左西孟旦聯(lián)合重組人腦利鈉肽治療急性心力衰竭療效和安全性的Meta分析

肖文麗，張 瑩，高鑄燁，趙藝涵

急性心力衰竭(AHF)好發(fā)于老年人群，死亡率較高，是心力衰竭癥狀迅速出現(xiàn)和惡化的一組臨床綜合征[1]。有研究發(fā)現(xiàn)，AHF住院病人中，10%～15%的病人在住院期間心力衰竭癥狀加重，10%～15%的病人在出院后60～90 d內(nèi)死亡[2]。在AHF的臨床診療中，治療藥物主要為利尿劑、正性肌力藥以及血管擴(kuò)張藥[3]。其中，傳統(tǒng)正性肌力藥主要包含洋地黃類(lèi)、兒茶酚胺類(lèi)、磷酸二酯酶抑制劑等[4-5]，可加強(qiáng)心肌收縮力及增加心排血量，但這些藥物也增加了心律失常及心肌耗氧的風(fēng)險(xiǎn)，在臨床用藥中受到不同程度的限制。左西孟旦是鈣增敏劑，作為一種新型的正性肌力藥，在增加心肌收縮力的同時(shí)不增加心肌耗氧，而且對(duì)于肝腎損害較輕，現(xiàn)常用于治療急性失代償性心力衰竭[6]。重組人腦利鈉肽為人工合成藥物，其療效和作用與人體內(nèi)源性鈉尿肽相似，具有利鈉、擴(kuò)血管、舒張平滑肌細(xì)胞、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，增加心排血量，減輕病人心臟負(fù)擔(dān)的作用[7]。近年來(lái)，重組人腦利鈉肽廣泛用于AHF的治療，左西孟旦聯(lián)合重組人腦利鈉肽能夠迅速緩解AHF病人心力衰竭癥狀，改善心功能[8]，提高血氧分壓及射血分?jǐn)?shù)，降低病死率及再住院率[9]，兩者聯(lián)用，療效更佳[10]。本研究旨在系統(tǒng)評(píng)價(jià)分析左西孟旦聯(lián)合重組人腦利鈉肽治療AHF的安全性及有效性，為臨床提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，語(yǔ)種為中文、英文，研究對(duì)象為臨床診斷的AHF病人，依據(jù)紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心力衰竭分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，性別、年齡不限；②對(duì)照組采用抗心力衰竭常規(guī)治療、常規(guī)治療+左西孟旦，或常規(guī)治療+重組人腦利鈉肽，試驗(yàn)組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用左西孟旦以及重組人腦利鈉肽；③結(jié)局指標(biāo)：總有效率、射血分?jǐn)?shù)、B型鈉尿肽水平、不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非RCT；②數(shù)據(jù)不全或有誤；③疾病診療不統(tǒng)一、不規(guī)范；④動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和綜述；⑤重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；⑥在AHF基礎(chǔ)上合并其他基礎(chǔ)疾病，如惡性腫瘤、肝腎功能衰竭及其他器質(zhì)性疾病。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略 檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)，收集左西孟旦聯(lián)合重組人腦利鈉肽治療急性心力衰竭的RCT，檢索時(shí)間從建庫(kù)至2020年2月1日。中文檢索詞為：左西孟旦、重組人腦利鈉肽、人腦利鈉肽、奈西立肽、急性心力衰竭、急性心衰；英文檢索詞為：rhBNP、recombinant human brain natriuretic peptide、nesiritide、Levo、levosimendan、acute heart failure、AHF。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)Cochrane推薦偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，主要從隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、評(píng)價(jià)人員是否設(shè)盲、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告等方面對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.3軟件對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，連續(xù)性變量采用均方差(MD)、標(biāo)準(zhǔn)化均方差(SMD)，二分類(lèi)變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)為效應(yīng)指標(biāo)，參照95%置信區(qū)間(95%CI)。當(dāng)I2<50%，否定異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，反之，存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索獲得文獻(xiàn)784篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)119篇，閱讀主題及摘要后，剔除不符合文獻(xiàn)，最終獲得12篇[11-22]文獻(xiàn)，涉及936例病人，其中對(duì)照組467例，試驗(yàn)組469例。篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征(見(jiàn)表1)

表1 納入研究文獻(xiàn)的基本特征

2.3 文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的12項(xiàng)[11-22]研究均提及隨機(jī)，5項(xiàng)[12-13，15，17，22]研究提及隨機(jī)方法，均未提及分配隱藏，僅1項(xiàng)[16]研究提及雙盲，1項(xiàng)[21]研究提及隨訪，所有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)均完整。詳見(jiàn)圖2。

圖2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 納入本研究中有9項(xiàng)[11，13-14，16-20，22]研究提及總有效率，各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=0%，P=0.82)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示試驗(yàn)組總有效率優(yōu)于對(duì)照組[RR=1.20，95%CI(1.13，1.28)，P<0.000 01]。詳見(jiàn)圖3。

圖3 兩組臨床總有效率比較的Meta分析森林圖

2.4.2 射血分?jǐn)?shù) 共有10項(xiàng)[11-17，20-22]研究提及射血分?jǐn)?shù)，各研究間存在高度異質(zhì)性(I2=100%，P<0.000 01)，分析異質(zhì)性來(lái)源，1項(xiàng)[14]研究隨機(jī)分組風(fēng)險(xiǎn)較高，1項(xiàng)[17]研究存在選擇偏倚，剔除此兩篇文獻(xiàn)后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示試驗(yàn)組射血分?jǐn)?shù)高于對(duì)照組[MD=5.16，95%CI(3.94，6.38)，P<0.000 01]。詳見(jiàn)圖4。

圖4 兩組射血分?jǐn)?shù)比較的Meta分析森林圖

2.4.3 B型鈉尿肽 共有8項(xiàng)[12-13，15，17-21]研究提及B型鈉尿肽水平，各研究間存在高度異質(zhì)性(I2=98%，P<0.000 01)，應(yīng)用SMD分析數(shù)據(jù)，因不能明確異質(zhì)性來(lái)源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示試驗(yàn)組B型鈉尿肽水平改善程度優(yōu)于對(duì)照組[SMD=-4.32，95%CI(-5.99，-2.65)，P<0.000 01]。詳見(jiàn)圖5。

圖5 兩組B型鈉尿肽水平比較的Meta分析森林圖

2.4.4 不良反應(yīng)發(fā)生率 共有10項(xiàng)[11-16，18-19，21-22]研究提及不良反應(yīng)，其中有3項(xiàng)[12，15，21]研究提出用藥前后無(wú)明顯不良反應(yīng)，7項(xiàng)[11，13-14，16，18-19，22]明確提出用藥前后不良反應(yīng)，各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=0%，P=0.91)，采用固定效應(yīng)模型，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.71，95%CI(0.47，1.08)，P=0.11]，針對(duì)多種不良反應(yīng)，進(jìn)行亞組分析，各組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見(jiàn)圖6。

圖6 兩組發(fā)生不良反應(yīng)比較的Meta分析森林圖

2.5 發(fā)表偏倚 繪制總有效率與射血分?jǐn)?shù)的倒漏斗圖，數(shù)據(jù)均勻分布在對(duì)稱軸兩側(cè)，位于漏斗圖中上部分，提示無(wú)明顯發(fā)表偏倚。詳見(jiàn)圖7、圖8。

圖7 總有效率的倒漏斗圖

圖8 射血分?jǐn)?shù)的倒漏斗圖

3 討 論

AHF作為臨床常見(jiàn)急危重癥，是由各種原因致心排血量短期內(nèi)急劇降低以致肺淤血及組織器官急性灌注不足的一組臨床綜合征[23]。AHF發(fā)病急，病情進(jìn)展迅速，預(yù)后差，屬于難治性疾病，一旦錯(cuò)過(guò)及時(shí)有效的治療，生命安全將受到嚴(yán)重威脅。目前，用于AHF的多種藥物均能在一定程度上緩解臨床癥狀，但較多的不良反應(yīng)也限制了藥物的臨床應(yīng)用，因此，尋找效果更優(yōu)且安全的抗心力衰竭治療方案仍然是臨床的一個(gè)重要難點(diǎn)。

近年來(lái)，左西孟旦在改善心力衰竭病人臨床癥狀方面得到肯定，臨床運(yùn)用廣泛。左西孟旦可增加心肌纖維對(duì)鈣離子的敏感性，同時(shí)不影響肌鈣蛋白C和鈣離子相互作用的親和力[24]，增加心肌收縮力且不會(huì)導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流，從而避免心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子增加而產(chǎn)生的心律失常[25]。左西孟旦可發(fā)揮獨(dú)立于β-腎上腺素能的強(qiáng)心作用[26]，可促進(jìn)ATP敏感性鉀離子通道開(kāi)放[6]，擴(kuò)張血管的同時(shí)不增加心肌耗氧，有利于降低前后負(fù)荷，減少心肌細(xì)胞凋亡，改善心室重構(gòu)[27]。重組人腦利鈉肽屬內(nèi)源性多肽，可有效改善病人心功能[28]，該藥通過(guò)擴(kuò)張血管、利尿排鈉及抗心肌重塑等[29]作用減輕心臟負(fù)擔(dān)，可有效改善血流動(dòng)力學(xué)，改善預(yù)后[30]。Meta分析顯示，左西孟旦聯(lián)合重組人腦利鈉肽治療AHF的總有效率為92.47%，高于對(duì)照組77.03%，射血分?jǐn)?shù)以及B型鈉尿肽改善程度均優(yōu)于對(duì)照組，兩種藥物聯(lián)合使用時(shí)AHF病人心功能顯著改善，原因可能與血流動(dòng)力學(xué)及心肌缺血的改善相關(guān)。分析發(fā)現(xiàn)，左西孟旦及重組人腦利鈉肽聯(lián)合使用，可產(chǎn)生協(xié)同作用，增加射血分?jǐn)?shù)，改善B型鈉尿肽水平，提高總有效率，改善臨床癥狀，獲得更優(yōu)療效。

本研究共納入12篇RCT，雖然每項(xiàng)研究的常規(guī)治療及結(jié)局指標(biāo)并非完全一致，但評(píng)價(jià)內(nèi)容大致相同，通過(guò)對(duì)比分析兩組用藥治療效果，可發(fā)現(xiàn)左西孟旦及重組人腦利鈉肽聯(lián)合應(yīng)用在提高AHF病人射血分?jǐn)?shù)值、改善B型鈉尿肽水平等方面有積極意義。左西孟旦及重組人腦利納肽在常規(guī)治療如利尿劑、洋地黃類(lèi)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等藥物療效不佳時(shí)往往起到較好的臨床效果，且靜脈給藥起效快，更適用于AHF治療，然而兩種藥物治療AHF的治療劑量及療程目前尚沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，多由臨床醫(yī)師根據(jù)病人本身具體情況及自身經(jīng)驗(yàn)來(lái)調(diào)整。本研究中兩種藥物的給藥療程維持在1～7 d，由于樣本量較少，療程較短，所以無(wú)法明確藥物不良反應(yīng)率是否會(huì)隨著療程增加而有所提升。此外，因涉及隨訪的研究只有1篇[21]，而心力衰竭病人再住院率極高，對(duì)于反復(fù)因心力衰竭急性發(fā)作而住院的病人，左西孟旦及重組人腦利納肽聯(lián)用是否會(huì)取得預(yù)期的效果仍然值得探討，兩種藥物聯(lián)用的遠(yuǎn)期療效目前還沒(méi)有較好的臨床證據(jù)，但值得肯定的是，兩藥聯(lián)用的短期療效優(yōu)于單純常規(guī)治療。另外，藥物之間是互相影響作用的，多種藥物聯(lián)合使用可能會(huì)加大藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，在本研究中，左西孟旦或重組人腦利納肽+常規(guī)治療、左西孟旦或重組人腦利納肽+常規(guī)治療、常規(guī)治療等不良反應(yīng)比較結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩種藥物聯(lián)合使用與不良反應(yīng)率之間沒(méi)有必然的聯(lián)系，但基于本研究文獻(xiàn)數(shù)量的局限，仍需更多樣本量的臨床研究來(lái)證明此結(jié)果的可靠性。

本研究存在一定局限性：僅納入12篇文獻(xiàn)，樣本量少，且都為中文文獻(xiàn)，可能導(dǎo)致選擇性偏倚；所有文獻(xiàn)均未提及分配隱藏，僅1篇提及雙盲；療程較短，部分遠(yuǎn)期指標(biāo)不明確，如死亡率和再住院率；僅1篇文獻(xiàn)提及隨訪，無(wú)法得到左西孟旦聯(lián)合重組人腦利鈉肽治療AHF病人的遠(yuǎn)期療效。上述因素或?qū)?dǎo)致納入文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，影響分析結(jié)果的準(zhǔn)確性。

左西孟旦聯(lián)合重組人腦利鈉肽在治療AHF中體現(xiàn)出一定優(yōu)勢(shì)，兩者協(xié)同使用為優(yōu)化AHF的臨床治療方案提供了新思路，基于納入研究的文獻(xiàn)較少，因此，今后仍需要開(kāi)展更多大樣本和高質(zhì)量的RCT研究，為左西孟旦聯(lián)合重組人腦利鈉肽治療AHF的有效性方面提供更多的數(shù)據(jù)支持。