中藥配伍減毒的現(xiàn)代研究進(jìn)展與思考

尹利順，張麗娜，張 紅，譚守印，侯敏娜

(1 菏澤市定陶區(qū)人民醫(yī)院，菏澤 274000；2 山東省科學(xué)院菏澤分院，菏澤 274000；3 陜西國際商貿(mào)學(xué)院醫(yī)藥學(xué)院，咸陽 712000)

配伍減毒是中藥遣方用藥的特色優(yōu)勢之一，有毒中藥通過配伍，調(diào)其偏性，制其毒性，既可增效又可減輕或消除毒性，使其用藥更加安全、有效。其理論基礎(chǔ)始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》“七情和合”配伍理論和《素問·至真要大論》“君臣佐使”制方原則?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》記載：“藥有陰陽配合，有單行者，有相須者，有相使者，有相畏者，有相惡者，有相反者，有相殺者，凡此七情，合和視之。若有毒宜制，可用相畏相殺者，不爾勿合用也。”其中，“若有毒宜制，可用相畏相殺者”成為歷代醫(yī)家配伍減毒的主要理論依據(jù)。相畏者，指一種藥物的毒性或副作用，能被另一種藥物減輕或消除。相殺者，是指一種藥物能減輕或消除另一種藥物的毒性或副作用[1]?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗酚涊d：“主病之謂君，佐君之謂臣，應(yīng)臣之謂使，非上下三品之謂也?！背醪疥U釋了“君臣佐使”的制方理論。其中，佐藥、使藥常有制約及調(diào)和峻烈藥物毒性作用。因此，從本質(zhì)上說，減毒增效是中藥配伍理論追求的基本目標(biāo)。為了揭示中藥配伍減毒的科學(xué)內(nèi)涵、提高有毒中藥用藥安全、進(jìn)一步研究配伍減毒奠定思路和方法，本文對中藥的毒性、配伍減毒的配伍理論形式及其減毒機(jī)制做了探討，并對存在的問題進(jìn)行了思考與展望。

1 中藥“毒”概述

傳統(tǒng)中醫(yī)藥對“毒”的認(rèn)識賦予了多重含義，結(jié)合中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)，可將中藥“毒性”分為三類：凡治病之藥皆為毒藥，毒性是指藥物的偏性，毒性是指藥物的毒副作用。

古時將毒藥視為治療疾病的藥物，毒與藥的涵義相同，認(rèn)為凡治病之藥皆為毒藥。毒藥最早見于《周禮·天官篇》[2]“醫(yī)師掌醫(yī)之政令，聚毒藥以供醫(yī)事”，指出凡藥皆謂之毒，藥即毒，毒即藥?！端貑枴乎蝉氛摗穂3]記載：“當(dāng)今之世，必齊毒藥攻其中，镵石針艾治其外也?！边@里的毒藥泛指中藥，對后世的藥性理論產(chǎn)生了重要影響。

隨著傳統(tǒng)中醫(yī)藥醫(yī)療實(shí)踐逐步深入和哲學(xué)思想的融入，以四氣五味等為主要內(nèi)容的中藥藥性理論被提出。中藥皆有寒熱溫涼之性及辛酸甘苦咸之味，各有偏重，毒就是指藥物的氣味偏盛之性。《中醫(yī)歷代藥論選》[4]指出：“藥者，草木偏性者也。偏性之氣皆有毒，以此毒除彼毒耳?！薄夺匝伦鹕鷷穂5]亦述：“一藥之生，其得寒熱溫涼之氣，各有偏至，以成其體質(zhì)，故曰藥。藥者毒之謂。設(shè)不偏，則不可以救病之偏矣?！币陨现T論，“毒性”即藥物的“偏性”，以偏制偏也是中藥治病的基本原理之一。

狹義的毒性指藥物的毒副作用及對機(jī)體的損害，甚至死亡的性質(zhì)，主要指已經(jīng)明確的有毒中藥。如《神農(nóng)本草經(jīng)》[6]最早按有毒、無毒，分為上、中、下三品，“上藥一百二十種，為君，主養(yǎng)命以應(yīng)天，無毒，多服、久服不傷人；中藥一百二十種，為臣，主養(yǎng)性以應(yīng)人，無毒、有毒，斟酌其宜；下藥一百二十五種，為佐使，主治病以應(yīng)地，多毒，不可久服。”據(jù)此論述，毒藥多為傳統(tǒng)有毒中藥，性質(zhì)強(qiáng)烈，用之不當(dāng)，就會對人體產(chǎn)生危害?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，毒藥是指對機(jī)體發(fā)生化學(xué)或物理化學(xué)作用，因損害機(jī)體，引起功能障礙、疾病甚至死亡的物質(zhì)。毒性是指外源物質(zhì)與機(jī)體接觸或進(jìn)入體內(nèi)的易感部位后，能引起損害作用的相對能力，主要包括急性毒性、亞急性毒性、慢性毒性和特殊毒性，如致癌、致突變、致畸胎等。對毒性的概念有了明確、具體的含義。

2 配伍減毒方法

“相畏相殺”“君臣佐使”的佐制原則，是方劑應(yīng)用有毒中藥配伍減毒的根本依據(jù)?！吨袊t(yī)藥匯?！し絼┎俊吩唬骸八幱袀€性之專長，方有合群之妙用?！痹谂R床實(shí)踐過程中，通過配伍、劑量或制劑選擇，單味藥的毒性受到限制，藥方表現(xiàn)出無毒或低毒?？偨Y(jié)歸納配伍減毒的主要方式有異類相制、甘緩解毒、同性毒力共振減毒。

2.1 異類相制

依據(jù)臨床遣藥組方實(shí)際，在傳統(tǒng)“七情”配伍理論、“君臣佐使”制方原則基礎(chǔ)上，提出“異類相制”的觀點(diǎn)，認(rèn)為有毒中藥與不同性味、不同功效藥物配伍可以調(diào)其偏性，制其毒性。探討中藥配伍減毒作用[7]，其主要方式有性味相制、異效相制、扶正制毒。

2.1.1性味相制

《神農(nóng)本草經(jīng)》記載：“藥有酸咸甘苦辛五味，又有寒熱溫涼四氣?！蓖ㄟ^性味相制，使其藥性得以抑制或改變，以達(dá)預(yù)期療效。《金匱要略淺注》謂：“虛寒則溫補(bǔ)之，熱則寒下之，固也?！贝簏S附子湯由大黃、附子、細(xì)辛組成，具有溫里散寒、通便止痛之功。附子辛熱，補(bǔ)火助陽散寒；大黃苦寒瀉下，以其苦寒佐制附子辛燥之性。兩藥一熱一寒，溫通并行，相反相成。徐建東等[8]研究不同劑量大黃對固定量附子的配伍解毒作用，結(jié)果顯示，隨著大黃劑量增加，烏頭堿含量降低幅度較大，證明了大黃對附子的解毒作用。又如附子辛熱、有毒，防己苦寒，兩藥一熱一寒，既可相反相成，又以防己之寒制附子之毒。張少華等[9]考察了防己對川烏毒性的影響，結(jié)果顯示，川烏組和烏防配伍組(按1∶1、1∶2、2∶1比例)半數(shù)致死劑量(median lethal dose，LD50)值分別為163.757、234.153、196.981、168.461 g/(kg·d)，烏防配伍組急性毒性LD50大于川烏組，說明了防己與川烏配伍能降低川烏的毒性。

2.1.2異效相制

每味中藥有著不同的功效和主治，然效雖異而治療目的一致的有毒中藥配伍，一方面可減緩或消除藥物的毒性，另一方面可增強(qiáng)藥效。

馬錢子味苦性溫，有大毒，臨床善用者，往往能治沉疴痼疾，有出奇制勝之效。白芍味苦酸性微寒，具有養(yǎng)血斂陰、柔肝止痛之功。白芍酸寒收斂之性既可抑制馬錢子過于溫燥，又能護(hù)肝養(yǎng)血。故白芍與馬錢子配伍，可起到減毒作用。劉燁[10]考察了馬錢子和白芍各配伍組的毒性，結(jié)果顯示，馬錢子配伍白芍1∶6、1∶4、1∶2煎劑的LD50值分別為1132.542、1049.763、1001.684 mg/(kg·d)，減毒率分別為78.74%、65.56%、58.09%，說明馬錢子配伍白芍能降低馬錢子的毒性。張娜等[11]基于中醫(yī)“異類相制”理論探討馬錢子復(fù)方配伍減毒，從代謝角度闡明馬錢子腎毒性機(jī)制可能與氨基酸代謝異常、能量代謝紊亂、氧化應(yīng)激有關(guān)，配伍后對腎臟的毒性作用減少，進(jìn)一步揭示了中醫(yī)配伍減毒的科學(xué)內(nèi)涵。雷公藤味苦辛性涼，有大毒，是近幾十年來發(fā)生中毒事件較多的有毒中藥之一。研究顯示[12-13]，雷公藤分別與金錢草、生地黃、青風(fēng)藤、僵蠶、三七配伍后，動物體重、肝功能指標(biāo)和過氧化損傷指標(biāo)均得到不同程度改善，進(jìn)一步表明雷公藤配伍不同功效的藥物可減輕肝毒性。

2.1.3扶正制毒

臨床使用有毒中藥過程中，往往病情復(fù)雜頑固，纏綿難愈，虛實(shí)結(jié)合。有毒之品藥力雖強(qiáng)，但易耗散氣血津液，故配伍補(bǔ)益之劑，扶正固本以制毒性。配伍補(bǔ)益藥多為人參、黃芪、黨參、當(dāng)歸、生地黃、山藥及甘草等。

《本草經(jīng)集注》謂：“世方動用附子，皆須甘草、人參或干姜相配者，正以制其毒故也?！比鐓⒏綔髦卧?dú)獯筇潯㈥枤獗┟撟C。以人參補(bǔ)一身之氣佐制附子辛散耗氣太過，附子補(bǔ)火助陽之力，可使陽氣頃刻生于命門之內(nèi)，實(shí)現(xiàn)減毒增效目的。周思思等[14]從毒性角度考察人參附子配伍后的減毒作用。隨著人參附子比例增大，減毒作用呈增強(qiáng)趨勢；固定附子LD50與人參不同比例配伍顯示，在一定范圍內(nèi)隨著人參劑量增加而增加。孫佳等[15]從急性毒性的角度研究人參、炙甘草對附子的配伍減毒作用，發(fā)現(xiàn)減毒強(qiáng)弱依次為人參附子配伍>人參炙甘草附子配伍>炙甘草附子配伍。黃藥子味苦性寒，有小毒，易耗傷正氣。當(dāng)歸味甘辛性溫，可扶助正氣、補(bǔ)益陰血，以制黃藥子之苦涼、傷陰之弊，臨床常用當(dāng)歸制約黃藥子肝毒性。巫曉慧等[16]以當(dāng)歸煎湯炙黃藥子1.7 g/(kg·d)劑量連續(xù)灌服小鼠7天后，發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸煎湯炙的炮制方法能降低黃藥子的肝毒性，其減毒機(jī)制可能與抑制肝脂質(zhì)過氧化并增強(qiáng)抗氧化水平有關(guān)。

2.2 甘緩解毒

甘草味甘性平，具補(bǔ)脾益氣、清熱解毒、祛痰止咳、緩急止痛、調(diào)和諸藥之功。故毒藥得之解其毒，烈藥得之和其性，表藥得之助其外，下藥得之緩其速，寒藥得之緩其寒，熱藥得之緩其熱，寒熱相雜者，用之得其平。歷代醫(yī)家將甘草作為“和諸藥解百毒”之品，用甘草與有毒中藥配伍以達(dá)減毒目的。

研究發(fā)現(xiàn)[17]，附子與不同比例甘草配伍，能提高LD50、半數(shù)中毒劑量(median toxic dose，TD50)，抑制附子所致心肌搏動節(jié)律加快，降低乳酸脫氫酶含量，提示甘草可能通過提高附子中毒劑量、抑制心肌細(xì)胞節(jié)律增加及保護(hù)心肌細(xì)胞而達(dá)到減毒作用。如《景岳全書》云：“附子之性急，得甘草而后緩；附子之性毒，得甘草而后解”的配伍要義。此外，生地黃味甘養(yǎng)陰，可緩解馬錢子之毒性。研究發(fā)現(xiàn)[18-19]，制馬錢子粉與生地黃配伍比例1∶22、1∶27.7、1∶33.4的減毒率分別為44.98%、56.43%、12.80%；制馬錢子粉與熟地黃配伍比例1∶22、1∶27.7、1∶33.4的減毒率分別為55.90%、58.50%、38.30%，顯示生地黃、熟地黃對制馬錢子都有減毒作用。

2.3 同性毒力共振減毒

多味功效相近的有毒中藥配伍，運(yùn)用“同性毒力共振，異性毒力相制”的原理達(dá)到減毒增效作用。一方面在治療作用的基礎(chǔ)上，減少單味中藥用藥劑量，使之低于最小中毒劑量，配伍后達(dá)到同樣的預(yù)期療效。另一方面每味中藥毒性的發(fā)生方向往往不同，配伍使用可使毒性發(fā)生方向趨于分散而使毒性反應(yīng)減小。如十棗湯由甘遂、大戟、芫花三味有毒之品組成，為峻下逐水之劑，具猛、毒之性?，F(xiàn)代研究證明[20]，甘遂、大戟、芫花單味藥劑量為每日1.5 g時有較強(qiáng)攻逐水飲作用，但中毒嚴(yán)重程度呈等比倍增，若將三味中藥同時配伍而每味藥只取0.5 g時，則同樣可達(dá)到單品1.5 g的攻逐水飲之功，且毒性大大降低。

3 中藥配伍減毒機(jī)制

隨著對中藥配伍減毒的不斷深入研究，新的理論技術(shù)、方法被應(yīng)用，減毒機(jī)制的現(xiàn)代研究模式主要為利用色譜與質(zhì)譜聯(lián)用的分離分析技術(shù)、體內(nèi)外藥理模型、代謝組學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等技術(shù)方法，為配伍減毒的作用特點(diǎn)、作用靶點(diǎn)以及與毒性相關(guān)的生物標(biāo)志物研究提供了科學(xué)技術(shù)與方法，以進(jìn)一步闡述配伍減毒的原因、機(jī)制，保證配伍更加科學(xué)、安全、合理、有效。目前，中藥配伍減毒機(jī)制主要從毒性物質(zhì)基礎(chǔ)、毒性成份體內(nèi)代謝、拮抗毒性作用等途徑進(jìn)行探討。

3.1 毒性物質(zhì)基礎(chǔ)

隨著對有毒中藥化學(xué)成份的現(xiàn)代研究，目前對大多數(shù)有毒中藥的毒性成份、毒性部位、有效成份及有效部位已有一定的認(rèn)識。如何控制毒性成份的含量、如何在保證療效的前提下控制毒性成份和有效成份是同一成份的有毒中藥含量，是配伍減毒、保證用藥安全的關(guān)鍵。

馬錢子作為常用有毒中藥，馬錢子堿和士的寧既是主要有效成份，又是毒性成份，且毒性劇烈，限制了臨床應(yīng)用。梁曉東等[21]考察馬錢子與生地黃不同配伍比例水煎劑中馬錢子堿和士的寧的含量變化，發(fā)現(xiàn)馬錢子與生地黃1∶2水煎劑，馬錢子堿和士的寧分別降低19.49%和0.23%；馬錢子與生地黃 1∶4 水煎劑，分別下降59.93%和31.95%。進(jìn)一步證實(shí)了馬錢子與生地黃配伍通過使毒性成份含量降低而起減毒作用。烏頭類生物堿既是附子有效成份，也是毒性成份。李文等[22]利用LC-MS測定附子-甘草配伍前后附子生物堿成份在大鼠灌注液中的質(zhì)量濃度，結(jié)果顯示，附子配伍甘草后6種烏頭堿類成份在大鼠十二指腸中的吸收均有一定程度的降低，為闡釋“附子得甘草而后緩”的配伍減毒理論提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。研究認(rèn)為[23-24]，甘草酸、甘草黃酮是使附子減毒的物質(zhì)基礎(chǔ)，減毒機(jī)制主要體現(xiàn)為甘草中的酸性物質(zhì)與附子中的雙酯型生物堿產(chǎn)生沉淀反應(yīng)，以及甘草皮質(zhì)激素樣作用。章津銘等[25-26]對附子甘草配伍前后湯液中產(chǎn)生的沉積物進(jìn)行化學(xué)組成研究，結(jié)果顯示，湯液沉積物中生物堿成份種類和含量差別均較大，說明配伍甘草可能改變了湯液中生物堿成份狀態(tài)，為附子甘草“減毒增效”配伍機(jī)制探討中“成份結(jié)合”假說提供了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。目前認(rèn)為甘草與附子共煎過程中可以減少有毒生物堿溶出，達(dá)到減輕或消除毒性的作用，但其確切的作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

3.2 毒性成份體內(nèi)代謝

中藥配伍前后整體物質(zhì)基礎(chǔ)會發(fā)生一定程度的變化，經(jīng)過人體吸收、分布、代謝后，相應(yīng)的藥動學(xué)參數(shù)和藥效學(xué)參數(shù)也會有很大改變。加大開展配伍前后毒性成份代謝動力學(xué)研究，將會進(jìn)一步揭示中藥配伍減毒在體內(nèi)的機(jī)制。

劉建群等[27]采用LC-MS/MS方法測定給藥后不同時間大鼠血漿、組織液和排泄物中雷公藤甲素濃度，得出減毒作用機(jī)制可能與甘草加速雷公藤甲素在體內(nèi)的代謝、排泄和平緩雷公藤甲素在組織中的分布濃度有關(guān)。王志琪等[28]考察附子甘草配伍對烏頭堿和甘草次酸體內(nèi)藥動學(xué)的影響，結(jié)果顯示，二者配伍后烏頭堿和甘草次酸在大鼠體內(nèi)藥動學(xué)行為均發(fā)生改變。提示可能是烏頭堿和甘草次酸在體內(nèi)發(fā)生了結(jié)合反應(yīng)，延緩了烏頭堿在胃腸道的吸收，加速其消除，從而發(fā)揮解毒作用。

3.3 拮抗毒性作用

有毒中藥配伍，一種藥物可阻斷毒效物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物與毒靶器官結(jié)合，或發(fā)揮本身治療效果直接保護(hù)毒靶器官。國內(nèi)研究相對較少，多數(shù)集中在解毒藥物保護(hù)靶器官方面。

趙艷玲等[29]探討了銀杏葉對馬兜鈴酸致腎病的防治作用，發(fā)現(xiàn)與關(guān)木通組相比，銀杏葉治療組腎功能明顯好轉(zhuǎn)，腎損害較輕，免疫組化測定腎組織轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)、結(jié)締組織生長因子(CTGF)、纖維連接蛋白(FN)表達(dá)明顯減少，表明銀杏葉可能具有抑制馬兜鈴酸激活腎小管和致腎小管轉(zhuǎn)分化及直接拮抗TGF-β、CTGF等細(xì)胞因子的作用。吳皓等[30]對生姜半夏配伍解毒機(jī)制進(jìn)行了一系列研究，加用生姜可以降低半夏對小鼠腹腔的刺激性，拮抗生半夏所致動物胃液中前列腺素E2(PGE2)的含量降低。進(jìn)一步說明了生姜拮抗半夏毒性可能與機(jī)體組織細(xì)胞中前列腺系統(tǒng)的調(diào)節(jié)有關(guān)。

4 思考與展望

配伍減毒增效是中醫(yī)藥的特色優(yōu)勢之一，經(jīng)國內(nèi)外學(xué)者不斷努力探索，中藥配伍減毒研究取得了階段性的進(jìn)展。但是中藥配伍減毒研究，大多數(shù)以整體動物模型為主，通過比較急性毒性的LD50值及體內(nèi)藥理效應(yīng)的相互拮抗作用，并考察體外配伍前后化學(xué)成份的變化、相互作用，以及降低毒性成份的含量，來揭示配伍減毒增效的機(jī)制。隨著配伍減毒機(jī)制研究的不斷深入，研究方法將從整體動物模型水平到細(xì)胞、分子水平，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、血清藥理學(xué)、代謝組學(xué)技術(shù)等實(shí)驗(yàn)手段也會被不斷地運(yùn)用。

目前，中藥配伍減毒的研究主要有2種評價(jià)模式：一種是以通過降低毒性成份含量為主要評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的配伍減毒研究；另一種是以配伍后提高急性毒性實(shí)驗(yàn)LD50值為主要評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的配伍減毒研究。但均存在一定問題。

在配伍減毒過程中，一般來說對毒性成份的影響有2種情況。一種是中藥的藥效成份與毒性成份不是同一成份。只要降低或消除毒性成份，并保存或升高有效成份，就可以達(dá)到減毒存效的目的。另一種是藥效成份與毒性成份為同一成份。應(yīng)進(jìn)行配伍后“量-效”和“量-毒”關(guān)系研究，在毒性作用最小的前提下使其功效最大化，若一味尋求配伍減毒，而降低了活性成份，往往是不可取的。鑒于當(dāng)前配伍減毒注重減毒而忽視活性的現(xiàn)狀及問題，建議在配伍減毒的同時加強(qiáng)對活性成份影響的研究。此外，配伍減毒研究還應(yīng)將急性毒性研究與亞急性、慢性毒性研究并重，而非僅把急性毒性研究作為主要評價(jià)技術(shù)方法。通過急性毒性實(shí)驗(yàn)開展配伍減毒研究，雖然其結(jié)果具有一定的參考價(jià)值，但是只考慮到了臨床中因誤服等原因而導(dǎo)致急性毒性的情況，而未考慮到臨床中更多的藥源性中毒多是長期服藥蓄積中毒所致。若同時對亞急性、慢性毒性進(jìn)行研究，則結(jié)果會更全面、客觀而更具有參考價(jià)值。

中藥成份的復(fù)雜性及其作用的多靶點(diǎn)性，決定了其配伍減毒機(jī)制研究的復(fù)雜性、多樣性。因此，合理運(yùn)用現(xiàn)代生命科學(xué)領(lǐng)域的新方法和新技術(shù)，在配伍減毒效應(yīng)與毒性物質(zhì)基礎(chǔ)分析相結(jié)合的基礎(chǔ)上，多學(xué)科、多方法、多層次的綜合運(yùn)用，以多種技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)作為配伍減毒的評價(jià)模式，從不同的角度闡釋配伍減毒的機(jī)制，以揭示中藥致毒的原因，并尋找最佳的減毒增效的配伍形式，對于中藥配伍減毒的研究具有重要意義。