腦微出血與認知功能障礙的研究進展

付國靜，申 偉，劉紅喜，張允嶺

腦微出血(cerebral microbleeds，CMBs)是由于微小血管壁嚴重損害時血液通過血管壁漏出，形成以腦實質(zhì)含鐵血黃素沉積為主要特征的亞臨床損害，為腦小血管病的影像學表現(xiàn)之一。目前腦微出血共識的影像學表現(xiàn)為在磁共振成像(MRI)的T2加權(quán)梯度回波序列(T2-GRE)及磁敏感加權(quán)成像序列(SWI)上，非腦溝區(qū)域(避免與小血管的血液流空效應(yīng)混淆)的邊緣清楚、周圍無水腫、質(zhì)地均勻一致的直徑為2～5mm圓形信號的丟失；同時應(yīng)排除各種原因引起的梯度回波成像(GRE)信號丟失，如血管流空影、腦震蕩后微出血、基底節(jié)區(qū)的鈣化或鐵的沉積、血管畸形，包括海綿狀血管瘤、毛細血管擴張癥等[1]。小動脈硬化和腦淀粉樣血管病變被認為是腦小血管病的病理機制[2]。腦微出血患病率隨著年齡的增長而增高[3]，在健康人群的檢出率為5.0%～27.2%[4-6]，在腦卒中病人中的患病率為22.5%～34.0%[3，7-8]，在腦小血管病人群中的患病率為10.4%～39.7%[9-10]。認知功能障礙泛指由各種原因(從生理性老化到意識障礙)導(dǎo)致的不同程度認知功能損害的臨床綜合征[11]。在臨床上，由腦小血管病引起的認知障礙越來越多，而腦微出血作為腦小血管病的表現(xiàn)之一，越來越受到研究者的廣泛關(guān)注。

中醫(yī)學認為腦微出血屬于“絡(luò)病”的范疇，絡(luò)病是指各種因素導(dǎo)致絡(luò)中營衛(wèi)氣血津液運行、輸布及滲化失常，最終出現(xiàn)絡(luò)脈瘀滯、痹阻不通的一類病證[12]。絡(luò)脈出于經(jīng)脈，為經(jīng)脈別出的分支，又可以再分為十五絡(luò)脈、浮絡(luò)、孫絡(luò)，彼此相互維系，呈樹狀網(wǎng)絡(luò)狀分布于全身，提供氣血運行的通道。現(xiàn)代醫(yī)學的血管系統(tǒng)包括大血管、中血管、小血管、微血管。微血管為最小的分級，以細小網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)分布于全身四末，因此，可以認為絡(luò)脈在結(jié)構(gòu)上與微血管具有一致性，如吳以嶺教授提出的“三維立體網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)[13]”，而腦微出血為微血管的病變，故可將腦微出血以“絡(luò)病”論治；認知功能障礙在中醫(yī)學中歸屬“癡呆”“呆病”范疇，其病位在腦，如《本草備要·辛夷》曰：“人之記憶，皆在腦中”，《醫(yī)林改錯》中有“靈機記性在腦者，因飲食生氣血，長肌肉，精汁之清者，化為髓，由脊骨上行入腦，名曰腦髓”。長期的飲食不節(jié)，嗜食肥甘厚膩之物，損傷脾胃，運化失職，生痰化瘀，久病入絡(luò)，瘀滯絡(luò)脈；或老年人年邁體虛，肝腎不足，氣血運行緩慢，易致血脈瘀滯腦絡(luò)；或中風后，痰瘀直中于絡(luò)脈，經(jīng)久不去，最終均會出現(xiàn)絡(luò)脈瘀滯，日久腦絡(luò)受損，形成離經(jīng)之血，使得腦髓失養(yǎng)，神明失用，出現(xiàn)記憶力、執(zhí)行力等認知功能損害。因此，從中醫(yī)學的病因病機來講，腦微出血所致認知功能障礙屬于絡(luò)脈瘀滯出血繼發(fā)引起的腦竅失養(yǎng)，神機失用。絡(luò)脈郁滯是腦微出血引起認知功能障礙的關(guān)鍵，且大量研究證實化瘀通絡(luò)法可有效改善認知功能障礙[14-16]。 本研究基于中醫(yī)學腦微出血與認知障礙相關(guān)的觀點，論述現(xiàn)代西醫(yī)學中腦微出血與認知功能障礙的臨床研究，探討兩者相關(guān)的機制及目前研究存在的問題。

1 腦微出血與認知障礙的臨床研究

血管性認知障礙(vascular cognitive impairment，VCI)和癡呆均為認知障礙的表現(xiàn)形式，探究兩者與腦微出血關(guān)系的研究最多，本研究將從腦微出血的嚴重程度及部位與血管性認知障礙和癡呆的關(guān)系展開論述。

1.1 腦微出血與血管性認知障礙的研究

1.1.1 腦微出血的嚴重程度與血管性認知障礙 Christ等[17]納入66例腦卒中病人，其中，33例腦微出血病人為試驗組，33例無腦微出血病人為對照組，以簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)得分評估卒中后6個月的認知功能，結(jié)果顯示，試驗組MMSE評分較對照組低，得出腦微出血與血管性認知障礙有關(guān)。有研究納入500例平均年齡為65.6歲的非癡呆腦小血管病人群，通過T2-GRE檢測腦微出血，得出腦微出血的數(shù)量越多，MMSE評分越低，說明腦微出血數(shù)量與認知障礙有關(guān)[9]。一項觀察2 602例無癡呆人群的研究隨訪5.2年，通過MRI的T2-GRE檢測腦微出血，探究腦微出血與無癡呆人群記憶、執(zhí)行、信息處理速度3個認知領(lǐng)域的關(guān)系，得出腦微出血數(shù)量≥3個與認知功能障礙有關(guān)[18]。Valenti等[19]得出腦小血管病病人腦微出血的總數(shù)量和位置與注意力、執(zhí)行功能和語言流暢功能損害有關(guān)，獨立于其他神經(jīng)影像學的特征。一項納入488例腦卒中人群的研究，以蒙特利爾認知評估量表(MoCA)測試認知功能，得出腦微出血數(shù)量≥5個與MoCA總分相關(guān)[8]。另一項研究觀察113例有癥狀的腦小血管病人群的執(zhí)行功能、信息處理速度及記憶功能等與腦微出血數(shù)目之間的關(guān)系，得出腦微出血數(shù)量≥9個(占腦微出血的10%)與執(zhí)行功能有關(guān)，其他的腦微出血數(shù)量與認知功能障礙無關(guān)[10]。因此，認為腦微出血數(shù)量對認知障礙的影響可能存在一個閾值效應(yīng)的問題，腦微出血的數(shù)量越多，造成的血管損傷越重，更容易造成認知功能的損害。

1.1.2 腦微出血部位與血管性認知障礙 Gregoire等[7]納入320例腦卒中病人，通過MRI的T1、T2及T2-GRE序列檢測腦微出血，利用微出血評分量表[20]將腦微出血按部位分為腦葉、深部和幕下，研究以上部位的腦微出血與執(zhí)行功能、語言、注意力等認知領(lǐng)域的相關(guān)性，得出腦葉的腦微出血與執(zhí)行功能下降有關(guān)。一項回顧性的隊列研究將197例社區(qū)健康人群按腦微出血的部位和數(shù)量分為兩組，≥2個腦葉微出血組11例，<2個腦葉微出血組186例，得出≥2個腦葉腦微出血病人較<2個腦葉腦微出血病人的執(zhí)行功能差，且在過去9.47年間，≥2個腦葉腦微出血病人執(zhí)行功能的衰退速度快，由此得出腦葉腦微出血與執(zhí)行功能損害相關(guān)[6]。有研究將959例社區(qū)健康人群按腦微出血的部位分為腦葉(皮層及皮層下區(qū)域)、深部(基底神經(jīng)節(jié)、丘腦、內(nèi)囊、外囊、胼胝體及心室周圍的深部白質(zhì))和幕下(腦干和小腦)，用MMSE測試總體認知功能，探究不同部位的腦微出血與認知障礙的關(guān)系，調(diào)整了年齡、性別、其他腦小血管危險因素及腦小血管病變，得出只有腦葉部位的腦微出血與認知功能障礙有關(guān)，尤其是視空間執(zhí)行功能；該研究提出腦淀粉樣血管病變可能是腦微出血相關(guān)認知障礙的潛在病理[21]。雖然多數(shù)研究均支持腦葉的腦微出血與認知障礙有關(guān)，尤其是執(zhí)行功能，但也有少數(shù)研究認為深部或者混合部位腦微出血與血管性認知障礙相關(guān)。Zhang等[22]在一項腔隙性腦梗死的研究中，得出深部和混合腦微出血與認知障礙有關(guān)。有研究將1 279例無神經(jīng)系統(tǒng)疾病的人群分為4組：無腦微出血組、腦葉腦微出血組、深部腦微出血組、混合部位腦微出血組，僅得出深部腦微出血組與較低的MMSE評分有關(guān)，而其他組與認知障礙無關(guān)[23]。也有隊列研究得出相對于腦葉和深部位的腦微出血，混合部位的腦微出血與記憶和認知功能障礙關(guān)聯(lián)最大，強調(diào)了高血壓的血管病理和腦淀粉樣血管病對認知功能的相互影響[18]。

腦微出血部位與血管性認知障礙相關(guān)，腦葉腦微出血與認知障礙相關(guān)性最大，腦微出血位置反映了不同的病理機制[22，24]，而腦葉腦微出血與執(zhí)行功能相關(guān)性最大，可能是因為執(zhí)行功能對血管病理或者年齡相關(guān)大腦變化最敏感，而且執(zhí)行功能衰退的加速可能是未來認知衰退的預(yù)兆[6]。

1.2 腦微出血與癡呆的臨床研究 癡呆為影響病人的職業(yè)、社會或日常生活能力的嚴重認知功能障礙，其中阿爾茨海默病與腦微出血關(guān)系最為密切。有研究納入4 841例年齡>45歲的無癡呆人群，隨訪5.9年，得出腦微出血數(shù)量增加了阿爾茨海默病的風險，強調(diào)了血管病理在神經(jīng)退行性病變的重要作用，提出了血管病理與淀粉蛋白病理兩種機制可能相互影響的結(jié)論，得出腦微出血反映了廣泛的腦血管病變和神經(jīng)退行性病變[5]。一項對2 602例無癡呆人群隨訪5.2年的研究發(fā)現(xiàn)，4.5%的無癡呆人群發(fā)展成了癡呆，其中阿爾茨海默病占癡呆總?cè)藬?shù)的比例最高，為68.9%，并且得出腦微出血數(shù)量≥3個時更容易發(fā)展為癡呆[18]。Basselerie等[25]將65歲以上的老年人分為4組：對照組(CS)、穩(wěn)定型輕度認知功能障礙(MCI-s)組、進展為阿爾茨海默病的輕度認知障礙(MCI-p)組和阿爾茨海默病(AD)組，對每例病人腦微出血數(shù)量進行基線MRI測量和第4年的MRI(運用SWI序列)隨訪，得出MCI-p組與AD組中≥4個腦微出血發(fā)生率明顯高于CS組與MCI-s組，在MCI-p組與AD組中，>4個腦微出血病人在第4年的阿爾茨海默病患病率明顯高于第1年，認為腦微出血可能是阿爾茨海默病進展的一個潛在的影像學標記。Miwa等[26]納入524例血管危險因素病人，在7.5年的隨訪中，44例發(fā)展為癡呆，得出腦微出血≥2個與患癡呆風險相關(guān)，以上研究都得出腦微出血數(shù)量與癡呆有關(guān)系。

在腦微出血部位與癡呆的研究中，大多數(shù)研究得出阿爾茨海默病病人的腦微出血部位集中在腦葉。有研究納入80例阿爾茨海默病病人和25名健康人，得出92%的阿爾茨海默病病人均有腦葉腦微出血，其中枕葉占57%，得出腦葉部位的腦微出血與阿爾茨海默病有關(guān)[27]。有研究比較23例路易體癡呆和46例阿爾茨海默病病人的腦微出血分布，得出路易體癡呆和阿爾茨海默病病人枕葉腦微出血密度最高[28]。Whitwell等[29]也得出非典型阿爾茨海默病病人出現(xiàn)大量微出血和額葉微出血的風險特別高。但以上研究均為橫斷面研究，只是間接證實兩者的相關(guān)性，并不能得出兩者因果關(guān)系的結(jié)論。而一項前瞻性隊列研究對沒有癥狀的社區(qū)人群進行了6.7年的隨訪研究，得出深部或者混合部位的腦微出血與突發(fā)的癡呆有關(guān)，尤其阿爾茨海默病的患病率高，沒有得出腦葉腦微出血與癡呆的關(guān)系[30]，分析原因為：研究人群年齡較小，神經(jīng)退行性變病理早期表現(xiàn)更有可能通過腦血管病表現(xiàn)出來，即深部和混合的腦微出血反映累積暴露于血管危險因素和由此引起的高血壓性動脈病可促進臨床癡呆的早期表現(xiàn)。而腦葉腦微出血病人可能有較低的高血壓負擔動脈病(以深部腦微出血為代表)需要更長的時間來發(fā)展癡呆，即需要更長時間的隨訪才能發(fā)現(xiàn)。

2 腦微出血與認知障礙相關(guān)的機制

腦微出血影響認知障礙的機制，總結(jié)出以下幾方面：①腦微出血所在位置造成神經(jīng)束局部損傷，導(dǎo)致特定部位認知的損傷[5]；②腦微出血更有可能意味著破壞血腦屏障或引起缺氧造成的廣泛的血管損傷，腦微出血嚴重程度與認知障礙有關(guān)則提示廣泛和嚴重微血管損傷與認知障礙的關(guān)系更為密切[18]；③一般具有嚴重腦微出血的病人更有可能同時伴有其他腦小血管損害的標志，如腔隙性腦梗死和腦白質(zhì)病，說明腦微出血也可能間接反映微血管普遍損傷，間接導(dǎo)致認知損傷[19]；④由于在調(diào)整了腦白質(zhì)病變和腔隙性梗死后，腦微出血與認知障礙的關(guān)系減弱了，因此，多種腦小血管損傷對認知損傷有協(xié)同作用[5]；⑤腦微出血可能造成了急性短暫性局灶性神經(jīng)性發(fā)作(TFNEs)[31]，當然也有研究更多地認為是表面皮質(zhì)鐵沉積，而不是腦微出血，為腦淀粉樣血管病的主要特征，與TFNEs相關(guān)[32]。

3 展 望

對于目前的臨床研究，還存在一些問題及不足：①研究對象的選擇上可能存在偏倚，參與研究的人群多為教育程度高、患病輕者，由此導(dǎo)致結(jié)果不準確；②按位置對腦微出血進行分類可能暗示了具體的潛在的小血管病理，然而在臨床上，這種腦微出血的分類方式可能不能準確地反映腦微出血疾病的本質(zhì)；③利用現(xiàn)在的影像學水平仍然不能發(fā)現(xiàn)所有的腦微出血，因此，導(dǎo)致對腦微出血數(shù)量的低估；④在機制研究上，未對一些有助于機制評價的因素，如阿爾茨海默病和腦淀粉樣血管病的標志物、ApoE基因型差異等進行評價[19]。這些原因都有可能導(dǎo)致研究結(jié)果的不準確性，是臨床研究需要改進的方向。因此，還需要大量的臨床研究來探究腦微出血與認知障礙之間的關(guān)系。目前的研究普遍認為腦微出血的數(shù)量和部位與認知障礙有關(guān)，大多數(shù)研究支持腦葉部位的腦微出血與認知障礙相關(guān)性最大，腦微出血可能是認知障礙的臨床治療或預(yù)防目標，及時干預(yù)或治療腦微出血可以延緩認知功能障礙，提高人群的生活質(zhì)量。