血清癌抗原125與慢性心力衰竭及冠心病的研究進(jìn)展

陳曉青，李 瑾

心血管疾病雖然在治療方面取得了一定進(jìn)展，但是仍然是世界范圍內(nèi)死亡的主要原因。因此，對(duì)疾病進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層來預(yù)測(cè)不良結(jié)果是很有必要的，然而，在很多情況下這種分層是主觀的。因此，生物標(biāo)志物的使用在這一過程中起到了一定的作用。近年來，很多生物標(biāo)志物被用來診斷和評(píng)估疾病嚴(yán)重程度，每種生物標(biāo)志物都反映了疾病不同的病理生理過程，其中血清癌抗原125(CA125)在心血管疾病的研究領(lǐng)域越來越受到重視。與其他生化指標(biāo)比較，CA125可以更好地對(duì)心血管疾病的發(fā)展及預(yù)后進(jìn)行預(yù)測(cè)，并且具有廣泛的可用性和低成本優(yōu)勢(shì)?，F(xiàn)就CA125在心血管疾病中的臨床及預(yù)后價(jià)值進(jìn)行綜述。

1 CA125的概述

CA125即MUC16，是一種高分子糖蛋白，屬于黏蛋白家族的一員，由MUC16基因編碼，分子量為2.5 D，包括22 152個(gè)氨基酸，其N端結(jié)構(gòu)域是一個(gè)富含絲氨酸、蘇氨酸和脯氨酸的重復(fù)序列，并且具有高度的O-糖基化特性，C端結(jié)構(gòu)域由多個(gè)細(xì)胞外SEA模塊、跨膜結(jié)構(gòu)域和細(xì)胞質(zhì)尾組成[1]。CA125在卵巢癌細(xì)胞系中首次被檢測(cè)到，隨后的研究表明，CA125通常在體腔上皮的間皮細(xì)胞表面表達(dá)，包括胸膜、心外膜、輸卵管、子宮內(nèi)膜，可以通過蛋白質(zhì)分解從間皮細(xì)胞表面脫落釋放到體液中，包括血液、胸腔積液和腹水。CA125通過水化或潤滑過程保護(hù)上皮管腔表面免受物理應(yīng)力的作用[2]，還能與間皮素、間皮表面糖蛋白結(jié)合，在細(xì)胞黏附中發(fā)揮重要作用。

2 CA125與慢性心力衰竭

CA125過去一直是監(jiān)測(cè)卵巢癌的標(biāo)志物，大量的證據(jù)表明高水平CA125可以應(yīng)用于卵巢癌的治療效果評(píng)估及危險(xiǎn)分層，然而，高水平CA125不僅僅用來監(jiān)測(cè)卵巢癌，在肺癌、縱隔畸胎瘤、非霍奇金淋巴瘤等非婦科腫瘤中也有報(bào)道[3-4]，在早孕、月經(jīng)期間、腹膜創(chuàng)傷和任何原因引起的腹水[5-6]等病理及生理過程也可升高。有報(bào)道稱肝硬化病人血清CA125升高常見于男性，也有報(bào)道顯示胸腔積液病人血清CA125也會(huì)升高。因此，臨床上對(duì)于CA125升高的病人需要結(jié)合多方面因素進(jìn)行診斷及治療。

近年來，CA125與心臟結(jié)構(gòu)及功能障礙聯(lián)系的研究越來越多。由于心外膜可以產(chǎn)生CA125，當(dāng)心血管疾病發(fā)生時(shí)，血清CA125也會(huì)升高。N?gele等[7]首次發(fā)現(xiàn)慢性心力衰竭病人進(jìn)行心臟移植后血清CA125與血流動(dòng)力學(xué)存在一定的關(guān)系。Hung等[8]的研究表明，左心舒張功能障礙或血流動(dòng)力學(xué)紊亂病人血清CA125升高可能與左房重構(gòu)有關(guān)。相反，D′Aloia等[9]發(fā)現(xiàn)，CA125水平與右心血流動(dòng)力學(xué)及左室舒張功能有關(guān)，可能是由于研究中病人總數(shù)、疾病嚴(yán)重程度和地域分布的差異導(dǎo)致。與其他研究比較，D′Aloia等[9]收集了更多心力衰竭病人的資料，導(dǎo)致心功能Ⅳ級(jí)[按照紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)]及血清中高水平CA125的人數(shù)也更多，在隨后的隨訪中，降低血清CA125水平可明顯改善心力衰竭病人心功能分級(jí)，并可作為治療效果的評(píng)估指標(biāo)之一。還有研究表明，入院的心力衰竭病人全因死亡率達(dá)6個(gè)月， 腦鈉肽(BNP)作為反映左室血流動(dòng)力學(xué)或心室充盈異常的生物標(biāo)志物，與血清中CA125水平有關(guān)，雖然這兩項(xiàng)指標(biāo)在心力衰竭病人中均有升高，在臨床上聯(lián)合應(yīng)用可進(jìn)一步改善隨訪時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)分層[10-11]，但是就左心衰竭而言，CA125的升高與NYHA心功能分級(jí)[12-13]、超聲心動(dòng)圖參數(shù)和疾病的臨床表現(xiàn)密切相關(guān)[14]。進(jìn)一步研究表明，CA125除了與BNP、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、心包積液和右心室擴(kuò)大等血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)有關(guān)系外，還與全身各系統(tǒng)充血程度、NYHA心功能分級(jí)、再住院和死亡率有關(guān)。NYHA心功能分級(jí)Ⅰ/Ⅱ級(jí)病人CA125水平低于Ⅳ級(jí)病人(P<0.05)，入院時(shí)CA125>35 U/mL病人6個(gè)月死亡率和再住院率更高(P<0.001)[9]。在3個(gè)月的治療期間血清CA125濃度變化導(dǎo)致收縮期心力衰竭死亡的風(fēng)險(xiǎn)較高[15]，在出院40個(gè)月后死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，危險(xiǎn)比(HR)為2.53[95%CI(1.40，4.59)，P=0.002][16]，隨著CA125水平的增加，死亡率呈線性增長。最近的研究已經(jīng)證明， CA125可以作為預(yù)測(cè)應(yīng)激性心肌病(takotsubo)病人短期和長期心臟事件的指標(biāo)[17]。除了可用于臨床疾病風(fēng)險(xiǎn)分層外，CA125還具有廣泛的可用性及預(yù)測(cè)價(jià)值。有研究對(duì)慢性心力衰竭病人隨訪14個(gè)月，發(fā)現(xiàn)CA125的成本更低，約為N末端腦鈉肽前體(NT-ProBNP)的十分之一。與其他細(xì)胞因子和變化較快的炎癥指標(biāo)相比，CA125具有較高的穩(wěn)定性，其半衰期為5～10 d，可以反映前幾周的疾病變化，與糖化血紅蛋白的作用類似，此外，與BNP不同，年齡、性別、體重和腎功能對(duì)血漿CA125的影響不顯著[18-19]。CA125不是心肌損害的直接標(biāo)志物，肌鈣蛋白不是神經(jīng)激素標(biāo)志物，BNP是心力衰竭病人終末器官損害的標(biāo)志物，反映器官充血程度、疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后。值得注意的是，單個(gè)生物標(biāo)志物在單個(gè)時(shí)間點(diǎn)內(nèi)在心力衰竭診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)中的臨床價(jià)值是有限的。因此，心力衰竭嚴(yán)重程度的評(píng)估應(yīng)該采取同時(shí)應(yīng)用多個(gè)指標(biāo)的策略，而每個(gè)指標(biāo)將反映心力衰竭的不同病理生理過程。

心力衰竭病人血清中高水平CA125的產(chǎn)生主要從觸發(fā)因素和產(chǎn)生場(chǎng)所兩方面來解釋。到目前為止，心力衰竭病人體內(nèi)CA125的產(chǎn)生認(rèn)為與所謂的“應(yīng)激”間皮細(xì)胞(心包、胸膜或腹膜)有關(guān)，這是對(duì)血流動(dòng)力學(xué)異常和炎癥刺激的反應(yīng)[20]，其在心力衰竭中升高的機(jī)制尚不明確，可能的機(jī)制包括：①心力衰竭伴有液體超載，可能會(huì)增加間皮的充血和靜水壓[21]，引起炎性因子白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)和腫瘤壞死因子的釋放。在這種情況下，炎癥過程、機(jī)械應(yīng)力或充血引起的漿膜刺激促進(jìn)間皮細(xì)胞合成CA125[22]；Zeillemaker等[23]已經(jīng)證明了間皮細(xì)胞合成CA125的能力，以間皮細(xì)胞單層為體外模型，研究了CA125的分泌模式，以炎癥細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子-α和脂多糖作為刺激因子，觀察6 h內(nèi)CA125的分泌，結(jié)果顯示最有效的刺激因子為IL-1。②心力衰竭病人充血的主要臨床表現(xiàn)包括肺淤血、胸腔積液及腹水，與全身炎癥激活導(dǎo)致的惡性循環(huán)有關(guān)[24]，此外，由心力衰竭造成的充血使得富含間皮細(xì)胞的內(nèi)臟器官處于高靜脈壓和腹水狀態(tài)，這兩種病理生理過程的結(jié)合可能進(jìn)一步促進(jìn)神經(jīng)體液軸的激活，促進(jìn)間皮細(xì)胞合成CA125。③發(fā)生右心衰竭時(shí)，胃腸道處于充血水腫狀態(tài)，隨著疾病的惡化，可能會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌移位或內(nèi)毒素形成，也可以導(dǎo)致間皮細(xì)胞高表達(dá)CA125[25]。④另一方面，有研究還觀察到心力衰竭病人CA125升高與心包受到刺激有關(guān)。Seo等[26]曾報(bào)道心包間皮細(xì)胞有59%的染色陽性，進(jìn)一步表明間皮細(xì)胞是心力衰竭或其他非惡性腫瘤疾病產(chǎn)生CA125的主要場(chǎng)所。無論何種病因，心肌功能障礙都會(huì)觸發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，通過C-Jun-N末端激酶途徑傳到胞質(zhì)中，引起間皮細(xì)胞合成釋放CA125。

3 CA125與冠心病

冠心病病人CA125水平升高與冠心病、急性冠脈綜合征(ACS)及心血管事件的關(guān)系報(bào)道較少。Yalta等[27]首次發(fā)現(xiàn)ST段抬高型心肌梗死病人血清中CA125水平較沒有心臟病者高(P<0.001)。De Gennaro等[28]研究發(fā)現(xiàn)血清CA125水平可以反映急性冠脈綜合征病人的肺淤血情況，其敏感性為42.7%，特異性為97.1%，陽性預(yù)測(cè)值為83.3%，陰性預(yù)測(cè)值為82.9%，且CA125診斷肺淤血的準(zhǔn)確性優(yōu)于BNP(83.3%與48.9%，P<0.001)。Rong等[29]觀察到冠心病病人血清CA125水平升高與心功能下降有相關(guān)性，與左室射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)，與B型鈉尿肽前體呈正相關(guān)，這表明CA125和B型鈉尿肽前體聯(lián)合檢測(cè)可能有助于早期識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)心功能障礙的冠心病病人。因?yàn)樵u(píng)價(jià)血流動(dòng)力學(xué)的金標(biāo)準(zhǔn)是測(cè)量右心房和肺毛細(xì)血管楔壓，但由于是有創(chuàng)檢查，并沒有被廣泛用于臨床，所以應(yīng)用生物標(biāo)志物可以客觀地識(shí)別心功能不全。BNP是最常用的生化指標(biāo)，與心臟病不良事件密切相關(guān)，然而，與BNP相比，CA125具有廣泛的可用性、較低的成本(約10倍)和更好的臨床價(jià)值，因此，需進(jìn)一步明確CA125與冠心病病人死亡率的關(guān)系。

急性冠脈綜合征病人也有很高的心室重構(gòu)風(fēng)險(xiǎn)，在重構(gòu)過程中發(fā)生的心臟擴(kuò)張是刺激CA125合成的因素。Rong等[29]發(fā)現(xiàn)血清CA125水平與左室舒張末內(nèi)徑(LVEDD)和左室收縮末內(nèi)徑(LVESD)呈正相關(guān)，從而證明了CA125的產(chǎn)生與心室重構(gòu)有關(guān)。由于該研究樣本比較集中，人口規(guī)模，特別是死亡病例較少，無法準(zhǔn)確評(píng)估CA125水平對(duì)嚴(yán)重心臟功能障礙高危病人的預(yù)測(cè)價(jià)值，且每個(gè)病人的入院治療并不規(guī)范，導(dǎo)致該研究存在一定的局限性。

4 小 結(jié)

血流動(dòng)力學(xué)紊亂導(dǎo)致間皮細(xì)胞處于機(jī)械應(yīng)激與炎癥狀態(tài)，引起血清CA125升高。血清CA125測(cè)定方法簡單，成本低，敏感性高，比BNP更能反映疾病的嚴(yán)重程度，可用于大范圍臨床篩選，應(yīng)對(duì)CA125水平異常者早期進(jìn)行臨床干預(yù)。此外，CA125對(duì)于疾病預(yù)后及死亡有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，可通過臨床干預(yù)降低心臟病不良事件的發(fā)生率。未來仍需要進(jìn)一步研究并闡明CA125合成的確切機(jī)制，以及CA125僅僅是一個(gè)生物標(biāo)志物還是作為心臟病的致病因素參與疾病的發(fā)生發(fā)展。