基于腸道菌群理論探討“抑木扶土法”治療郁病的理論基礎(chǔ)

王 淵，韓祖成

郁病是以情志不遂，郁悶悲憤，心常不樂，甚至自欲尋死，多伴有晝夜難眠、不欲飲食、獨語等臨床表現(xiàn)的一種神志異常類疾病，相當(dāng)于西醫(yī)學(xué)中的抑郁癥、卒中后抑郁、創(chuàng)傷后應(yīng)激綜合征和以抑郁為主的精神分裂癥、持續(xù)性心境低落等疾病。近年來，郁病不僅患病率高，并且復(fù)發(fā)率和致殘率也居高不下，不僅嚴(yán)重影響病人健康，還會導(dǎo)致心理殘疾[1]。郁病造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)在所有精神類疾病中負(fù)擔(dān)比重最大，預(yù)計未來會成為僅次于心血管疾病的第二大醫(yī)療負(fù)擔(dān)疾病[2]。此外，郁病病人的高自殺率已經(jīng)成為影響社會穩(wěn)定的重要公共衛(wèi)生問題[3]。

由于抑郁癥的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)仍未完全闡明，可能是生物因素、心理因素以及社會環(huán)境因素等共同作用的結(jié)果[4]。目前，郁病的藥物治療主要包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)、選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)、去甲腎上腺素和特異性5-羥色胺能抗抑郁藥(NaSSAs)、去甲腎上腺素和多巴胺再攝取抑制劑(NDRIs)、5-羥色胺受體拮抗劑/再攝取抑制劑(SARIs)和其他一些新型抗抑郁藥。由于藥物治療普遍存在治療譜窄、起效慢、易成癮等副作用，所以郁病病人普遍存在內(nèi)心抗拒、不欲服藥等缺點[5]。中醫(yī)學(xué)在長期診治郁證的過程中積累了豐富的理論知識和治療經(jīng)驗，在郁病的防治方面發(fā)揮了積極作用。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為郁病以神明被擾，心神不明為主要病機(jī)，治療多以“抑木扶土法”為主，其中以扶土治本，以抑木治標(biāo)。隨著研究的深入，腸道菌群理論與郁病治療的關(guān)系越來越受到學(xué)者廣泛關(guān)注，腸道菌群失調(diào)可以表現(xiàn)為脾虛的癥狀，脾虛繼而導(dǎo)致肝郁，這個過程可能是導(dǎo)致郁病的重要機(jī)制?；谀c道菌群理論闡明“抑木扶土法”治療郁病的理論基礎(chǔ)是目前中西醫(yī)結(jié)合治療抑郁癥的研究熱點。

1 腸道菌群與郁病的關(guān)系

腸道菌群是指與人體共生，并且寄生于人體腸道內(nèi)的多種微生物群落的總稱。腸道菌群由細(xì)菌、真核生物和病毒等組成，構(gòu)成了一個龐大而又復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)，在人體腸道定值的腸道菌群總數(shù)為400～1 000種，是人體細(xì)胞總數(shù)的10倍[6]。腸道菌群不僅參與調(diào)節(jié)人體的情緒、認(rèn)知和睡眠，還與阿爾茨海默病、帕金森病、焦慮、抑郁癥等多種精神類疾病的發(fā)病密切相關(guān)，被認(rèn)為是大腦和胃腸道之間相互作用的重要調(diào)節(jié)者[7]。研究顯示，腸道菌群不僅可以通過分泌神經(jīng)活性物質(zhì)直接影響胃腸道功能，還可以通過腸神經(jīng)系統(tǒng)間接影響大腦神經(jīng)功能[8]。其次，腸道菌群和其代謝產(chǎn)物還與動脈粥樣硬化、心肌梗死、心力衰竭、高血壓等內(nèi)科疾病的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系[9]。人體相關(guān)的腸道菌群紊亂，會導(dǎo)致其行為和神經(jīng)生化方面出現(xiàn)相應(yīng)的變化，產(chǎn)生相應(yīng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病也常伴隨許多胃腸道癥狀，引起腸道菌群的紊亂[10]。說明腸道菌群可以通過胃腸道和大腦之間緊密聯(lián)系的雙向神經(jīng)-體液循環(huán)，來實現(xiàn)“腸-腦軸”之間的聯(lián)系，并且通過釋放神經(jīng)遞質(zhì)以調(diào)節(jié)大腦的發(fā)育和改變宿主的行為[11]。其中5-羥色胺(5-HT)作為重要的神經(jīng)遞質(zhì)在信號通路中發(fā)揮了關(guān)鍵作用[12]。

人體95%的5-HT是由腸道菌群合成并釋放的，當(dāng)膳食纖維進(jìn)入胃腸道后，腸道內(nèi)的菌群經(jīng)過發(fā)酵可以產(chǎn)生丁酸鹽、丙酸鹽和醋酸鹽等物質(zhì)，這些物質(zhì)都屬于短鏈脂肪酸。短鏈脂肪酸可以通過刺激腸上皮細(xì)胞分泌5-HT，5-HT是腦腸肽的一種，其分布的部位不同可以發(fā)揮不同的作用。例如，分布在腸上皮、腸神經(jīng)元以及免疫細(xì)胞的5-HT不僅可以增強(qiáng)腸動力，還參與了分泌反射、免疫反應(yīng)、心臟功能和骨骼生長等功能[13]。5-HT還可以和神經(jīng)元上的特定受體結(jié)合以傳導(dǎo)大腦信號從而調(diào)節(jié)宿主心理狀態(tài)，不僅可以調(diào)節(jié)情感還能改善抑郁癥病人的認(rèn)知行為，與抑郁癥、偏頭痛等疾病的發(fā)病有關(guān)[14]。如果胃腸道菌群紊亂會對5-HT轉(zhuǎn)運體的表達(dá)水平產(chǎn)生影響，所以腸道菌群的定殖有利于下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)的正常發(fā)育[15]。當(dāng)人體大腦受到外界刺激時，HPA軸可以釋放皮質(zhì)醇激素促進(jìn)細(xì)胞因子的釋放，并且參與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活動，不僅可以影響腸道的屏障作用，還能通過改變腸道的通透性繼而調(diào)整腸道菌群的結(jié)構(gòu)，同樣，腸道菌群也能反向調(diào)節(jié)HPA軸的活動，對大腦的活動產(chǎn)生反作用[16]。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，長期慢性的應(yīng)激刺激會導(dǎo)致“腦-腸軸”功能障礙，不僅會導(dǎo)致5-HT水平下降，還會使血漿應(yīng)激激素的水平升高，白細(xì)胞介素-10(IL-10)水平降低，從而引起腸道菌群紊亂，進(jìn)一步加重抑郁癥狀[17]。腸道菌群紊亂可導(dǎo)致郁病的加重，而腸道菌群的恢復(fù)可明顯改善抑郁的癥狀。抗生素、慢性應(yīng)激、不良飲食習(xí)慣等均能夠?qū)е履c道菌群紊亂，增加抑郁發(fā)病傾向[18]。健康的飲食習(xí)慣可以通過“養(yǎng)胃”來調(diào)理腸道菌群以達(dá)到緩解抑郁的癥狀，例如適當(dāng)服用富含膳食纖維、發(fā)酵食品和不飽和脂肪酸的食物可以調(diào)節(jié)腸道菌群的多樣性和穩(wěn)定性以加強(qiáng)“腦-腸軸”功能，刺激有益菌群數(shù)量的增殖，從而改善郁病病人的抑郁狀態(tài)和行為認(rèn)知能力[19]?，F(xiàn)代研究證明，抗抑郁藥物可以穩(wěn)定腸道菌群，達(dá)到改善抑郁的癥狀。說明部分抗抑郁藥物的作用可能與改善“腦-腸軸”有關(guān)[20]。與傳統(tǒng)療法相比，調(diào)節(jié)腸道菌群改善“腦-腸軸”功能的療法不僅綠色安全，還操作簡單，病人也更易接受。

2 “抑木扶土法”治療郁病的中醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)

中醫(yī)藥在長期治療郁病的過程中積累了豐富經(jīng)驗。傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)認(rèn)為五臟之間的相互關(guān)系符合“五行生克乘侮”規(guī)律，確定了“土壅木郁，肝木克土”的疾病傳變規(guī)律[21]。在肝脾關(guān)系中，一般認(rèn)為脾主運化，包括胃和腸道等消化器官；而肝主疏泄，肝病可以引起郁病等神經(jīng)精神類病變。肝疏泄不及可導(dǎo)致脾虛，而脾虛也會導(dǎo)致肝氣不足[22]?！额惤?jīng)》中論述：“脾脈從胃別上膈注心中，故煩冤。冤，抑郁不舒也”。《難經(jīng)·七十七難》記載：“所謂治未病者，見肝之病，則知肝當(dāng)傳之與脾，故先實其脾氣，無令得受肝之邪”。說明了脾胃虛弱會造成肝郁不舒，肝氣郁結(jié)也會影響脾胃運化的功能，肝脾同病繼而導(dǎo)致郁病的理論基礎(chǔ)?！毒霸廊珪し秋L(fēng)·論肝邪》中記載：“肝邪者，即胃氣之賊也，一勝一負(fù)，不相并立……然肝邪之見，本由脾腎之虛，使脾胃不虛，則肝木雖強(qiáng)，必?zé)o乘脾之患?！睆埦霸朗状螌⒏螝庥艚Y(jié)歸結(jié)為脾氣虧虛所致，他認(rèn)為郁病雖然是肝氣所致，但實際是脾氣受困，強(qiáng)調(diào)了郁病治療中補脾的重要性[23]。

現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)認(rèn)為郁病以神郁為主，發(fā)病與病人的人格稟賦和身體素質(zhì)密切相關(guān)，素體脾虛運化無力，痰濕阻滯，可以出現(xiàn)困倦乏力少言，納食欠佳，脘腹脹滿，大便黏膩不爽等軀體化癥狀；脾氣虧虛，清陽不升，可出現(xiàn)思維遲緩、意志力消沉等遲滯癥狀；中焦氣機(jī)升降失常，引起少陽樞機(jī)不利，導(dǎo)致土壅木郁，肝氣郁結(jié)；若肝郁日久不解，每逢不良境遇刺激，肝氣夾痰、火、瘀、血等濁邪干擾神竅，迷蒙神明，神識不利，神機(jī)漸泯，發(fā)為郁病[24]?？梢?，在郁病的發(fā)病過程中肝郁脾虛始終貫穿，故郁病有肝郁為標(biāo)，脾虛為本的病機(jī)特點，治療以“抑木扶土法”為主，即以健脾祛濕，梳理中焦氣機(jī)以治本，疏肝理氣暢神以治標(biāo)[25]。郁病治療的重點應(yīng)該從中焦論治，疏肝健脾，且健脾重于疏肝[26]。陳麗艷等[27]研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥具有明顯抗抑郁作用，能夠有效調(diào)節(jié)大鼠血中多巴胺和5-HT到正常水平。

3 治療抑郁癥的新思路——通過“抑木扶土法”改善腸道菌群代謝

中醫(yī)學(xué)治療郁病等神志類疾病時常用的疏肝解郁法就是“抑木扶土法”的代表?！耙帜痉鐾练ā弊钤缫娪凇峨y經(jīng)·七十七難》：“所謂治未病者，見肝之病，則知肝當(dāng)傳之與脾，故先實其脾氣，無令得受肝之邪，故曰治未病焉?！睆?qiáng)調(diào)了在郁病的治療中肝脾同治的重要性，其中結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理解“實脾”就是指通過調(diào)理脾胃，改善腸道菌群，從而緩解肝郁癥狀?！夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》記載：“欲治肝者，原當(dāng)升脾降胃，培養(yǎng)中宮，俾中宮氣化敦厚，以聽肝木自理?！闭f明抑木扶土法治療郁病中健脾比調(diào)肝更加重要。一方面，健脾益氣可以防止肝氣郁結(jié)加重，進(jìn)一步影響脾胃運化而導(dǎo)致輕、中度郁病向重度郁病的發(fā)展，起到截斷病程的作用；另一方面，可以通過調(diào)理脾胃運化，改變郁病狀態(tài)下的神經(jīng)、免疫、炎癥、微生態(tài)等各個系統(tǒng)的病理表現(xiàn)，使脾實則郁病自愈，進(jìn)而達(dá)到從根本上治療郁病的目的。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，人體大腦海馬區(qū)的生理功能與情緒調(diào)節(jié)密切相關(guān)，而腸道菌群會對人體的精神、意識和行為產(chǎn)生重要的影響[28-29]。隨著腸道菌群理論的成熟，“腦-腸軸”成為郁病與消化系統(tǒng)疾病之間的中間橋梁，腸道菌群理論和“腦-腸軸”的發(fā)現(xiàn)為郁病的治療提供了一種全新的治療思路，這種思路與“肝主疏泄調(diào)暢情志，可以通過抑木扶土法治療郁病”的傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)治療觀點不謀而合[30]。研究證明，運用“抑木扶土法”治療郁病等神志類疾病的疏肝解郁藥，其作用的主要靶點就是腸道菌群，而“抑木扶土法”的本質(zhì)就是通過調(diào)節(jié)機(jī)體腸道菌群的種類和結(jié)構(gòu)，達(dá)到治療郁病的目的[31]。目前，“抑木扶土法”治療郁病已成為共識，以疏肝健脾為治療原則的逍遙散系列經(jīng)典代表方劑的抗抑郁作用和機(jī)制已得到驗證[32]，逍遙散等疏肝健脾藥治療郁病的機(jī)制可能是通過抑制海馬區(qū)的白細(xì)胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的分泌來實現(xiàn)[33]，并且可能還和氧化還原失調(diào)以及炎性因子水平升高密切相關(guān)[34]。運用“抑木扶土法”治療郁病相比較西藥治療，不僅能降低郁病病人對外界環(huán)境應(yīng)激的敏感性，還能針對郁病伴發(fā)的食欲不振、困倦乏力等癥狀發(fā)揮積極的防治作用[35]。同時中西藥聯(lián)合治療還能起到協(xié)同增效、縮短西藥起效時間、提高病人依從性、減少藥物副作用、改善郁病病人生活質(zhì)量、減少郁病復(fù)發(fā)和提高用藥安全性等作用[36]。

4 結(jié)論與展望

運用“抑木扶土法”治療郁病雖然可以充分發(fā)揮中醫(yī)藥治療多靶點的特點，并且在臨床實踐中取得了理想的療效。但由于大腦中血腦屏障的存在，大部分中藥成分很難透過血腦屏障直接作用于大腦，而腸道菌群和“腦-腸軸”治療郁病理論的提出，為“抑木扶土法”治療郁病的中醫(yī)學(xué)治法提供了理論基礎(chǔ)，并且給中西醫(yī)結(jié)合治療方案提供了新的思路，預(yù)計未來以腸道菌群為治療靶點，通過調(diào)理腸道菌群，進(jìn)而改善“腦-腸軸”的功能將在郁病治療和預(yù)防中發(fā)揮重要作用。

遺憾的是，腸道菌群和“腦-腸軸”的相關(guān)研究大多還停留在動物實驗階段，由于動物基因和人類基因存在許多差異，所以該理論雖然在動物實驗中效果顯著，但目前仍缺乏可信的人體臨床研究試驗。并且因為腸道菌群和“腦-腸軸”理論是綜合了免疫學(xué)、微生物學(xué)和神經(jīng)病學(xué)的綜合學(xué)科，所以未來期待以腸道菌群理論為基礎(chǔ)，多學(xué)科聯(lián)合的研究體系可以為郁病的防治提供新的治療思路和方法[37]。