中醫(yī)藥治療阿爾茨海默病的研究進展

孫林娟，詹 敏，何春穎，陳芷妍，陶 莊，喬丹丹，韓富華，

老年性癡呆即通常所說的阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)，是一種老年發(fā)病、隱匿起病、慢性進展的中樞神經系統(tǒng)退行性病變，最早于1906年由德國醫(yī)生Alois Alzheimer描述，主要臨床特征為進行性認知功能障礙和行為異常[1-2]。從神經病理層面來看，AD的主要特征為β-淀粉樣蛋白(Beta-amyloid，Aβ)聚集形成的老年斑、異常磷酸化Tau蛋白聚集形成神經纖維原纏結、慢性炎癥和神經元丟失。最新的研究表明腦膜淋巴管是治療AD的靶點，但目前仍未找到有效治療或控制病情進展的藥物或方法[3]?，F(xiàn)如今AD的發(fā)病機制尚未明確，廣泛認為與Aβ蛋白沉積、tau蛋白學說、炎癥反應學說、線粒體級聯(lián)假說等多種發(fā)病機制、多通路共同發(fā)揮作用引起的復雜病變有關[4-6]。流行病學研究顯示，目前全世界約有4 400萬人患有癡呆癥，我國現(xiàn)已超過600多萬人。根據(jù)國際AD協(xié)會報道預測，到2050年，全球AD病人將超過1.15億人[7-8]。隨著AD發(fā)病率不斷增高，社會負擔逐漸加大，AD的治療已成為現(xiàn)代醫(yī)學的研究熱點，雖然取得了一定療效，但仍存在副作用高及療效欠佳等問題。近年來中醫(yī)學將整體觀和辨證論治的診療理念應用于臨床實踐，包括單味、復方、專方及中西醫(yī)等中藥干預治療，還包括針刺艾灸、推拿氣功、五音膳食、心理療法等非藥物療法，并取得了明顯的治療效果。

臨床上AD常見的癥狀包括記憶力下降、語言障礙、視空間障礙、執(zhí)行障礙及抑郁、焦慮等神經精神癥狀等[9]。一旦患病，AD病人會逐漸呈現(xiàn)整個身體機能的衰退，其異常的神經精神癥狀使病人在飽受疾病折磨的同時也給家庭、社會帶來巨大的負擔，尋找該疾病的治療辦法一直都是醫(yī)學界需要解決的棘手問題[10]。因此，AD不僅是一個醫(yī)學問題，同時也是一個社會學問題。

1 AD的中醫(yī)理論研究

1.1 歷史沿革 經查閱大量中醫(yī)古籍發(fā)現(xiàn)AD與“呆病”“癡呆”“文癡”“善忘”“郁證”“癲狂”等病證特點類似。先秦時期《左傳》中曰：“周子有兄而無慧，不能辨菽麥，故不可立”，“不慧，蓋世人所謂白癡”，這是“癡呆”作為一種疾病描述最早的記載[11]?！肚Ы鹨矸健穼荚摬〉拿枋鲈唬骸叭四晡迨陨详枤馊账?，損與日至，心力漸退，忘前失后，興居怠惰”，唐·孫思邈在《華佗神醫(yī)秘傳》中首倡“癡呆”病名[12-13]。明·張景岳《景岳全書·雜證謨》：“癡呆癥，凡素無痰而或以郁結，或以不遂，或以思慮，或以疑惑，或以驚恐而漸至癡呆，言辭顛倒，舉動不輕，或多汗，或善愁，其證千奇百怪，無所不至。脈必或弦，或數(shù)，或大或小，變易不?！?，是對本病的病因病機較為詳細的記載。清·陳士鐸《辨證錄》首立“呆病門”，“人有年老而健忘者，近事多不記憶，雖人述其前事，猶若茫然，此真健忘之極也”“呆病之成，必有其因，大均其始也，起于肝氣之郁，其終也，由于胃氣之衰。肝郁則木克土，而痰不能化；胃衰則土不能制水，而痰不能消，于是痰積于胸中，盤踞于心外，使神明不清，而成呆病矣”，其首次提出“痰氣獨盛，呆氣最深”即從痰論呆的觀點[14]。

1.2 病因病機 AD多由年老腎衰、稟賦不足、后天失養(yǎng)、七情內傷、久病邪留引起，屬本虛標實，以五臟虛衰為根本，尤以脾腎為要，標實為痰、瘀、火毒內阻，上擾清竅[15]。古今名醫(yī)大家對于AD的病因病機論述及相關文獻眾多，多從肝脾腎虧虛、痰濁瘀毒論之?！鹅`樞·經脈》中記載：“人始生，先成精，精成而腦髓生”。腦為元神之府，對機體的活動及精神都具有統(tǒng)帥的作用，腎精虧損則髓?？仗摗⒛X失所養(yǎng)，髓減腦消則喜忘癡癲[16]。AD病位在腦，腎中精髓不足，腦失所養(yǎng)是其發(fā)病的基本機制?！鹅`樞·五癃津液別論》有曰：“五谷之津液，和合而為膏者，內滲人于骨空，補益腦髓”，脾為后天之本，氣血生化之源，若脾胃虛損，氣血運行失常，化源不足，則神機失養(yǎng)，發(fā)為癡呆[17]。脾胃與腎精、心神、痰濁、瘀血密切相關，脾胃虛衰是導致腎精不足、心神失養(yǎng)、體內痰濁瘀血形成的關鍵。另外，中醫(yī)認為“乙癸同源”“腎藏精，肝藏血，精聚為髓，精髓化生為血”，肝腎精血互相化生，肝腎虧虛則髓海不足，或因虛致實而生痰濁瘀血。痰瘀與AD病關系密切，為本病的“標”之一。歷代醫(yī)家對此有過較為詳細的論述，張景岳首次指出：“癡呆癥凡平素無痰，而或以郁結，或以不遂……漸致癡呆”，而唐容川《血證論》曰：“心有瘀血，其人喜忘”“又凡心有瘀血，亦令健忘”。隨著年齡的增長，氣血運行不暢，人體存在著不同程度的瘀血，瘀血阻塞，而痰濁積于胸中，蒙蔽清竅，使神明不清、腦失所養(yǎng)則出現(xiàn)記憶減退、表情遲鈍等表現(xiàn)[18-19]。矯增金等[20]認為痰濁蒙竅是導致AD中嗜睡癥狀發(fā)生的重要因素。賈曉寧等[21]認為瘀即是AD發(fā)病的病理產物也是重要的致病因素之一，瘀血阻絡，神機失用，終致癡呆。畢奇峰等[22]認為痰、瘀、火可致毒，毒又進一步加重氣血的阻滯，而痰、瘀、火相互膠固侵擾腦府，則神機失用進而加重癡呆。徐婭麗等[23]認為痰、瘀、毒相互影響、相互促進共同導致本病的發(fā)生。此外也有許多醫(yī)家從三焦氣化、經絡、五臟陽虛等不同角度加以詮釋[24]。

2 AD的中醫(yī)藥臨床研究

基于中醫(yī)藥對AD理、法、方、藥的研究不斷深入，以其獨特的優(yōu)勢取得了巨大進步。

2.1 藥物治療

2.1.1 單味中藥 為了獲得綜合療效，多數(shù)臨床治療運用中藥復方而非單味中藥對AD進行治療，但因中藥復方存在“君臣佐使”的內部聯(lián)系，為研究者對單味中藥治療AD的臨床效果提供了研究的可能。有研究表明山茱萸中主要化學成分具備保護腦組織、提高認知能力的藥理學作用[25]。程耀南等[26]通過對比運用鹽酸多奈哌齊(安理申)與大黃素聯(lián)合黃皮酰胺對于AD的療效，發(fā)現(xiàn)大黃素聯(lián)合黃皮酰胺在改善病人認知、記憶能力方面優(yōu)于多奈哌齊，為大黃治療AD提供了臨床證據(jù)與方向。關于單味中藥治療AD的藥理學研究不在少數(shù)，但這些研究大多缺乏相應的臨床試驗支持。考慮中藥復方存在煎煮繁瑣、需要調藥等現(xiàn)實問題，單味中藥及其相應的藥物制劑具備藥物組成簡單、成分較少、臨床運用方便等優(yōu)點，在AD長期治療中或許會另有作為。

2.1.2 中藥復方 臨床上腎虛髓海不充是AD的重要病因病機，加之老年人本就存在五臟虛衰、精血虧虛的生理病理基礎，故而扶正是AD治療的重要部分，而運用補腎益髓法治療AD則可謂是重中之重。黃凱等[27]通過量表分析對比補腎益髓方與多奈哌齊治療效果，發(fā)現(xiàn)對于腎虛髓虧的AD病人，臨床從腎論治AD可有效改善AD的臨床癥狀。王紫微等[28]運用益智安神湯治療腎虛髓減型AD病人30例，治療效果優(yōu)于多奈哌齊。朱俊新等[29]通過對35例AD病人的治療，發(fā)現(xiàn)補腎益腦方(生黃芪、生牡蠣、生龍骨、熟地黃、黃精、丹參、菟絲子、川芎、石菖蒲、遠志、懷牛膝、制膽星)治療AD療效優(yōu)于腦復康，可有效提高病人的治療效果。

2.1.3 經驗專方 宮洪濤教授認為“老年呆病”病位在腦，以腎精虧虛為本，而痰濁、瘀血是起病關鍵[30]。在治療中最常運用黨參、白術、茯苓、甘草、山藥等補脾藥物，配伍益智仁、半夏等來達到益氣健脾、升清降濁之效。同時注重溫腎滋陰、填精益髓(山茱萸、沙苑子、肉蓯蓉、枸杞子等)及祛瘀化痰、通利脈道(雞血藤、當歸、僵蠶等)。顧彥琳[31]研究發(fā)現(xiàn)加味癲狂夢醒湯聯(lián)合鹽酸多奈哌齊可進一步改善AD病人的日常生活能力和認知功能。張文華等[32]通過對比通竅活血湯與單純口服腦康復片的治療效果后發(fā)現(xiàn)，通竅活血湯結合西藥治療AD精神行為癥狀療效顯著，這些研究為臨床從痰瘀互結論治AD提供了思路。例如逍遙散能疏肝解郁治療肝郁脾虛型AD伴抑郁病人具有良好療效[33]。

2.1.4 中西結合 從臨床治療AD出發(fā)，許多關于中藥復方治療AD的臨床研究中對比的是中藥復方聯(lián)用西藥與單純運用西藥的療效，說明中西醫(yī)結合對AD治療的重要性。其中，聯(lián)用藥物中鹽酸多奈哌齊出現(xiàn)頻率較多，而中藥往往在改善中醫(yī)證候方面效果優(yōu)于西藥[34-35]。李強等[36]發(fā)現(xiàn)補腎益髓方在單詞回憶、單詞辨認方面優(yōu)于安理申，而安理申改善語言方面可能優(yōu)于補腎益髓方，為中西醫(yī)結合治療AD提供了理論依據(jù)。此外，也有諸多研究從脾著手，劉璐[37]研究發(fā)現(xiàn)健脾補腎益智方(制附子、淫羊藿、黃芪、黨參、白術、益智仁、石菖蒲、澤瀉、龜膠、鹿角膠)聯(lián)合鹽酸多奈哌齊療效優(yōu)于單獨運用鹽酸多奈哌齊。龔文蕾等[38]認為補腎化瘀法(益智仁、制首烏、石菖蒲、生曬參、淫羊藿、葛根、赤芍、丹參)治療AD效果優(yōu)于吡拉西坦片，同時補腎化瘀法與吡拉西坦治療后病人血漿載脂蛋白E(ApoE)水平均有所下降，證明中西醫(yī)治療AD均有一定療效[39]。林瑤琦[40]運用化痰通竅方(膽南星、制半夏、地龍、黃芪、肉蓯蓉、茯苓、石菖蒲、遠志、陳皮、烏梅、甘草)聯(lián)合多奈哌齊治療AD病人，結果表明該方案可改善AD病人認知功能和日常生活能力，且效果優(yōu)于單用多奈哌齊，同時可改善AD痰濁阻竅證中醫(yī)證候。

2.2 非藥物治療 對于AD的治療，目前尚未找到可以阻止或逆轉AD病情的有效藥物，因此，針對AD常見癥狀進行非藥物治療對于控制和延緩AD病情進展具有重要作用。

2.2.1 針刺療法 有研究根據(jù)“督脈-腦-神”的密切關系，提出“通督啟神”的治療方法，認為AD的基本病機為本虛標實，督脈內氣血津液不足，腦失所養(yǎng)，和(或)痰濁、瘀血等病理產物阻滯督脈導致督脈不通、神機失用，該方法取頭面部的百會、印堂、人中三督脈穴位，以“通督”之法，奏“啟神”之效，從而治療AD，并在臨床實踐中取得了積極成效[41-42]。電針是在進針得氣后連接電針治療儀，以加強針感。有研究指出電針可能通過修復神經元達到改善認知功能的目的[43]。賁定嚴等[44]將74例病人按隨機數(shù)字表法進行對照研究，發(fā)現(xiàn)電針足三里、豐隆穴治療AD療效明顯優(yōu)于西藥組。馮晴[45]選取40例病人進行隨機對照試驗，發(fā)現(xiàn)電針可一定程度上改善AD病人認知功能，但與西藥組的療效相比差異無統(tǒng)計學意義。

2.2.2 艾灸療法 AD大多是一個慢性進展性的過程，而艾灸在老年病的防治中具有溫和、持久的作用。近年來有關艾灸在治療動物模型機制上的研究較多，如艾灸神闕、足三里穴對癡呆大鼠脂質代謝表達的影響[46]。劉靜等[47]通過觀察艾灸預刺激對AD模型大鼠細胞周期蛋白cyclinA、cyclinB的影響，以探討其內在作用機制。蘇慧芳[48]通過研究針刺加灸背俞穴治療脾腎兩虛型AD病人，結果顯示臨床效果顯著。姬峰養(yǎng)等[49]采用針灸百會、內關穴治療47例AD病人，療效可觀。另外，溫針灸是針刺與艾灸相結合的一種治療方法，灸的溫熱作用能加強針感，因此應用較為廣泛。何曉慧[50]選取60例腎虛髓減型AD病人進行對照觀察，結果溫針灸法組療效優(yōu)于西藥對照組。目前各針刺方法治療AD的研究也都具有各自的局限性，但針刺方法具有安全性好、依從性高、副作用小的特點，針刺的研究與中醫(yī)辨證等中醫(yī)特色體系相結合、新理論的提出及驗證還需要進一步的探索[51]。

2.2.3 推拿氣功 推拿是通過按揉、掌振、指振等手法刺激相應的體表穴位使經脈暢通、氣血上榮，從而調節(jié)大腦認知功能。易艷蘭等[52]認為推拿是一種安全性高、無副作用、易于接受的預防保健手段。氣功、太極拳、八段錦等是中醫(yī)傳統(tǒng)的運動療法，具有強身健體、預防保健的作用。有研究發(fā)現(xiàn)氣功、太極拳等運動能夠有效改善老年人的學習記憶能力及體力[53-54]。合理應用太極拳和氣功可以減緩早期AD病人疾病的進展，在配合藥物等綜合治療下可以延緩疾病進展[55]。王家蘭等[56]認為AD的多疑或妄想期納入太極拳等運動有助于給大腦輸送氧氣，補充營養(yǎng)，改善AD的臨床癥狀。

2.2.4 五音、膳食及其他 以中醫(yī)五行學說為核心，五音療法通過運用角、徵、宮、商、羽5種不同音調和音律的音樂以調治疾病[57]。中醫(yī)基礎理論認為五音與陰陽、五行、五臟、五志相對應，臨床上結合五行相克、相勝的原理，應用曲目進行五音介入治療[58]。李裕聰[59]發(fā)現(xiàn)商調音樂能引起聆聽者交感神經興奮，調動聆聽者交感神經活性；角調音樂能使聆聽者自主神經活性提高，降低副交感神經活性；徵調音樂能提高聆聽者交感神經活性，降低副交感神經活性；羽調音樂能使聆聽者自主神經系統(tǒng)活性增強，可供臨床選用。張紹華等[60]發(fā)現(xiàn)辨證五音療法能顯著改善AD病人抑郁情緒。中醫(yī)的AD藥膳食療方法十分豐富，針對不同的證型均有不同的食療方法，腎虛血瘀者可選用山楂枸杞飲；肝腎虧虛者可選用桂圓枸杞桑葚湯；精氣虧虛及氣血瘀阻者可選用健腦酒；脾胃陽虛者可選用牛乳、粳米、芡實粥、參芪粥等甘溫類食物和藥膳方[61]。

另外，也有學者運用中醫(yī)的情志學說提出中醫(yī)心理療法干預AD病人，但尚未成熟[62]。總之，對于AD的治療需要多種治療方式結合起來并充分調動病人的積極性。中醫(yī)特色的預防及診療實踐仍需發(fā)展，中醫(yī)藥的傳統(tǒng)魅力需要挖掘、傳承和發(fā)揚光大。

3 AD的中藥實驗研究

中醫(yī)藥對于AD的治療體現(xiàn)了其多途徑、多靶點的機制特征，相比西藥的單一靶點干預形式，中醫(yī)藥更加契合此病復雜多樣的發(fā)病機制。總結大量基礎實驗表明，中藥單藥及其活性成分或聯(lián)合中藥復方能通過抑制Aβ沉積、提高乙酰膽堿含量、調控tau蛋白表達等防治AD，改善其臨床癥狀。有研究顯示，人參的主要活性成分人參皂苷Rg1可減輕慢性約束應激(CRS)誘導的小鼠神經元的氧化損傷，對小鼠學習記憶障礙具有顯著的神經保護作用，而人參皂苷Rg2可能通過調節(jié)單胺類神經遞質的含量改善大鼠的學習記憶能力[63-64]。中藥黃芪的主要活性成分黃芪多糖能下調AD大鼠腦組織內Aβ水平，抑制炎性因子釋放，修復大鼠海馬損傷，改善海馬神經元形態(tài)結構，提高模型小鼠的學習記憶功能[65]。李婧等[66]發(fā)現(xiàn)固本健腦方可能通過上調AD模型大鼠海馬SorLA、SNX27 mRNA水平，降低β淀粉樣蛋白1-42(Aβ1-42)含量，從而提高模型大鼠學習記憶能力。研究發(fā)現(xiàn)復方地黃可能通過增強CyclinD1表達，調控細胞周期，從而起到保護神經系統(tǒng)的作用[67]。張娜[68]研究發(fā)現(xiàn)地黃飲子能通過激活CREB/PGC-1α通路，改善AD大鼠腦組織能量代謝，增加能量供應。研究表明，通調督脈可以調節(jié)Aβ相關分泌酶及降解酶的水平，增加腦血流量，良性調節(jié)星形膠質細胞有關通路，從而促進淀粉樣蛋白代謝，保護認知功能，改善記憶能力，達到治療AD的目的[69]。許安萍等[70]觀察電針干預對小鼠認知能力的影響，以“通督啟神”理論為指導，發(fā)現(xiàn)電針可能通過調整NMDARs介導的LTP，增強認知能力，從而發(fā)揮抗癡呆作用。

4 中醫(yī)藥在AD防治應用中的思考

4.1 開展循證醫(yī)學研究的系統(tǒng)分析 盡管中醫(yī)藥在AD中的治療實踐顯示出了廣闊的應用前景，但限于中醫(yī)學臨床治療角度多樣化，主要是依據(jù)個人經驗遣方用藥，辨證論治之下依然涉及不同的藥物組成及劑量變化、不同的組穴及針刺手法，導致療效差異較大，很難量化統(tǒng)一，臨床研究普遍存在臨床循證醫(yī)學級別偏低的現(xiàn)象，限制了其在臨床的推廣和應用。因此，有必要開展多中心、大樣本的隨機臨床研究，對相關數(shù)據(jù)進行挖掘，進行循證醫(yī)學的系統(tǒng)分析，使其理、法、方、藥規(guī)范統(tǒng)一，以便更好地提高臨床療效及病人的生活質量，減輕社會負擔。

4.2 規(guī)范非藥物療法的科研設計及操作方法 非藥物療法是以技術應用為核心內容，強調操作性，注重關鍵技術，它不同于以藥物治療為主的臨床研究，遵循流行病學的隨機、對照、盲法的科學設計、非藥物療法盲法的操作在臨床上難以實現(xiàn)，尚存在缺乏嚴格臨床科研設計、操作方法和流程不規(guī)范等現(xiàn)實問題。因此，在臨床設計過程中需要形成規(guī)范的培訓方案、操作流程及不良反應和不良事件的處理方案，同時明確操作者的資質和專業(yè)技術知識要求、制訂方案反饋評價系統(tǒng)，不斷地提高方案的可操作性和有效性。

4.3 加強聯(lián)合治療的前期宣傳推廣 AD病人初期表現(xiàn)都不盡相同，而且病人常常否認或者羞于承認自己存在的問題，加之我國對AD的宣教嚴重不足，或家屬誤認為記憶減退只是老年人“正常衰老”現(xiàn)象，就醫(yī)時常常已經是癡呆中晚期，喪失了早期識別、治療的時機，因此，應積極推廣AD的社區(qū)宣教、早期識別并實施適當?shù)闹委熓侄巍ｈb于中醫(yī)藥在臨床上療效佳、不良反應小的鮮明優(yōu)勢，可積極推廣中醫(yī)藥與非藥物聯(lián)合的治療方案，更具針對性地解決AD病人的各方面問題。

未來應重點對治療AD效果明顯的中藥或針灸等療法進行大樣本、多中心、長時程的研究以確立療效，并強化其快速起效與長期療效的優(yōu)勢。AD的中醫(yī)辨證論治研究應進一步規(guī)范化、標準化，并且要重視對證方劑療效證據(jù)的獲取，可利用全基因組關聯(lián)分析方法揭示其生物學基礎。實驗研究方面，建立符合臨床的病證結合動物模型、各種組學技術和系統(tǒng)生物學手段的使用，有助于發(fā)現(xiàn)新的靶點與機制?？傊?，緊密結合中醫(yī)理論與臨床實踐，充分應用神經科學和系統(tǒng)生物學等技術，進行多學科、多模塊的系統(tǒng)集成研究，將促進我們更深入地理解中醫(yī)藥治療AD的科學內涵，不斷更新AD的治療手段，以應對已經到來的老齡化社會的挑戰(zhàn)。