沙庫巴曲纈沙坦在心腎功能不全患者中的應(yīng)用進展

李 倩 吳海波 劉 佳 馬真真 杜榮品▲

1.河北北方學(xué)院研究生部，河北張家口 075000；2.河北省人民醫(yī)院心血管內(nèi)六科，河北石家莊 050000；3.華北理工大學(xué)研究生院，河北唐山 063210

心力衰竭是指由于心臟的收縮功能和（或）舒張功能發(fā)生障礙，不能將靜脈回心血量充分排出心臟，導(dǎo)致靜脈系統(tǒng)血液淤積，動脈系統(tǒng)血液灌注不足，從而引起心臟循環(huán)障礙癥候群。全世界有數(shù)千萬心力衰竭患者，所以心力衰竭是一個值得關(guān)注的全球健康問題。心力衰竭患者的血壓（BP）、腎血流灌注和腎小球濾過率降低，相比于健康人群腎功能下降的更快[1]。盡管血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體阻滯劑（ARB）、β受體阻滯劑聯(lián)合醛固酮受體拮抗劑（MRA）已成為射血分數(shù)減低心力衰竭（HFrEF）患者藥物治療的基石[2]。但是有近一半的患者生存期不會超過5年[3]。第一類血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）沙庫巴曲纈沙坦作為近年來心力衰竭領(lǐng)域的新型藥物開創(chuàng)了心力衰竭治療新的里程碑。PARADIGM-HF研究表明沙庫巴曲纈沙坦有機會取代ACEI/ARB成為治療心力衰竭患者的有效藥物[4]。沙庫巴曲纈沙坦通過抑制腦啡肽酶增加內(nèi)源性利鈉肽（NPs）水平，同時阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統(tǒng)，對心臟及腎臟產(chǎn)生保護作用[1]。本文就沙庫巴曲纈沙坦在心腎功能不全患者中的臨床應(yīng)用等方面作一綜述。

1 沙庫巴曲纈沙坦

沙庫巴曲纈沙坦是腦啡肽酶（NEP）抑制劑前體藥（AHU-377）和血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）1型（AT1）受體阻滯劑（ARB）纈沙坦的一類雙作用分子。AHU-377經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化LBQ657，抑制腦啡肽酶的活性，阻止利鈉肽降解，發(fā)揮舒張血管、利尿、排鈉及降低交感神經(jīng)張力等作用[5]。纈沙坦阻斷RAAS系統(tǒng)，可以減少醛固酮的分泌，從而使腎臟重吸收作用減弱，減輕心力衰竭患者心臟壓力負荷的作用，還能抑制交感神經(jīng)興奮，減輕心力衰竭癥狀[6]。健康受試者口服沙庫巴曲纈沙坦后，沙庫巴曲和纈沙坦被迅速吸收，分別在1 h和2 h內(nèi)達到峰值血漿濃度。大約68%的沙庫巴曲在尿液中轉(zhuǎn)變?yōu)長BQ657。因此，沙庫巴曲的絕對生物利用度＞70%。纈沙坦的絕對生物利用度為25%。沙庫巴曲迅速且?guī)缀跬耆D(zhuǎn)化為LBQ657，主要通過尿液排出（51.7%～67.8%的劑量），纈沙坦幾乎在糞便排出（83%的劑量）[7]。在PARADIGM-HF試驗中，與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦在心血管疾病方面表現(xiàn)出更顯著的優(yōu)勢。2016年ESC指南和2017年ACC-AHA指南的一級建議取代ACEI，進一步降低有癥狀患者的住院率和死亡風(fēng)險[8]。

在心力衰竭患者中，腎功能受損一直被認為是心血管疾病結(jié)局和全因死亡率的獨立危險因素[9]。Spannella等[1]對54例使用沙庫巴曲纈沙坦的射血分數(shù)減低的患者進行了臨床分析，觀察到沙庫巴曲纈沙坦相比于依那普利，對腎功能具有更好的保護作用，且通過血管緊張素腦啡肽酶抑制的腎效應(yīng)，改善心血管疾病癥狀。

2 沙庫巴曲纈沙坦的臨床作用

2.1 對于心力衰竭的臨床應(yīng)用

PARADIGM-HF研究最終確定沙庫巴曲纈沙坦劑量為200 mg[10]。盡管沙庫巴曲纈沙坦具有有益的臨床療效，但其作用機制仍存在不確定性。

左心室重塑是心力衰竭進展的核心環(huán)節(jié)，并在損傷、血流動力學(xué)改變或神經(jīng)激素激活時，導(dǎo)致射血分數(shù)減低。抑制腦啡肽酶可以增加利鈉肽的循環(huán)水平，抵消RAAS系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)激活時的有害影響。當利鈉肽受體NPR-A與NPR-B結(jié)合時，激活了細胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）及其效應(yīng)分子蛋白激酶G。這會激活一些級聯(lián)反應(yīng)，從而導(dǎo)致血管舒張、利尿、抑制腎素-血管緊張素和交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，從而減少心臟炎癥、細胞死亡、肥大和纖維化，有可能逆轉(zhuǎn)或減少左心室重塑[11]。2018年一項研究[12]對794名心力衰竭患者給予沙庫巴曲纈沙坦治療，觀察6個月及12個月后NT-proBNP與心室重塑的關(guān)系，結(jié)果顯示25%的患者左室射血分數(shù)（LVEF）增加超過13%，結(jié)果表明，ARNI治療后NT-proBNP降低的患者可能逆轉(zhuǎn)心臟重塑。2019年另一研究[13]對205名射血分數(shù)減低的心力衰竭患者進行了研究分析，發(fā)現(xiàn)了沙庫巴曲纈沙坦在降低NT-proBNP的同時還可顯著降低中重度二尖瓣反流患者的百分比（從30.1%降至17.4%，P=0.002）。但在嚴重的二尖瓣反流面前，LVEF不能精確的反映左室功能，因為反流容積會減少左室收縮末期容積，從而增加LVEF。根據(jù)這些結(jié)果，證實了沙庫巴曲纈沙坦有潛在的左室逆轉(zhuǎn)重塑作用。

研究發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲纈沙坦對于射血分數(shù)保留（HFpEF）和射血分數(shù)減少的患者有不同的作用機制。與HFpEF患者相比，HFrEF患者的總體死亡率更高。沙庫巴曲纈沙坦治療后，HFrEF患者心臟體積參數(shù)的改善與循環(huán)NT-proBNP減少和LVEF改善有關(guān)。HFpEF患者的左房容積、心功能級別和腎小球濾過率有所改善[14]。

在HFrEF患者中，血管硬度是一個獨立的死亡率預(yù)測因子。Karagodin等[15]對30名接受沙庫巴曲纈沙坦治療的患者通過二維經(jīng)胸超聲心動圖（TTE）評估了主動脈擴張性（AD）和部分面積改變（AFAC）。在第3個月時，AD從基線時的（2.2±0.9）cm2增加到（3.2±1.8）cm2（P=0.003），AFAC從（10.3±4.3）%增加到（12.6±4.6）%（P=0.014）。腦啡肽酶抑制劑作用于利鈉肽軸，阻斷利鈉肽的降解，導(dǎo)致鈉尿增多和血管舒張，減少間質(zhì)纖維化，改善血管順應(yīng)性。以上結(jié)果均顯示，沙庫巴曲纈沙坦通過改善心肌重塑、血管硬度等方面，改善了心力衰竭患者的預(yù)后。

沙庫巴曲纈沙坦通過改善左室射血分數(shù)、減少心肌重塑和增加利鈉肽的利用率對心血管疾病產(chǎn)生有益作用。因此沙庫巴曲纈沙坦可能具有抗心律失常的特性[11]。HFrEF患者有很高的心源性猝死突發(fā)風(fēng)險。沙庫巴曲纈沙坦降低心源性猝死與炎癥級聯(lián)的調(diào)節(jié)、抗纖維化特性、肥大抑制和細胞死亡等相關(guān)[16]。沙庫巴曲纈沙坦對體表心電圖無明顯影響，但通過減少心肌纖維化和室壁牽張，可以降低室性心律失常的發(fā)生率[17]。與依那普利相比，接受沙庫巴曲纈沙坦治療的患者早期（30 d內(nèi)）肌鈣蛋白和NT-proBNP水平持續(xù)降低，腦利鈉肽（BNP）水平升高。據(jù)報道，NT-proBNP的升高與室性心律失常引起的室性早搏（PVC）和植入心臟埋藏式復(fù)律除顫器（ICD）電擊次數(shù)相關(guān)。有研究對127例應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦治療的患者進行觀察，治療前后非缺血性心肌病患者，室性心律失常發(fā)生率相似，而在缺血性心肌病患者室性心律失常發(fā)生率更高[18]?？梢约僭O(shè)沙庫巴曲纈沙坦抗纖顫特性可能通過改變心肌周圍瘢痕成分，導(dǎo)致心律失常閾值短暫降低[19]。沙庫巴曲纈沙坦還降低了發(fā)生室性心動過速的風(fēng)險。沙庫巴曲纈沙坦減少靜脈性心律失常是降低心源性猝死風(fēng)險的主要原因[17]。沙庫巴曲纈沙坦可能具有抗心律失常作用，但目前確切機制尚不清楚，還需要更多的樣本和更長的隨訪加以研究。

2.2 對于腎功能不全的臨床應(yīng)用

心力衰竭患者大多由于各種原因會引起腎功能不全。利尿劑會引起神經(jīng)激素激活、腎功能惡化、離子紊亂或低血壓。2016年歐洲心臟病學(xué)學(xué)會心力衰竭指南建議將利尿劑劑量向下調(diào)至最低可耐受劑量以維持正常血容量[20]。慢性腎臟疾?。–KD）中腎臟功能的逐漸惡化是由高血壓，氧化應(yīng)激，炎癥和纖維化介導(dǎo)的。血管活性肽已顯示可降低血壓并發(fā)揮抗氧化，抗炎和抗纖維化作用[21]。腦啡肽酶能分解多種肽激素，如AngⅡ、緩激肽、NPs等[22]。哺乳動物NP系統(tǒng)主要由3種NP組成，即心鈉素（ANP）、B型心鈉素（BNP）、C型心鈉素（CNP）。ANP和BNP具有廣泛的心血管和腎臟效應(yīng)，包括利尿、利尿和調(diào)節(jié)血壓[23]。在腎臟遠端腎小管細胞中，ANP前體的表達產(chǎn)生一種稱為尿擴張素的亞型，它通過抑制抗利尿激素和RAAS系統(tǒng)從而抑制鈉水重吸收，幫助ANP調(diào)節(jié)腎鈉和水的排泄[9]。在心力衰竭患者中，沙庫巴曲纈沙坦可以更大程度地保留腎小球濾過率（eGFR）從而發(fā)揮有益作用。Vardeny等[24]將8399名患者隨機分為依那普利組和沙庫巴曲纈沙坦組，結(jié)果顯示，與依那普利組相比，隨機接受沙庫巴曲纈沙坦治療的患者在6個月（凈減少2.0%，P=0.02）、12個月（凈減少4.1%，P＜0.001）和24個月（凈減少6.1%，P＜0.001）的利尿劑使用率較低，沙庫巴曲纈沙坦會使血壓下降的更明顯，因此必須減少利尿劑劑量。這對于腎功能不全患者無疑是一項有益發(fā)現(xiàn)。有研究對54例使用沙庫巴曲纈沙坦患者進行觀察，與歷史對照組相比，研究人群的腎功能在12個月后顯著改善[4]。此外，在糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)，腦啡肽酶抑制腎功能的益處明顯更大，已報告通過在受血管疾病影響的所有靶組織中增加腦啡肽酶活性來降解內(nèi)源性核動力源。在這種情況下，NPs的保護作用減弱可能會阻礙腎功能，而腦啡肽酶抑制劑的藥理學(xué)機制可能會延緩甚至改善糖尿病腎病。正如有研究所討論的，cGMP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的缺失可能是2型糖尿病患者的腦啡肽酶活性增加和內(nèi)源性鈉尿肽反應(yīng)性降低的結(jié)果，這可能解釋了在這種情況下觀察到的加速腎病[19]。因此，通過沙庫巴曲抑制腦啡肽酶可能是保護腎臟免受腎小球過濾過的機制[25]。

3 小結(jié)

沙庫巴曲纈沙坦通過降低NT-proBNP改善心室重構(gòu)，降低惡性心律失常發(fā)生率等方面改善心力衰竭，并同時通過減少利尿劑的使用，改善心力衰竭引起的腎功能不全等問題。盡管目前其在心力衰竭患者的使用上得到廣泛認可，但目前的試驗證據(jù)不足以解釋沙庫巴曲纈沙坦在心腎功能不全患者中的應(yīng)用機制，相信隨著廣泛的應(yīng)用，沙庫巴曲纈沙坦會受到越來越多領(lǐng)域的肯定。