重癥患者胃腸功能障礙：當(dāng)前聚焦點

孫仁華 劉景全 邵自強

重癥患者胃腸功能障礙發(fā)生率高，同時伴隨較高的死亡風(fēng)險，是目前急重癥臨床和基礎(chǔ)研究的熱點和難點。本課題組多中心研究顯示，重癥患者急性胃腸損傷（acute gastroin-testinal injury,AGI）分級越重，死亡風(fēng)險也越高[1-2]。隨著研究的不斷深入，涌現(xiàn)出許多新的證據(jù)和觀點，但仍存在諸多未知的地方。本文擬從重癥患者胃腸功能障礙的發(fā)病機(jī)制、監(jiān)測方法、治療和管理策略及未來展望作一述評，以期為急重癥醫(yī)學(xué)科同仁們的臨床和科研工作提供參考。

1 重癥患者胃腸功能障礙的發(fā)病機(jī)制

胃腸功能障礙特征性表現(xiàn)為胃腸道消化吸收功能下降或喪失，運動功能下降，黏膜屏障受損，菌群失調(diào)，免疫功能紊亂，腹腔壓力增加，最終導(dǎo)致腸道細(xì)菌、內(nèi)毒素易位及腸源性感染，在此基礎(chǔ)上引發(fā)或加重其他器官功能衰竭，是誘發(fā)多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome,MODS）的“始動”器官[3]。胃腸功能障礙常常是器官損傷的直接后果，或繼發(fā)于臟器血液灌注不足?；诖耍装Y反應(yīng)可能會進(jìn)一步放大低灌注和胃腸道損傷情況，導(dǎo)致惡性循環(huán)。重癥患者胃腸動力相關(guān)激素水平發(fā)生變化，如腦腸肽Ghrelin水平下降、厭食激素水平上升，可能與胃腸功能障礙的病理生理學(xué)有關(guān)，臨床上常表現(xiàn)為胃排空延遲[4]。研究表明，低灌注和缺血/再灌注損傷仍是MODS相關(guān)的胃腸功能障礙最關(guān)鍵的作用機(jī)制，其通過促炎癥因子異位效應(yīng)，刺激腸系膜淋巴管系統(tǒng)釋放生物活性因子，進(jìn)而損傷腸黏膜屏障和免疫反應(yīng)系統(tǒng)，最終導(dǎo)致MODS發(fā)生[5]。

2 重癥患者胃腸功能障礙的監(jiān)測方法

胃腸功能障礙監(jiān)測是識別早期胃腸功能損傷的重要手段，也是胃腸功能損傷后治療效果評估的重要途徑。目前，對于胃腸功能障礙監(jiān)測尚無“金標(biāo)準(zhǔn)”，臨床較為常用的監(jiān)測方法包括臨床癥狀評估、影像學(xué)檢查、生物標(biāo)志物、營養(yǎng)吸收、腸屏障功能評估和腹內(nèi)壓測定等。

2.1 臨床癥狀評估 胃腸功能障礙臨床癥狀評估包括惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、腹瀉、胃腸道出血、胃潴留（胃殘余量＞500 ml/6 h）等。研究表明，胃腸道癥狀和體征數(shù)量越多，重癥患者死亡風(fēng)險越高[6]。雖然臨床癥狀評估極其重要，但目前仍未開發(fā)出評估胃腸功能障礙的公認(rèn)的評分系統(tǒng)，難以達(dá)到量化[7]。

2.2 影像學(xué)檢查 影像學(xué)檢查包括腹部X線檢查、CT檢查、床旁超聲檢查等。腹部X線檢查和CT檢查更多用于發(fā)現(xiàn)腹部胃腸道結(jié)構(gòu)性病變，對胃腸道功能評估價值有限。近年來，床旁超聲在急重癥患者評估及治療中發(fā)揮著重要作用。研究表明，超聲檢查可以明確胃排空、腸蠕動、腸管直徑、腸壁厚度及組織灌注等情況[8]。同時，床旁超聲測量的胃竇直徑及胃殘余量與CT檢查結(jié)果具有較好的相關(guān)性，得到普遍認(rèn)可[9]。另外，床旁超聲還可以輔助鼻胃管及鼻腸管放置，為重癥患者提供最佳的營養(yǎng)通路[8]。因此，床旁超聲在胃腸功能評估中具有較好應(yīng)用前景，但仍需進(jìn)一步研究。

2.3 生物標(biāo)志物檢測 近年來，陸續(xù)出現(xiàn)了二胺氧化酶、瓜氨酸、腸脂肪酸結(jié)合蛋白（intestinal fatty acid binding protein,I-FABP）、D-乳酸、L-乳酸、丁酸鹽、腸激素（如膽囊收縮素、腦腸肽Ghrelin、胰高血糖素樣肽-2、肽YY）等預(yù)測胃腸功能障礙的生物標(biāo)志物[10]。瓜氨酸主要來源于人體腸黏膜上皮細(xì)胞，當(dāng)血漿中瓜氨酸濃度＜20 mmol/L時代表腸黏膜上皮細(xì)胞分泌功能下降，其死亡風(fēng)險增高[11]。短腸綜合征作為腸功能障礙的天然模型，被廣泛應(yīng)用于瓜氨酸反映腸功能的研究，血漿瓜氨酸濃度與小腸長度及腸黏膜上皮細(xì)胞數(shù)量顯著相關(guān)，即術(shù)后殘余小腸越短，瓜氨酸濃度下降越明顯。同時，瓜氨酸在放化療后胃腸道損傷患者、克羅恩病患者及急性胃腸道損傷患者中，均存在不同程度的降低。因此，瓜氨酸成為危重癥醫(yī)生監(jiān)測患者急性胃腸損傷的重要標(biāo)志物之一。I-FABP作為脂肪酸結(jié)合蛋白中超家族的重要成員，主要參與機(jī)體對脂肪酸的吸收、轉(zhuǎn)運，以及在細(xì)胞器內(nèi)的再分布及利用。研究表明，I-FABP與代謝性疾病、炎癥性疾病、腸組織缺血損傷等密切相關(guān)，是評價腸組織損傷、炎癥進(jìn)展程度的敏感標(biāo)志[12]。

盡管目前開發(fā)出了一些具有潛力的生物標(biāo)志物，但并沒有足夠的證據(jù)證明這些生物標(biāo)志物可以幫助早期發(fā)現(xiàn)胃腸功能障礙。另外，采樣時間、手術(shù)損傷、器官交互、腸道完整度及實驗室檢測等因素限制了生物標(biāo)志物在臨床中的應(yīng)用[13]。

2.4 營養(yǎng)素吸收功能評估 與健康人群相比，重癥患者營養(yǎng)素吸收功能明顯減弱[14-15]。通過同位素標(biāo)記營養(yǎng)素行腸內(nèi)營養(yǎng)治療的方法，可監(jiān)測血液或者其他體液中同位素含量，進(jìn)而評價腸內(nèi)營養(yǎng)吸收的效果[14-15]。相比胃內(nèi)營養(yǎng)素標(biāo)記，十二指腸的營養(yǎng)素標(biāo)記更能反映患者的實際吸收情況，尤其在胃潴留患者中，兩者實際吸收差異較大[16]。近年來，也有學(xué)者提出全身營養(yǎng)利用量化方法，通過測量攝入量和排出量（包括尿液、糞便及汗液等排泄物），評估患者營養(yǎng)吸收效果，但這種方法目前應(yīng)用尚不廣泛[17]。

2.5 胃腸道屏障功能評估 胃腸道屏障功能障礙包括腸黏膜上皮細(xì)胞受損、細(xì)胞間通透性增加、黏液層完整性破壞、黏膜免疫功能受損和菌群失調(diào)等[18]。胃腸道屏障可以通過組織病理及電子顯微鏡直接觀察，但由于獲取胃腸組織是有創(chuàng)的侵襲性操作，且只能觀察取樣部位的結(jié)構(gòu)和功能情況，不能代表整體，在重癥患者中應(yīng)用具有局限性。目前，有研究顯示尿乳果糖/甘露醇（L/M）排泄比、血漿D-乳酸水平、血漿二胺氧化酶活性、24 h尿99mTc-DTPA排泄率、血液中定量腸道菌群等方法在評估胃腸道屏障功能方面具有一定的應(yīng)用價值，但仍需進(jìn)一步研究[18-19]。

3 重癥患者胃腸功能障礙的管理

重癥患者胃腸功能障礙的管理是建立在復(fù)雜的臨床評估、優(yōu)化器官灌注和治療胃腸特殊癥狀的基礎(chǔ)上。胃腸功能障礙的防治措施包括盡可能減少阿片類藥物和鎮(zhèn)靜劑的使用、硬膜外鎮(zhèn)痛、胃腸動力藥物應(yīng)用、早期康復(fù)、早期腸內(nèi)營養(yǎng)、早期使用瀉藥和幽門后喂養(yǎng)等[4]。當(dāng)前，多學(xué)科診治策略可能會為重癥患者胃腸功能障礙防治制定出更加合理的管理方案，其中包括重癥醫(yī)學(xué)、胃腸病學(xué)、影像學(xué)、感染病學(xué)、中醫(yī)藥學(xué)、護(hù)理學(xué)及康復(fù)醫(yī)學(xué)等。

3.1 促胃腸動力治療 目前用于治療胃排空延遲藥物包括甲氧氯普胺、多潘立酮和紅霉素等，且提倡聯(lián)合應(yīng)用，發(fā)揮藥物協(xié)同作用[20]。研究顯示，促胃腸動力治療可以改善患者喂養(yǎng)不耐受及有助于放置幽門后喂養(yǎng)管[21]。甲氧氯普胺主要通過拮抗多巴胺能DA-2受體（中樞和外周）發(fā)揮促動力作用，但也通過毒鼠堿活性和5-HT4受體激動劑發(fā)揮作用。它增加了幽門括約肌的蠕動和松弛，同時增加了食管下端括約肌的張力。已證明甲氧氯普胺可能導(dǎo)致顱內(nèi)壓升高[22]，因此限制了其應(yīng)用。多潘立酮通過血腦屏障的能力很差，因此對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響較小，但由于只能經(jīng)過胃腸道給藥，具有一定局限性。紅霉素是一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，是胃動素的競爭性激動劑，因而能增加重癥患者的胃竇動力，加速胃排空。但其不良反應(yīng)是可延長QT間期，增加抗生素耐藥性[20]。腦腸肽Ghrelin是一種“饑餓激素”，在胃腔較空時分泌，以增加饑餓感，增加胃酸分泌和胃腸動力，其化學(xué)結(jié)構(gòu)和功能與胃動素類似，也是生長激素受體的配體，現(xiàn)已成功地用于慢性阻塞性肺疾病和左心室衰竭患者[23-24]。重癥患者的Ghrelin血藥濃度常偏低，補充外源性Ghrelin也許會起到促進(jìn)胃腸功能的作用，具有潛在應(yīng)用價值，但由于會產(chǎn)生高血糖效應(yīng)，其在重癥患者中的使用仍有待進(jìn)一步研究[23，25]。

3.2 便秘治療 研究顯示，ICU患者便秘的發(fā)生率高于20%，便秘的發(fā)生將導(dǎo)致胃食管反流、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎及譫妄的發(fā)生率增加，甚至病死率增加，故針對便秘的藥物研究從未停止，包括緩瀉藥、促分泌藥、促動力藥及阿片受體拮抗劑[26]。阿片類藥物是導(dǎo)致重癥患者便秘的主要藥物（80%的便秘為使用阿片類藥物引起），應(yīng)預(yù)防先于治療，故嘗試使用阿片類特異性受體拮抗藥甲基納曲酮預(yù)防重癥患者發(fā)生便秘。Patel等[26]發(fā)起的甲基納曲酮治療重癥患者便秘的研究（MOTION研究）結(jié)果表明，甲基納曲酮與安慰劑在改善便秘癥狀上差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但可減少腹瀉率，改善胃腸功能。

3.3 腸內(nèi)營養(yǎng)治療 研究表明腸內(nèi)營養(yǎng)對重癥患者的腸胃道損傷有保護(hù)作用，如維持腸黏膜細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能、保留胃腸道的免疫力等，而長期饑餓可能會導(dǎo)致促炎性變化和細(xì)菌過度生長[27]。NUTRIREA-2研究通過比較早期完全腸內(nèi)營養(yǎng)與早期完全腸外營養(yǎng)對通氣性休克成人腸黏膜的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與早期完全腸外營養(yǎng)組相比，早期完全腸內(nèi)營養(yǎng)組血漿瓜氨酸濃度明顯升高，I-FABP濃度降低，提示腸黏膜上皮細(xì)胞數(shù)量和黏膜狀態(tài)恢復(fù)更好[28]。這些結(jié)果支持盡早啟動腸內(nèi)營養(yǎng)治療，以最大程度地減少由于饑餓而造成的傷害。因此，國內(nèi)外指南均建議對于血流動力學(xué)基本穩(wěn)定、無腸內(nèi)營養(yǎng)治療禁忌證的重癥患者，應(yīng)盡早啟動腸內(nèi)營養(yǎng)治療；對于血流動力學(xué)不穩(wěn)定的患者，應(yīng)在液體復(fù)蘇完成、血流動力學(xué)基本穩(wěn)定后盡早啟動腸內(nèi)營養(yǎng)治療[29-30]。當(dāng)前，腸內(nèi)營養(yǎng)治療的時機(jī)、配方、給予方式以及如何影響胃腸功能的過程尚不清楚，有待進(jìn)一步研究[31]。滋養(yǎng)型喂養(yǎng)的適應(yīng)證、最佳時機(jī)和持續(xù)時長也有待進(jìn)一步探討。

3.4 微生物治療 研究顯示，腸道菌群紊亂與重癥患者腸道免疫抑制、腸源性細(xì)菌感染、多臟器器官障礙和死亡的風(fēng)險增加有關(guān)[32]。利用微生物群的免疫調(diào)節(jié)特性可為重癥患者胃腸功能障礙提供有利的預(yù)防和治療機(jī)會，是潛在的有效治療方法[31]。微生物群的調(diào)節(jié)主要包括使用益生菌來補充有益微生物庫改善腸道微環(huán)境、飲食干預(yù)和使用益生元來增強有益物種的生長，或者完全由用糞便微生物群移植（fecal microbiota transplantation,FMT）來使有益微生物重新定殖腸道。FMT已被證明可有效治療重度艱難梭菌感染，為進(jìn)一步在重癥患者中的應(yīng)用奠定了良好基礎(chǔ)[33]。當(dāng)前，F(xiàn)MT仍處于探索中，在ICU中使用FMT之前，有關(guān)患者選擇、供體篩選、給藥途徑、給藥劑量和安全性等仍需進(jìn)一步研究[34]。

3.5 幽門后喂養(yǎng) 經(jīng)胃喂養(yǎng)是目前腸內(nèi)營養(yǎng)首選的途徑，但容易發(fā)生腸內(nèi)營養(yǎng)喂養(yǎng)不耐受表現(xiàn)，包括胃潴留、腹脹、反流等，通常通過促進(jìn)胃腸動力治療來控制，但療效有限。目前，國內(nèi)外指南建議對有高誤吸風(fēng)險或胃喂養(yǎng)不耐受的患者進(jìn)行幽門后喂養(yǎng)[29-30]。幽門后喂養(yǎng)是否能改善接受腸內(nèi)營養(yǎng)治療的重癥患者的胃腸功能、發(fā)病率和死亡率，目前尚無定論。且十二指腸和空腸喂養(yǎng)之間有無區(qū)別，仍有待進(jìn)一步研究。

3.6 其他 既往研究表明，液體過負(fù)荷與重癥患者胃腸功能障礙發(fā)生有關(guān)[35]。但最新的多中心研究顯示，腹部大手術(shù)后限制性液體管理，并未減少胃腸功能障礙的發(fā)生率，反而增加了急性腎損傷的發(fā)生率[36]。因此，目前尚無足夠的證據(jù)支持限制性液體療法可減少胃腸道功能障礙。Barletta等[37]研究顯示大手術(shù)后應(yīng)用阿片類藥物鎮(zhèn)痛可抑制胃腸道運動。Wallstro m等[38]研究表明，結(jié)直腸手術(shù)后，通過早期術(shù)后喂養(yǎng)、多模式鎮(zhèn)痛方案及早期活動，可以更快地恢復(fù)胃腸動力。

4 展望

盡管重癥患者胃腸功能障礙發(fā)病率很高，但有關(guān)重癥患者胃腸功能障礙的發(fā)生機(jī)制、監(jiān)測方法、治療和管理策略及對預(yù)后影響仍知之甚少。2020年，歐洲重癥醫(yī)學(xué)會及代謝與營養(yǎng)學(xué)會對重癥患者胃腸功能障礙提出了一系列的研究議題[39]。其中，一些對臨床實際問題的研究議題顯得尤為重要，包括腹瀉預(yù)防、腹瀉管理、阿片類藥物拮抗劑應(yīng)用、喂養(yǎng)不耐受的預(yù)防與治療、腹內(nèi)壓的監(jiān)測與管理、幽門后喂養(yǎng)、AGI評分的開發(fā)與應(yīng)用以及質(zhì)子泵抑制劑的應(yīng)用等。筆者也期待，未來通過不斷對重癥患者胃腸功能障礙進(jìn)行深入的基礎(chǔ)和臨床研究，解決一個又一個尚不明確或尚不知曉的難題，真正讓重癥患者“腸康樂”。