天麻鉤藤顆粒藥理及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

鄧 謙，石 江， 方 麗，張 杰

天麻鉤藤顆粒源自我國近現(xiàn)代巴蜀中醫(yī)藥名家胡光慈先生編著的《中醫(yī)內(nèi)科雜病證治新義》中的天麻鉤藤飲，可用于肝陽上亢所引起的頭痛、眩暈、耳鳴、眼花、震顫、失眠；高血壓見上述證候者。近年來，天麻鉤藤顆粒在心腦血管系統(tǒng)疾病及神經(jīng)系統(tǒng)疾病等方面應(yīng)用廣泛，現(xiàn)就天麻鉤藤顆粒的藥理及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展綜述如下。

1 組方分析

天麻鉤藤顆粒組方由天麻、鉤藤等11味植物藥組成，其組方中的天麻和鉤藤兩味藥作為君藥，發(fā)揮了平肝息風(fēng)、息風(fēng)止痙的功效。而石決明和牛膝為臣藥，石決明可以平肝潛陽、清熱明目，同時牛膝能夠活血涼血、引血下行，兩者與君藥合用，共助平肝息風(fēng)之功。而益母草可以活血利水，黃芩清熱瀉火，杜仲、桑寄生能夠補益肝腎，首烏藤、茯苓具有安神定志之效，上述均為佐藥。諸藥合用共同起到了平肝息風(fēng)、清熱活血、補益肝腎的功效。

2 相關(guān)指南推薦

天麻鉤藤顆粒自臨床應(yīng)用以來受到了眾多專家的廣泛認(rèn)可。由中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)研究所牽頭，對40位心血管專家進(jìn)行咨詢達(dá)成的《高血壓中成藥臨床應(yīng)用的專家共識建議》[1]中有90%的專家共同推薦將天麻鉤藤顆粒作為治療高血壓的中成藥。由中華中醫(yī)藥學(xué)會心血管分會發(fā)布的《高血壓中醫(yī)診療專家共識》[2]中推薦天麻鉤藤顆粒用于治療肝陽上亢型高血壓。由中華中醫(yī)藥學(xué)會發(fā)布的《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南》[3]中推薦天麻鉤藤顆粒用于治療眩暈、頭痛。由國家中醫(yī)藥管理局會同有關(guān)部門組織專家制定的《中成藥臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》[4]中推薦天麻鉤藤顆粒用于治療眩暈、震顫、四肢抽搐、語言謇澀、足廢不用，甚或猝然昏倒、不省人事、口角歪斜、半身不遂等癥狀。中華中醫(yī)藥學(xué)會發(fā)布的《腦出血中醫(yī)診療指南》[5]中推薦天麻鉤藤飲用于治療肝陽暴亢、風(fēng)火上擾證。2019年，國家中醫(yī)藥管理局頒布“95個中醫(yī)優(yōu)勢病種”，將天麻鉤藤飲列為“耳眩暈(梅尼埃病)”“眩暈(后循環(huán)缺血)”“呆病(典型阿爾茨海默病)”“風(fēng)牽偏視(眼外肌麻痹)”4個病種中肝陽上亢病人的推薦方藥。2020年由國家心血管病中心牽頭，匯集眾多專家制定的《中國高血壓健康管理規(guī)范》[6]中將天麻鉤藤飲推薦用于治療肝火亢盛證。

3 天麻鉤藤顆粒藥理作用研究

3.1 降低血壓

3.1.1 阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS) 采用中藥血清藥理學(xué)等方法研究天麻鉤藤的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機制，發(fā)現(xiàn)天麻鉤藤飲發(fā)揮治療效果主要通過阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，同時能夠拮抗交感神經(jīng)系統(tǒng)活性[7]。胡世云等[8]研究也發(fā)現(xiàn)天麻鉤藤飲能夠降低高血壓病病人血清前膠原Ⅲ、血漿醛固酮和血管緊張素Ⅱ水平。

3.1.2 改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能 天麻鉤藤飲可以升高血管內(nèi)皮功能水平，以維持血管內(nèi)皮保護(hù)機制的平衡，對于原發(fā)性高血壓病人有良好的治療效果[9]。朱吉基等[10]研究發(fā)現(xiàn)，天麻鉤藤顆粒與硝苯地平控釋片聯(lián)用可改善內(nèi)皮微顆粒、血管內(nèi)皮功能水平，保護(hù)血管內(nèi)皮。表明天麻鉤藤顆粒在降低內(nèi)皮損傷方面具有明顯優(yōu)勢，可改善血管功能，有利于血壓水平的長期控制。

3.1.3 改善一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素(ET)水平 血壓升高，導(dǎo)致ET合成增加的同時NO合成下降，并且血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)，內(nèi)皮依賴性收縮作用增強，舒張作用減弱，導(dǎo)致血壓進(jìn)一步升高[11]。龔一萍等[12]觀察血清NO、血漿ET在天麻鉤藤飲影響下的含量變化，發(fā)現(xiàn)天麻鉤藤飲能升高血清NO水平，并且與劑量呈對應(yīng)關(guān)系。方顯明等[13]發(fā)現(xiàn)天麻鉤藤飲各給藥組均能升高血清NO、一氧化氮活酶(NOS)水平和降低血清ET水平。

3.2 鎮(zhèn)靜作用 趙智強等[14]研究發(fā)現(xiàn)天麻鉤藤飲對戊巴比妥鈉致小鼠睡眠時間具有協(xié)同作用，且呈明顯量效關(guān)系。其藥效動力學(xué)研究表明，天麻鉤藤飲可降低給藥量并延長給藥間隔時間，表明天麻鉤藤方具有較好的鎮(zhèn)靜作用。

3.3 鎮(zhèn)痛作用 趙智強等[15]研究發(fā)現(xiàn)天麻鉤藤飲對肝陽上亢證頭痛病人具有鎮(zhèn)痛與提高痛閾的作用，并在一定劑量范圍內(nèi)呈量效關(guān)系。黃月芳等[16]研究發(fā)現(xiàn)天麻鉤藤顆粒各劑量組能夠延長模型小鼠出血時間(P<0.05)，中劑量組、高劑量組能延長凝血時間(P<0.01)，高劑量組能有效升高痛閾，提高其百分率，表明天麻鉤藤顆粒具有較好的活血、鎮(zhèn)痛作用。

3.4 提高機體抗氧化作用 何建成等[17]研究發(fā)現(xiàn)天麻鉤藤飲能夠明顯減輕6-羥基多巴胺(6-OHDA)造成的細(xì)胞凋亡，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，并可以明顯降低帕金森病模型大鼠的丙二醛(MDA)、活性氧水平，明顯提高谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH)的含量，提高機體清除自由基及抗氧化能力。

4 天麻鉤藤顆粒臨床應(yīng)用研究

4.1 治療原發(fā)性高血壓 原發(fā)性高血壓是以體循環(huán)動脈壓增高為主要特征，可伴有心、腦、腎等器官的功能和器質(zhì)性損害的臨床綜合征，屬中醫(yī)學(xué)“頭痛”“眩暈”等病癥范疇，中醫(yī)辨證論治將其分為不同證型，肝陽上亢型高血壓是高血壓病各期及不同證型中構(gòu)成比最高的中醫(yī)證型之一[18]。目前我國約有2.7億原發(fā)性高血壓病人，全國每年因血壓升高所致的過早死亡人數(shù)高達(dá)200余萬人，每年直接醫(yī)療費用高達(dá)366億元[19]。相關(guān)研究顯示天麻鉤藤方是治療高血壓(肝陽上亢型)的有效方劑之一。陳衛(wèi)民等[20]通過比較天麻鉤藤顆粒聯(lián)合卡托普利與單用卡托普利的降壓作用，將180例病人分為卡托普利普通片劑組、卡托普利緩釋片組及卡托普利聯(lián)合天麻鉤藤顆粒的治療組，臨床觀察結(jié)果表明治療組即天麻鉤藤顆粒聯(lián)合卡托普利普通片劑能夠增強降壓療效，降低治療用藥劑量，降低卡托普利引起不良反應(yīng)發(fā)生率及更好地控制血壓，使血壓較為穩(wěn)定，并且臨床應(yīng)用具有與卡托普利緩釋片相似的緩釋、穩(wěn)壓療效。

在高血壓的整個疾病進(jìn)展過程中，內(nèi)皮功能障礙始終貫穿其中。沈智杰等[21]研究發(fā)現(xiàn)天麻鉤藤顆粒干預(yù)治療能降低血漿內(nèi)皮微顆粒水平，改善肱動脈血流介導(dǎo)的血管擴張功能，降低臂踝指數(shù)，降壓，改善中醫(yī)臨床療效。

目前臨床上運用中成藥對于難治性高血壓的治療研究很少。吳廣通等[22]對天麻鉤藤顆粒在難治性高血壓病中的臨床療效進(jìn)行探究，納入了80例高血壓病人，治療前先停服降壓藥1周，改服安慰劑；1周后服用天麻鉤藤顆粒，每日3次，1個月為1個療程。結(jié)果發(fā)現(xiàn)天麻鉤藤顆粒降壓效果明顯，特別是舒張壓下降更優(yōu)于收縮壓，服用天麻鉤藤顆粒治療10 d后舒張壓變化與治療前相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，經(jīng)治療30 d差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。研究結(jié)果顯示天麻鉤藤顆粒的降壓總有效率為82.5%，臨床癥狀好轉(zhuǎn)率為90.0%。

隨著人們生活水平的提高，高血壓病病人除降低血壓以外，如何提高生存質(zhì)量也是高血壓治療的重點之一。朱智德等[23]觀察天麻鉤藤顆粒對高血壓病病人生存質(zhì)量的影響，發(fā)現(xiàn)加用了天麻鉤藤顆粒的治療組病人主觀感覺、臨床癥狀、心理反應(yīng)等內(nèi)容得到改善，并且明顯優(yōu)于對照組(P<0.01)。表明天麻鉤藤顆粒不僅能夠降低血壓，同時能夠明顯改善癥狀，提高病人的生存質(zhì)量。

高血壓病人降壓治療中的重要一點是使其血壓能夠長期平穩(wěn)、規(guī)則、有效地得到控制。徐寶石等[24]運用動態(tài)血壓監(jiān)測技術(shù)比較珍菊降壓片和天麻鉤藤顆粒的降壓作用，觀察兩藥對24 h血壓節(jié)律的影響，研究結(jié)果表明，服用天麻鉤藤顆粒治療血壓24 h平穩(wěn)降壓，并且夜間降幅比白天略低，治療后夜間的血壓谷相對變淺，適用于杓型或同時患冠心病的病人，可避免因夜間過度降壓而導(dǎo)致心肌缺血現(xiàn)象。

4.2 治療腦卒中 我國是全球腦卒中的高發(fā)地區(qū)，據(jù)2015版《中國心血管病報告》顯示，目前我國居民中腦卒中病人至少達(dá)700萬例。我國的腦卒中疾病存在著“三高”的特點，即復(fù)發(fā)率高、致死率高、致殘率高。因此，面對目前腦卒中預(yù)后不良的現(xiàn)象，腦卒中恢復(fù)期的治療非常重要。

賈小影等[25]觀察天麻鉤藤顆粒對肝陽上亢型腦卒中病人神經(jīng)功能缺損及腦血管反應(yīng)性的影響，發(fā)現(xiàn)服用天麻鉤藤顆粒后，肝陽上亢型腦卒中病人神經(jīng)功能缺損程度得到了有效改善，并且對腦卒中再復(fù)發(fā)有一定預(yù)防作用。

4.3 治療眩暈 隨著人們生活節(jié)奏的加快和人口逐步老齡化，眩暈的發(fā)病率也日益增高。辛文華[26]對天麻鉤藤顆粒治療老年眩暈的療效進(jìn)行觀察，將天麻鉤藤顆粒與心腦舒通治療老年眩暈的療效進(jìn)行對比，結(jié)果顯示天麻鉤藤顆粒治療組總有效率明顯高于心腦舒通對照組(P<0.05)，表明天麻鉤藤顆粒相較心腦舒通可以較好地改善眩暈。郭梅蘭等[27]對天麻鉤藤飲治療高血壓眩暈病人的臨床效果和安全性進(jìn)行分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)天麻鉤藤試驗組血壓水平、不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于卡托普利對照組，臨床療效高于對照組(P<0.05)。表明天麻鉤藤飲對于高血壓眩暈病人具有較好的治療效果，并且安全性較高。

4.4 治療頭痛 頭痛的病因很多，大致分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。原發(fā)性以偏頭痛居多，繼發(fā)性多由于顱內(nèi)病變?nèi)缒X血管病變、顱腦外傷等[28]。近年來頭痛的發(fā)病率逐年升高，且容易反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重影響了病人的生活質(zhì)量。

杜艷華等[29]對天麻鉤藤顆粒治療前庭性偏頭痛(VM)的臨床療效進(jìn)行了觀察，納入60例前庭性偏頭痛病人，分別采用鹽酸氟桂利嗪和天麻鉤藤顆粒進(jìn)行治療，治療結(jié)果表明天麻鉤藤組病人臨床療效優(yōu)于鹽酸氟桂利嗪組(P<0.05)；且治療后天麻鉤藤組中醫(yī)證候積分低于鹽酸氟桂利嗪組(P<0.05)，表明天麻鉤藤顆粒治療前庭性偏頭痛的臨床療效確切。方紅萍等[30]通過對天麻鉤藤飲治療肝陽上亢型頭痛療效進(jìn)行觀察，對照組采用西比靈膠囊口服的治療方式，治療組則在對照組的基礎(chǔ)上給予天麻鉤藤飲加減，觀察結(jié)果表明天麻鉤藤方對肝陽上亢型頭痛有顯著治療效果，能明顯改善病人的頭痛癥狀。

4.5 治療失眠 失眠也是目前各年齡段人群常見的一種疾病。常常表現(xiàn)為病人入睡困難，睡眠時間不足，睡眠深度不夠，嚴(yán)重者則徹夜不眠為特征的一種病癥?？镥\國[31]對天麻鉤藤飲治療老年人失眠的臨床療效進(jìn)行了觀察，表明天麻鉤藤治療組與安定對照組均可改善入睡和睡眠時間及Leeds睡眠評估問卷結(jié)果。

4.6 治療椎動脈型頸椎病 頸椎病是一種常見病、多發(fā)病，其中椎動脈型頸椎病，臨床癥狀比較嚴(yán)重，主要表現(xiàn)為眩暈、頸痛、后枕痛，頸部活動受限，有的伴有脊髓或脊神經(jīng)根受壓癥狀等。蘇紅光等[32]對加味天麻鉤藤飲治療椎動脈型頸椎病的療效進(jìn)行了觀察。治療組口服加味天麻鉤藤飲，對照組口服頸復(fù)康顆粒，治療后治療組總有效率明顯優(yōu)于對照組，并有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。表明天麻鉤藤治療椎動脈型頸椎病有較好的臨床療效。陳雪華等[33]對天麻鉤藤飲加減治療椎動脈型頸椎病的效果進(jìn)行分組分析，常規(guī)治療組用頸復(fù)康顆粒治療，天麻鉤藤飲組用天麻鉤藤飲加減治療，結(jié)果表明天麻鉤藤能夠有效改善椎動脈型頸椎病，其效果確切并且能夠提高病人生活質(zhì)量，安全有效。

4.7 治療帕金森病 帕金森病是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，多見于老年人并且致殘率高，嚴(yán)重影響病人生活。我國65歲以上人群帕金森病的患病率為1.7%。劉娜等[34]運用天麻鉤藤顆粒聯(lián)合美多巴對帕金森病病人進(jìn)行治療觀察，治療組即天麻鉤藤顆粒聯(lián)合美多巴治療組療效與對照組即單用美多巴治療組的療效比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，表明天麻鉤藤顆?？梢悦黠@改善帕金森病臨床癥狀，安全有效。

4.8 治療阿爾茨海默病 阿爾茨海默病是老年和老年前期的最常見癡呆類型，65歲以上人群患病率為5%～6%，與之相關(guān)死亡率高達(dá)68%，而且發(fā)病隱匿、病情多樣，預(yù)防及治療極為困難，已成為全世界共同關(guān)注的問題之一。陳春峰等[35]將天麻鉤藤顆粒對阿爾茨海默病病人認(rèn)知功能障礙和行為損害的影響進(jìn)行研究，對照組給予多奈哌齊片口服，治療組聯(lián)合天麻鉤藤顆粒和多奈哌齊片治療。結(jié)果顯示兩組阿爾茲海默癥病人治療后阿爾茨海默病評定量表-認(rèn)知部分(ADAS-cog)評分、簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)評分均較治療前明顯降低(P<0.05)，日常生活能力評定量表(ADL)評分較治療前明顯提高(P<0.05)，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。表明天麻鉤藤顆粒聯(lián)合常規(guī)治療阿爾茨海默病的藥物可以明顯改善阿爾茨海默病病人的認(rèn)知功能和自我生活能力。

5 小 結(jié)

目前對于天麻鉤藤顆粒的藥理作用及臨床應(yīng)用等方面已有了較為廣泛的研究，且取得了一定的進(jìn)展。相關(guān)研究證實天麻鉤藤顆粒對于高血壓病的治療具有良好的效果，并且在改善病人臨床癥狀、心理感受等生存質(zhì)量方面有其獨特的優(yōu)勢，對于臨床上較常出現(xiàn)的眩暈、頭痛、失眠、頸椎病等疾病也有較好的改善，對于腦卒中、帕金森病、阿爾茨海默病等疾病也有一定的預(yù)防和治療作用。但就目前查閱的文獻(xiàn)來看，也存在一些問題，如缺乏準(zhǔn)確、深入的對天麻鉤藤顆粒藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的研究文獻(xiàn)，天麻鉤藤顆粒與西藥聯(lián)用的臨床研究樣本數(shù)據(jù)還不夠多，缺乏明確的量化數(shù)據(jù)及客觀指標(biāo)等。當(dāng)然已有學(xué)者對天麻鉤藤顆粒治療高血壓的臨床療效觀察開展大規(guī)模的臨床試驗，隨著對天麻鉤藤顆粒相關(guān)研究的不斷深入和完善，未來天麻鉤藤顆粒必將更好地服務(wù)于臨床。