執(zhí)行功能和注意力[29]，但更多的研究結(jié)果都顯示藥物組與安慰組無(wú)顯著性差異。

非藥物治療包括：體育鍛煉、認(rèn)知訓(xùn)練、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激技術(shù)(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)、經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation，t-DCS)、舞蹈、有氧運(yùn)動(dòng)等。認(rèn)知訓(xùn)練是指通過(guò)人機(jī)互動(dòng)或者紙筆的方式進(jìn)行針對(duì)不同認(rèn)知域的訓(xùn)練，有研究顯示持續(xù)4～6 w的認(rèn)知訓(xùn)練可以有效改善PD伴認(rèn)知障礙患者的認(rèn)知功能[30]。針對(duì)PD伴認(rèn)知障礙患者非侵入性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)在部分研究中的確證實(shí)可以改善認(rèn)知功能[31，32]，其它形式的鍛煉同樣可能在帕金森病認(rèn)知障礙中起到潛在的作用，有待將來(lái)進(jìn)一步大樣本、高質(zhì)量研究確定。

5 展 望

PD認(rèn)知障礙是非運(yùn)動(dòng)癥狀中影響患者遠(yuǎn)期預(yù)后及生活質(zhì)量的重要臨床癥狀，同時(shí)伴有認(rèn)知障礙的患者對(duì)家庭及照料者的身心壓力都造成了嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。及時(shí)通過(guò)敏感的認(rèn)知量表發(fā)現(xiàn)PD患者存在的認(rèn)知障礙表現(xiàn)，明確認(rèn)知域損害的類型，同時(shí)觀察患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)的特點(diǎn)，選擇有針對(duì)性的認(rèn)知訓(xùn)練方法或許可以有效地延緩病情的進(jìn)展。關(guān)于PD認(rèn)知障礙的病理生理學(xué)研究需要進(jìn)一步大樣本的患者人群進(jìn)行探索和驗(yàn)證，關(guān)于不同病理學(xué)改變?cè)谥袠猩窠?jīng)系統(tǒng)不同皮質(zhì)及重要部位的出現(xiàn)，可能在患者不同認(rèn)知域損害方面起到作用，例如膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)在不同皮質(zhì)的功能是否參與遺忘型單認(rèn)知域及遺忘型多認(rèn)知域兩種亞型的PD-MCI患者？利用量表的測(cè)評(píng)、影像學(xué)的驗(yàn)證，來(lái)觀察不同亞型的PD認(rèn)知障礙患者的病情進(jìn)展情況，有助于我們更清楚地看清不同神經(jīng)遞質(zhì)以及不同異常蛋白在其病情進(jìn)展中發(fā)揮的作用。