腦小血管病與睡眠障礙相關(guān)性研究進(jìn)展

詹飛霞 陳曉晗 趙玉丞 馬躍晉 莊建華 尹又

腦小血管?。–SVD）是由多種原因引起的腦小穿支動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管和小靜脈病變所致的一系列臨床、影像和病理綜合征［1］。該病是常見(jiàn)的腦血管病，臨床早期可無(wú)任何癥狀，嚴(yán)重腦白質(zhì)病變時(shí)可有認(rèn)知功能下降、步態(tài)障礙、精神情感障礙、括約肌功能障礙及假性延髓麻痹等表現(xiàn)［1］。其認(rèn)知功能障礙具有特征性的認(rèn)知減退模式，即在注意力、加工速度和執(zhí)行功能等方面早期受累，而記憶力相對(duì)保留［2］，并逐漸進(jìn)展至癡呆。其病理改變以年齡和血壓相關(guān)小動(dòng)脈粥樣硬化和腦淀粉樣血管?。–AA）最為常見(jiàn)。腦小血管病主要影像學(xué)表現(xiàn)包括新發(fā)皮質(zhì)下小梗死、血管源性腔隙性梗死（LACI）、血管源性腦白質(zhì)高信號(hào)（WMH）、腦微梗死、腦微出血（CMBs）、血管周?chē)g隙（PVS）、腦萎縮等表現(xiàn)［3-4］。隨著人口老齡化的加速和各種血管危險(xiǎn)因素的高發(fā)，腦小血管病發(fā)病率呈逐年上升及年輕化趨勢(shì)。腦小血管病與腦卒中、癡呆和老年性功能障礙如認(rèn)知、記憶力、聽(tīng)力、行動(dòng)等功能減退密切相關(guān)。據(jù)流行病學(xué)研究，我國(guó)25%～50%的缺血性卒中是由腦小血管病引起，顯著高于西方國(guó)家［5］；約50%的癡呆可歸因于腦小血管病［1，6］。且隨著年齡上升，腦小血管病后期腦卒中和癡呆發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，遠(yuǎn)期預(yù)后較差，極大地影響患者生活質(zhì)量及增加社會(huì)負(fù)擔(dān)。此外，腦小血管病患者中慢性失眠者高達(dá)50%以上，主要表現(xiàn)為入睡困難、睡眠維持困難、覺(jué)醒次數(shù)增多等睡眠片段化和睡眠效率低下［7］；而睡眠呼吸障礙是引起無(wú)癥狀性腦小血管病及腦卒中、癡呆發(fā)生發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素［8-10］。隨著腦小血管病發(fā)病率日益升高及各種睡眠問(wèn)題不斷出現(xiàn)，越來(lái)越多的研究開(kāi)始探索睡眠障礙等非傳統(tǒng)因素與腦小血管病的關(guān)系?；谀X小血管病、認(rèn)知功能障礙與睡眠障礙均具有年齡相關(guān)性特點(diǎn)，且大部分認(rèn)知功能障礙患者也存在各種形式的睡眠障礙，本文擬對(duì)睡眠障礙與認(rèn)知功能障礙、腦小血管病與睡眠呼吸障礙、腦小血管病與非呼吸相關(guān)性睡眠障礙之間的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，以期進(jìn)一步揭示腦小血管病與睡眠障礙的關(guān)系，促進(jìn)對(duì)腦小血管病病情評(píng)估、早期干預(yù)治療、預(yù)后判斷及健康管理，并為其發(fā)病機(jī)制及藥物等相關(guān)研究等提供方向。

一、睡眠障礙與認(rèn)知功能障礙

持續(xù)良好的夜間睡眠對(duì)學(xué)習(xí)記憶、免疫調(diào)節(jié)和腦內(nèi)代謝物清除等具有重要的生理調(diào)節(jié)作用。根據(jù)多導(dǎo)睡眠圖（PSG）監(jiān)測(cè)眼電圖、肌電圖和腦電圖變化，正常睡眠周期包括非快速眼動(dòng)睡眠期（NREM）和快速眼動(dòng)睡眠期（REM）。NREM期大腦局部代謝降低，有助于疲勞消除、體力恢復(fù)和生長(zhǎng)發(fā)育；REM期腦內(nèi)蛋白合成增加，腦血流量及耗氧量增多，對(duì)促進(jìn)學(xué)習(xí)和增強(qiáng)記憶有重要作用［11-12］?？刂扑?覺(jué)醒的解剖結(jié)構(gòu)主要包括網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)、腎上腺素能藍(lán)斑核、5-羥色胺能中縫核、丘腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、基底核、下丘腦和大腦皮質(zhì)等。各種原因?qū)е孪嚓P(guān)解剖結(jié)構(gòu)破壞，神經(jīng)遞質(zhì)傳遞障礙或水平改變均可能引起睡眠障礙［13］。根據(jù)睡眠障礙國(guó)際分類(lèi)第3版（ICSD-3）標(biāo)準(zhǔn)［14］，睡眠障礙主要包括：（1）失眠。（2）睡眠呼吸障礙。（3）中樞性睡眠增多。（4）晝夜節(jié)律失調(diào)性睡眠覺(jué)醒障礙。（5）異態(tài)睡眠。（6）睡眠相關(guān)運(yùn)動(dòng)障礙。（7）其他睡眠障礙等。長(zhǎng)期睡眠障礙可以顯著增加心腦血管病、精神病及認(rèn)知功能障礙的發(fā)病率，降低患者生活質(zhì)量，加重照料者負(fù)擔(dān)。研究發(fā)現(xiàn)，睡眠剝奪（SD）對(duì)動(dòng)物突觸結(jié)構(gòu)和功能有重要影響，并最終影響信息加工、認(rèn)知功能及精神情感等［15］。而多達(dá)50%～70%的早期癡呆患者可有各種睡眠障礙，且睡眠障礙與輕度認(rèn)知損害（MCI）進(jìn)展為癡呆有較高的相關(guān)性［16］。阿爾茨海默?。ˋD）患者多存在睡眠-覺(jué)醒周期紊亂，且睡眠障礙隨著癡呆癥狀的嚴(yán)重程度而不斷加重［16］。因此認(rèn)為，睡眠障礙可能是認(rèn)知功能障礙發(fā)生發(fā)展的重要影響因素，而認(rèn)知功能障礙的進(jìn)展則進(jìn)一步加重睡眠障礙。

二、腦小血管病與睡眠呼吸障礙

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAHS）是睡眠呼吸障礙最常見(jiàn)的類(lèi)型，是睡眠過(guò)程中由于上呼吸道部分或完全阻塞引起的呼吸暫?；虻屯?，常伴打鼾、間歇性低氧血癥、夜間反復(fù)覺(jué)醒、日間思睡等表現(xiàn)，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征在一般人群中發(fā)病以男性居多，且與年齡和肥胖密切相關(guān)，65歲以上人群發(fā)病率達(dá)25%［8，17］。慢性阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征可以導(dǎo)致全身多系統(tǒng)損害，與心腦血管病發(fā)病率和病死率密切相關(guān)［18］，是腦卒中（OR=1.54，95%CI：1.06～2.23）和 認(rèn)知功能障礙（OR=5.05，95%CI：2.4～10.6）的重要危險(xiǎn)因素［9，19］。隨著高分辨率影像學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，腦小血管病發(fā)病率不斷增加，越來(lái)越多的研究開(kāi)始關(guān)注阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與腦小血管病的相關(guān)性研究。大量觀察性研究發(fā)現(xiàn)，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與腦小血管病之間高度相關(guān)［10］，與無(wú)阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征者相比，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者更易出現(xiàn)腦小血管病相關(guān)影像學(xué)改變［9，20］。在校正其他傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素如性別、年齡、體重指數(shù)、高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙、飲酒等，結(jié)果顯示，中至重度阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征和夜間低氧血癥是腦白質(zhì)高信號(hào)（OR=2.31，95%CI：1.46～3.66）和血管源性腔隙性梗死（OR=1.78，95%CI：1.06～3.01）的危險(xiǎn)因素［10，20］。在非腦卒中或既往無(wú)缺血性卒中的中老年人群中，中至重度阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征可以不同程度增加腔隙性梗死、腦白質(zhì)高信號(hào)、腦微出血及血管周?chē)g隙的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)以及嚴(yán)重程度［9，20-21］。阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征引起腦小血管病涉及多種可能的病理生理學(xué)機(jī)制，長(zhǎng)期低氧及高碳酸血癥的刺激，可以引起交感神經(jīng)興奮，導(dǎo)致小血管反復(fù)收縮痙攣，血壓升高，進(jìn)而引起動(dòng)脈粥樣硬化或狹窄，腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)（CA）能力障礙等血流動(dòng)力學(xué)紊亂；阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征慢性缺氧可促使多種炎性因子釋放，激活炎癥應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能損害及血-腦屏障功能障礙［22-23］。此外，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征上述病理生理學(xué)改變以及夜間反復(fù)微覺(jué)醒等片段化睡眠，可引起細(xì)胞外間隙扭曲變形，通透性降低，相關(guān)毒性代謝產(chǎn)物滯留沉積［20］，一定程度上導(dǎo)致腦小血管病血管周?chē)g隙擴(kuò)大和神經(jīng)元退行性變，進(jìn)一步促進(jìn)認(rèn)知功能障礙或癡呆［24］。亦有部分研究未能發(fā)現(xiàn)阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與腦小血管病的相關(guān)性［25］，可能與樣本量偏少、研究對(duì)象選擇偏倚、混雜因素控制欠佳、評(píng)估方法多樣性等有關(guān)。總體來(lái)看，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征可能是腦小血管病的重要危險(xiǎn)因素，未來(lái)需要更大樣本量、設(shè)計(jì)更加合理的前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)一步評(píng)估阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征對(duì)腦小血管病的影響，以及與治療相關(guān)的病例對(duì)照研究，如持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）治療，以促進(jìn)睡眠呼吸障礙對(duì)腦小血管病的發(fā)病機(jī)制和干預(yù)研究，以便早發(fā)現(xiàn)、早管理，延緩疾病進(jìn)展。

三、腦小血管病與非呼吸相關(guān)性睡眠障礙

非呼吸相關(guān)性睡眠障礙不受呼吸的影響，是由其他原因（年齡、腦血管病、癡呆、帕金森病、抑郁等）引起的睡眠障礙，多表現(xiàn)為睡眠-覺(jué)醒周期紊亂，如睡眠潛伏期延長(zhǎng)、睡眠片段化、日間思睡等，或睡眠行為異常，最終影響睡眠質(zhì)量和效率。目前關(guān)于非呼吸相關(guān)性睡眠障礙與腦小血管病相關(guān)性研究較少，且結(jié)論不一。一項(xiàng)基于社區(qū)居民的大樣本研究顯示，腦白質(zhì)病變體積和腦微出血與睡眠晝夜節(jié)律紊亂密切相關(guān)［26］。排除既往缺血性卒中病史，在5∶00前早醒的老年人群出現(xiàn)腦室周?chē)踪|(zhì)病變的可能性更大［27］，且日間思睡與睡眠相關(guān)性運(yùn)動(dòng)障礙和腦白質(zhì)病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［28］。上述研究均認(rèn)為，腦小血管病是引起睡眠障礙的重要因素，推測(cè)可能由于小血管相關(guān)腦組織結(jié)構(gòu)損傷，通過(guò)破壞大腦深部聯(lián)絡(luò)纖維，影響睡眠相關(guān)神經(jīng)環(huán)路，從而造成睡眠-覺(jué)醒周期紊亂［29］。亦有研究顯示，各種形式的睡眠障礙是腦小血管病發(fā)生發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素。低質(zhì)量睡眠或睡眠時(shí)間過(guò)長(zhǎng)均與中至重度腦白質(zhì)病變有關(guān)［30-31］，而長(zhǎng)期不寧腿綜合征（RLS）或周期性肢體運(yùn)動(dòng)障礙（PLMD）可能是腦小血管病發(fā)展的危險(xiǎn)或預(yù)測(cè)因素［32］，推測(cè)可能與睡眠障礙損害神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)有關(guān)，其可引起交感神經(jīng)異常興奮、炎性因子釋放，最終導(dǎo)致腦血流動(dòng)力學(xué)障礙及腦微結(jié)構(gòu)損傷。此外，睡眠晝夜節(jié)律紊亂、片段化睡眠可以引起腦小血管病認(rèn)知功能障礙，尤其以執(zhí)行功能和延遲記憶力損害為主［7，33］?；谝陨涎芯?，非呼吸相關(guān)性睡眠障礙與腦小血管病之間的復(fù)雜關(guān)系可能是雙向的，二者相互影響。而當(dāng)前的橫斷面研究均不能較好地評(píng)估二者的因果關(guān)系，期待未來(lái)基于人群的大樣本前瞻性隊(duì)列研究以揭示二者之間的確切關(guān)系。

四、治療方案

治療上，對(duì)于無(wú)癥狀性腦小血管病主張以調(diào)整生活方式為主，不主張?jiān)缙谒幬锔深A(yù)。目前，臨床多傾向于改善腦卒中和認(rèn)知功能障礙的治療，缺血性卒中以靜脈溶栓和抗血小板聚集為主，輔以包括降壓、調(diào)脂、調(diào)節(jié)血糖及改變生活方式等的二級(jí)預(yù)防治療。對(duì)于不同類(lèi)型的睡眠障礙，應(yīng)采取不同的方式進(jìn)行干預(yù)管理。加強(qiáng)對(duì)輕中度癡呆患者阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的篩查，并進(jìn)行持續(xù)氣道正壓通氣和輔以藥物治療改善其認(rèn)知功能。而對(duì)于非呼吸相關(guān)性睡眠障礙，應(yīng)改善生活方式，給予睡眠衛(wèi)生指導(dǎo)，增加日間光照、減少夜間光照、鼓勵(lì)參與社會(huì)活動(dòng)等方法，并根據(jù)睡眠障礙特點(diǎn)使用相關(guān)藥物，如伴認(rèn)知功能障礙的失眠患者，非苯二氮類(lèi)藥物和褪黑素受體激動(dòng)劑是其首選的鎮(zhèn)靜催眠藥；而鎮(zhèn)靜催眠藥如苯二氮類(lèi)藥物雖可提高睡眠質(zhì)量，減少夜間覺(jué)醒次數(shù)，但應(yīng)避免長(zhǎng)時(shí)間使用，以減少長(zhǎng)期使用導(dǎo)致的藥物依賴(lài)、藥效減退、藥源性失眠、成癮等不良情況發(fā)生。也應(yīng)謹(jǐn)慎使用長(zhǎng)效苯二氮類(lèi)藥物，以免出現(xiàn)呼吸抑制，加重認(rèn)知損害。

五、總結(jié)與展望

腦小血管病與各種形式的睡眠障礙相互聯(lián)系，相互影響。隨著人口老齡化的加劇及社會(huì)心理因素的影響，睡眠障礙和腦小血管病將會(huì)成為沉重的社會(huì)負(fù)擔(dān)?；趧?dòng)物實(shí)驗(yàn)或大樣本臨床研究，探索引起腦小血管病的睡眠障礙機(jī)制，或睡眠障礙相關(guān)性腦小血管分子病理機(jī)制，以及腦小血管病睡眠障礙相關(guān)治療評(píng)估，是未來(lái)研究的重要方向。對(duì)腦小血管病患者早期睡眠障礙進(jìn)行準(zhǔn)確系統(tǒng)地分析，有助于腦小血管病病情評(píng)估、預(yù)后判斷和干預(yù)管理，并延緩認(rèn)知功能障礙進(jìn)展，降低腦卒中和癡呆風(fēng)險(xiǎn)，提高患者生活質(zhì)量。

利益沖突無(wú)

［1］Wardlaw JM,Smith C,Dichgans M.Small vessel disease:mechanisms and clinical implications［J］.Lancet Neurol,2019,18:684-696.