腦微出血與步態(tài)障礙的中西醫(yī)研究進展

李佳怡，張倫忠

近年來，人口老齡化日趨嚴重，跌倒已成為65歲以上老年人受到意外傷害的首要病因。其中，步態(tài)和平衡障礙(占17%)作為第二大原因(環(huán)境為第一大原因，占31%)成為當前急需重視和解決的問題[1]。腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)為腦內小血管、微血管發(fā)生病變所致的一系列臨床、影像、病理綜合征，可引起步態(tài)障礙，并已成為導致步態(tài)障礙的重要原因。按影像學表現(xiàn)腦小血管病可分為腦白質高信號(white matter hypertensity，WMH)、腔隙性腦梗死(lacunar infarction，LI)、腦微出血(cerebral microlbeeds，CMBs)等[2]。既往關于WMH、LI與步態(tài)的研究較多，有研究證明，CMBs與步態(tài)間也存在相關性[3]。CMBs致步態(tài)障礙的具體機制尚不明確，西醫(yī)認為CMBs與高血壓性血管損害和淀粉樣變性有關，二者可能通過直接損傷與步態(tài)相關的大腦區(qū)域、傳導通路致病，或通過影響認知，間接導致步態(tài)障礙；中醫(yī)認為CMBs病位在腦，與肝脾腎關系密切，病理因素主要為風痰瘀。本研究對CMBs的中西醫(yī)相關機制進行綜述。

1 CMBs病理機制

CMBs致步態(tài)障礙的具體機制尚不明確，西醫(yī)認為CMBs與高血壓性血管損害和淀粉樣變性有關。CMBs的病理本質為腦內的小血管、微血管破裂或滲漏導致含鐵血黃素或吞噬含鐵血黃素的單核細胞、鐵蛋白、脫氧血紅蛋白等沉積在微小血管周圍[4]。高血壓性動脈血管病與腦小血管病病因分型中的小動脈硬化型相吻合，病理過程主要為脂質沉積導致動脈硬化，進一步累及小動脈、微動脈，致微小血管硬化，當形成微血管瘤破裂后，血液成分漏出，隨后被分解成微小集合灶，包括含鐵血黃素及吞噬含鐵血黃素的巨噬細胞等，形成CMBs病灶。一項CMBs危險因素的臨床研究得出，CMBs組病人中合并高血壓的比例高達73%，可見高血壓與CMBs有著不可分割的聯(lián)系，高血壓血管損害在CMBs的形成中發(fā)揮了重要作用[5]。淀粉樣變性的病理過程為淀粉樣蛋白在軟腦膜間隙、皮質等部位的微小血管壁上進行性聚集，血管周圍或跨血管壁的慢性炎性和纖維素樣壞死，最終導致微動脈瘤、血管壁同心性裂開導致CMBs，其中，血管壁的厚度也在一定程度上影響CMBs的數(shù)量[6]。

除此之外，有研究表明，遺傳會對CMBs的形成造成影響。遺傳基因中的載脂蛋白E(ApoE)參與受體介導的β淀粉樣蛋白(Aβ)的細胞清除和細胞外液的血管周圍引流過程。CSVD的嚴重程度與血管壁ApoE和血管周圍星形膠質細胞Aβ的發(fā)生有關，CSVD的存在導致血漿蛋白漏入腦內，廣泛的Aβ沉積破壞了毛細血管的基底膜，導致整個大腦皮層的微循環(huán)紊亂[7]。Vernooij等[8]研究證明，ApoEε2和ε4 與腦淀粉樣變性的嚴重程度相關，可促進腦葉區(qū)CMBs的形成；血清總膽固醇水平與CMBs呈負相關。也有研究得出，超敏C反應蛋白等炎性標志物也參與了CMBs的形成[9]。

2 CMBs與步態(tài)障礙

2.1 現(xiàn)代醫(yī)學相關機制 正常步態(tài)是由中樞及周圍神經系統(tǒng)、視覺系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、肌肉骨骼肌系統(tǒng)等共同配合完成的。其中中樞神經系統(tǒng)為步態(tài)產生的高級系統(tǒng)，負責發(fā)布步態(tài)指令。正常情況下，步態(tài)過程是依靠大腦皮層—基底節(jié)—腦干—脊髓—肌肉群的傳導通路來實現(xiàn)的，步態(tài)指令由大腦皮層運動功能區(qū)發(fā)出，將運動信息傳遞至基底節(jié)，基底節(jié)解除對中腦步態(tài)相關區(qū)域的抑制性控制，進而將步態(tài)信息發(fā)送到脊髓，脊髓產生的步態(tài)經下運動神經元傳至與步態(tài)相關肌肉群，再整合視覺系統(tǒng)、前庭功能系統(tǒng)、感覺系統(tǒng)共同完成步態(tài)與平衡[10]。當傳導通路和平衡系統(tǒng)任一部位受到損害時，都可能出現(xiàn)步態(tài)與平衡障礙。

CMBs的相關病理機制中，與高血壓性血管損害相關的CMBs主要分布在腦深部/幕下，如腦干、丘腦、基底節(jié)、小腦等，而與淀粉樣變性相關的CMBs則分布于腦葉區(qū)，以枕葉為主[11]。CMBs可直接損害參與步態(tài)與平衡形成過程的相關部位而致步態(tài)障礙。多項研究表明，CMBs的部位和數(shù)目可對步態(tài)產生不同的影響。在一項對485例老年人的步態(tài)評估試驗中發(fā)現(xiàn)，發(fā)生在基底節(jié)區(qū)和丘腦的CMBs與步長變短、計時起立行走測試用時延長、步態(tài)評估量表(Tinetti)評分降低相關；調整腦白質高信號體積和腔隙性腦梗死數(shù)量等因素后，額、顳葉和基底節(jié)區(qū)CMBs與跨步長縮短有關，額葉CMBs與步速減緩有關；CMBs數(shù)量與跨步長呈負相關，與雙足支撐相百分比提高呈邊緣相關[3]。國內一項對80歲以上老年人的研究顯示，CMBs數(shù)目和部位均對步態(tài)產生影響，將年齡、腦白質高信號、腔隙性腦梗死等作為影響因素進行相關性分析后發(fā)現(xiàn)，CMBs數(shù)量與步長、步寬、Tinetti評分及起立行走測試用時存在相關性；與步速的相關性處于統(tǒng)計學臨界值，與步頻無明顯相關性；將CMBs部位按腦葉、深部和幕下劃分，腦葉和深部CMBs與Tinetti評分及起立行走測試存在相關性，與步長、步寬呈負相關，與步頻、步速無明顯相關性；幕下CMBs與步態(tài)障礙無明顯相關性[12]。由此可得，兩種機制下出現(xiàn)的CMBs均與步長變短、Tinetti評分降低和計時起立行走測試用時延長有關；與淀粉樣變性相關的CMBs還可引起步速的降低；CMBs數(shù)量與跨步長、雙足支撐百分比、步長、步寬、Tinetti評分、計時起立行走測試有關，數(shù)量越多，越容易導致步態(tài)障礙。

前額葉的運動功能區(qū)受損也會增加跌倒風險，主要表現(xiàn)在注意力、執(zhí)行能力方面[13]。注意力和執(zhí)行能力均為認知功能的指標，認知功能存在障礙也會導致步態(tài)障礙。多項研究已證實，CMBs與認知功能間存在相關性，可表現(xiàn)為執(zhí)行能力的減弱和注意力下降等[14-15]。對老年人而言，認知障礙與步態(tài)障礙往往相互伴行，近年來，對認知與步態(tài)之間互相關系的研究也越來越多，一項對老年人步態(tài)與認知關系的專題報道指出，執(zhí)行功能中控制、刷新、轉換和工作記憶都與全身性的運動能力明顯相關，加工速度和注意力、運動能力中的平衡功能有關[16]。也曾有研究表明，與皮層CMBs相關的的淀粉樣變性更是阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)的獨立預測因子[6]。一項對AD病人的觀察發(fā)現(xiàn)，病人在單重、雙重任務測試時，步長、步速呈下降趨勢，增加了病人的跌倒風險，而步高、雙支撐相則無明顯變化[17]。隨著病情的進展，中晚期AD病人主要表現(xiàn)為額葉病變步態(tài)，即步長縮短、步速減慢、跨步時間變異及轉向過程中表現(xiàn)的猶豫[18-19]。結合步態(tài)在AD中的發(fā)展及表現(xiàn)，步態(tài)已逐漸成為評估認知功能障礙的一個潛在指標[20]。一項薈萃分析結果顯示，認知功能受損與腦葉、基底節(jié)、丘腦的腦組織受損有關，而不同部位的腦組織損傷表現(xiàn)出不同的認知功能障礙，如腦葉、丘腦的微出血可表現(xiàn)出定位障礙，腦葉微出血又可表現(xiàn)出執(zhí)行功能障礙[21]。不論是定位障礙還是執(zhí)行功能障礙，都會進一步導致步態(tài)障礙。由步態(tài)表現(xiàn)在認知功能障礙中的作用可推測步態(tài)與認知之間必然存在某種聯(lián)系或是相同的病理過程，如認知障礙中的執(zhí)行功能、注意力影響步態(tài)完成等。CMBs通過影響認知功能的注意力和執(zhí)行力而進一步影響步態(tài)與平衡。

2.2 中醫(yī)相關病機 CMBs歸屬于中醫(yī)“中風”的范疇，其病位在腦，與腎、脾、肝三臟關系密切，病理因素主要包含風、痰、瘀等。究其根本為本虛標實，腎、肝、脾虛為本，風、痰、瘀為標。

2.2.1 腎與腦 腎為先天之本，內寓元陰、元陽?！端貑枴ち?jié)藏象論》中云：“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也?！蹦I為人體之根本，腎藏精，精化氣。腎氣為生氣之源，是生命力活動的原動力，具有推動人體生長發(fā)育、促進人體生殖機能、防御外邪入侵的功能。正如《圖書編·養(yǎng)腎法言》中言：“腎在諸臟為最下，屬水藏精。蓋天一生水，乃人生身之本，立命之根也?！蹦I和腦關系密切，主要體現(xiàn)在3個方面，即化生關系，結構、經絡間形成聯(lián)系及升降互濟[22]。腦髓的生成依賴于腎氣化生，腎中陰陽化生腎氣，腎藏精，精氣化生髓，而聚于腦。腎生髓，髓上匯集于腦，下延伸為脊髓，即“腎主骨生髓”，腎通過脊髓與腦直接溝通；再者，腎與膀胱相表里，膀胱經可直達腦而絡腦。腎與腦升降互濟，腦居于上，腎位于下，因髓的生成需要靠腎中精氣滋養(yǎng)，腎之陰水上潤腦竅，同時，腎的水液代謝氣化同樣需要腦的升提和固攝。腎與CSVD所致步態(tài)障礙的關系，即腎生髓不足，腦髓失養(yǎng)，腦不能正常發(fā)揮生理功能，如《醫(yī)經精義》：“蓋髓者，腎精所生，精足則髓作。髓在骨內，髓作則骨強，所以能作強，而才力過人也。精以生神，精足神強，自多伎巧。髓不足者力不強，精不足者智不多?！比裟X髓不足，則力不足與維持運動，智不足以思考問題。

2.2.2 脾與腦 《醫(yī)宗必讀》記載：“一有此身，必資谷氣。谷入于胃，灑陳于六腑而氣至，和調于五藏而血生，而人資之以為生者也。故曰后天之本在脾?！贝藶槠楹筇熘荆瑲庋?。脾為后天之本，主要體現(xiàn)在脾主運化，將人體攝入的食物轉化為水谷精微以補充先天之本，促進生長發(fā)育，促進腦髓生成。《素問·經脈別論》記載：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺?！逼⒅魃澹馍仙?，將運化的水谷精微，向上傳輸?shù)筋^目、心肺等，維持清陽在上，腦竅清醒。若清陽不升，則會出現(xiàn)頭暈。脾與肢體運動更是有直接聯(lián)系，脾主肌肉、四肢，將水谷精微運輸至四肢肌肉，使四肢靈活，肌肉厚實，為運動與步態(tài)提供前提。如《太平圣惠方·治脾臟中風諸方》指出：“夫脾氣虛弱，肌肉不實，腠理開疏，風邪乘虛入于足太陰之經?！?/p>

2.2.3 肝與腦 所謂肝腎同源，腎與腦聯(lián)系密切，肝與腦也存在不可分割的聯(lián)系。古代醫(yī)家早就提出“肝腎同源于腦”的觀點。錢鏡湖更在《辨證奇聞》中論述“腦氣不足治在肝”“蓋目之系，下通于肝，而上實屬于腦。腦氣不足，則肝之氣應之，肝氣太虛，不能應腦……治之法，必須大補其肝氣，使肝足以應腦，則肝氣足而腦氣亦足也?！备闻c運動也是密不可分的，正如《素問·五藏生成篇》：“故人臥血歸于肝。肝受血而能視，足受血而能步，掌受血而能握，指受血而能攝?！笨梢娺\動正常與否，需肝、血的共同調節(jié)。肝主筋，肝之氣血充足，筋脈得養(yǎng)，則運動靈活；肝藏血，人體在靜息時將多余血儲存在肝臟中，活動時，肝釋放多余血液供應人體運動。此外，肝與腦病中“中風”關系密切，中風分為外風和內風，所謂內風即為肝風內動。

2.2.4 風與腦 風為百病之長，《素問·太陰陽明論》記載：“傷于風者，上先受之”“巔高之上，唯風可到”都提示風邪可引起腦病。頭為諸陽之會，風為陽邪，二者同為陽，同氣相求，風邪則易于傷于頭面。風又有外風、內風之分，外風通常指六淫中的風邪，陶漢華教授曾通過大量臨床觀察發(fā)現(xiàn)腔隙性腦梗死等CSVD多有受風著涼病史，風襲腦絡，導致腦絡一過性收縮、痙攣，影響絡脈結構，風邪入絡，阻礙氣血運行，導致氣血失衡，絡脈功能失調，這正是外風侵襲腦絡的病機所在[23]。清代吳謙也提出：“風從外中傷肢體，痰火內發(fā)病心宮，體傷不仁與不用，心病神昏不言語”。內風即肝風，《臨證指南醫(yī)案·中風》云：“精血衰耗，水不涵木……肝陽偏亢，內風時起?！闭龑爸T風掉眩，皆屬于肝”。肝風內動是肝腎虧虛，肝陰不能制約肝陽而亢于上所致，臨床多表現(xiàn)為震顫、眩暈欲仆等。

2.2.5 痰瘀與腦 腦病所包含的致病因素中，不外乎痰、瘀兩大因素，痰和瘀常伴行而發(fā)，皆為津液運化失常的產物。 CSVD類似于中醫(yī)中的絡病，絡病具有“易滯易瘀”的病機特點[24]。瘀血在CSVD所致步態(tài)障礙中的作用則主要為瘀血阻滯于腦絡中與控制運動的相關區(qū)域及四肢筋脈，如《靈樞·邪客》中云：“真氣之所過，血絡之所游。邪氣惡血，固不得住留。住留則傷筋絡骨節(jié)；機關不得屈伸，故病攣也。”筋脈不通而步態(tài)運動受阻。

3 CMBs所致步態(tài)障礙的診斷標準

CMBs所致步態(tài)障礙的診斷主要依靠步態(tài)異常的具體表現(xiàn)及影像學檢查來確定。步態(tài)異常需相關量表加以評估，目前常用的量表有Berg平衡量表、Tinetti量表、起立行走試驗等。Berg平衡量表包含多項平衡測定，分值為0～56分，0～20分提示平衡功能差，病人需要乘坐輪椅；21～40分提示有一定平衡能力，病人可在輔助下步行；41～56分說明平衡功能較好，病人可獨立步行，小于40分提示有跌倒的危險。Tinetti量表包括平衡和步態(tài)測試兩部分，滿分28分，其中平衡測試包含9個項目，滿分16分，步態(tài)測試包含8個項目，滿分12分。Tinetti量表測試一般要15 min，得分少于24分，表示有平衡功能障礙；少于15分，表示有跌倒的危險性。起立行走試驗為完成既定動作過程時間的測定，完成時間在20～29 s時，提示活動不穩(wěn)定；大于30 s時則存在活動障礙。做出相應評估后結合影像學表現(xiàn)來診斷此病。用于檢測CMBs的影像手段主要為顱腦核磁共振成像技術(MRI)，MRI成像序列中的T2＊梯度回波序列(T2＊-GRE)和磁敏感加權成像序列(SWI)，尤其是SWI，已逐漸成為檢測CMBs的標準序列[25]。SWI是一種利用各種物質間磁敏感不同而成像的無創(chuàng)快速的磁共振成像技術，CMBs為含鐵血黃素沉積，通過引起磁場不均勻變化產生相位差異。近年來，Greenberg 等[11]提出了CMBs的診斷共識：①病灶形態(tài)呈圓形或卵圓形；②邊界清楚；③體積較小，一般直徑為2～10 mm；④病灶邊緣至少有1/2被周邊腦實質包繞；⑤常規(guī)T1、T2 序列一般很難顯示病變；⑥應除外腦外傷所致彌漫性軸索損傷可能；⑦除外其他具有相似影像學表現(xiàn)的情形(如小的血管流空、鈣化灶或海綿狀血管瘤)。SWI雖應用廣泛，但仍存在缺陷，其對鐵沉積疾病、鈣化類疾病難以區(qū)分，或許需要聯(lián)合其他檢查才能確定病灶，如顱腦CT。近期有研究提出，定量磁敏感圖(QSN)在診斷CMBs中檢出率優(yōu)于SWI，不過目前國內對該技術應用相對較少，隨著該技術的發(fā)展，或許會成為檢測CMBs的主要手段[26]。

4 總結與展望

目前關于CMBs與步態(tài)和平衡障礙的具體病理機制尚不明確，主要與高血壓血管損害及淀粉樣變性等直接導致與運動相關區(qū)域發(fā)生病變有關，除此之外，認知與步態(tài)的關系也提示認知障礙可間接導致步態(tài)障礙，尚需前瞻性研究來證實認知功能中執(zhí)行力和注意力對步態(tài)的具體影響，進而通過認知障礙提前預測步態(tài)障礙。針對步態(tài)障礙，盡早識別及預防是關鍵，對表現(xiàn)出步態(tài)障礙的病人，要及時做好步態(tài)評估并完善相關影像學檢查來確診。治療方面尚無具體措施，仍需完善相關病理機制并制定相應措施，從而預防步態(tài)障礙，降低老年人跌倒的發(fā)生率。