腦小血管病相關(guān)免疫炎癥機(jī)制研究進(jìn)展

張海波 郭燕軍

腦小血管?。–SVD）是累及顱內(nèi)小穿支動脈、毛細(xì)血管和小靜脈的血管性疾?。?］。臨床主要表現(xiàn)為缺血性卒中、認(rèn)知功能障礙、精神癥狀［2］、錐體外系癥狀［3］等。國際血管改變神經(jīng)影像標(biāo)準(zhǔn)報告小組于2013年提出腦小血管病影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，即近期皮質(zhì)下小梗死（RSSI）、血管源性腔隙性梗死（LACI）、血管源性腦白質(zhì)高信號（WMH）、擴(kuò)大的血管周圍間隙（EPVS）、腦微出血（CMBs）和腦萎縮，這些表現(xiàn)可單獨或同時存在。腦小血管病可以導(dǎo)致約25%的腦卒中和45%的癡呆，是血管性癡呆（VaD）的常見原因，給老齡化社會帶來嚴(yán)重危害［5］。其發(fā)病機(jī)制尚不明確，衰老和免疫炎癥反應(yīng)是其重要病理生理學(xué)機(jī)制，包括細(xì)胞衰老、線粒體功能障礙、自噬缺陷和腸道微生物群失調(diào)［6］等。目前除控制血管危險因素外，可供選擇的治療方法有限。因此，闡明免疫炎癥反應(yīng)在腦小血管病中的作用具有重要意義。本文擬從炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)兩方面進(jìn)行綜述，以指導(dǎo)臨床治療，并為尋找腦小血管病診治相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物提供線索。

一、炎癥反應(yīng)

1.血管炎癥反應(yīng)血管炎性標(biāo)志物如同型半胱氨酸（Hcy）、細(xì)胞黏附分子（CAMs）等與深穿支動脈病變相關(guān)，深穿支動脈供血區(qū)病變可以引起腦小血管病影像學(xué)改變，特別是伴缺血性卒中的腦小血管病，如腦室周圍白質(zhì)高信號、基底節(jié)區(qū)腔隙性梗死和擴(kuò)大的血管周圍間隙等［7］。腦小血管病早期，由神經(jīng)元、血管內(nèi)皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、周細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞組成的神經(jīng)血管單元（NVU）損傷，導(dǎo)致血-腦屏障破壞、管壁增厚和重塑、管腔狹窄、炎癥反應(yīng)等，共同加劇腦實質(zhì)的廣泛損傷［8］。上述病理生理學(xué)機(jī)制在動物實驗中得以驗證，Jandke等［9］制備21只雄性腦卒中傾向的自發(fā)性高血壓大鼠模型，采用雙光子成像（two-photon imaging）技術(shù)測量頂葉皮質(zhì)小動脈腦血流量（CBF），結(jié)果顯示，存在顱內(nèi)小血管病變的大鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接（TJs）處明顯損傷，小血管壁周圍可見蛋白滲出，提示除血管危險因素（高血壓、糖尿病等）外，血-腦屏障破壞和血管內(nèi)皮功能障礙也在炎癥反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制中發(fā)揮重要作用。血管內(nèi)皮細(xì)胞作為血管構(gòu)筑的重要結(jié)構(gòu)，可以調(diào)節(jié)管壁張力、維持腦灌注。研究顯示，高水平同型半胱氨酸促進(jìn)氧自由基生成，后者可以激活炎癥反應(yīng)，進(jìn)而影響血管內(nèi)皮功能，過量的氧自由基被認(rèn)為是腦小血管病的病理生理學(xué)基礎(chǔ)之一［10］。因此，減輕引起血管內(nèi)皮功能障礙和血-腦屏障破壞的炎癥反應(yīng)可能是一種新的治療策略。研究顯示，炎癥反應(yīng)過程中，基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的表達(dá)上調(diào)可促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）分解和血管重塑［11］；炎癥小體的持續(xù)激活和抗炎性因子［如白細(xì)胞介素-10（IL-10）、脂聯(lián)素（ADPN）］的表達(dá)下調(diào)亦可以加劇血管重塑和動脈粥樣硬化形成［12］。因此，控制炎癥反應(yīng)過程可能減緩血管病變進(jìn)展、減少腦小血管病的發(fā)生。此外，腸道微生物群與宿主免疫系統(tǒng)之間的持續(xù)相互作用對局部和全身免疫反應(yīng)的誘導(dǎo)、功能調(diào)節(jié)或抑制具有重要作用［13］。微生物產(chǎn)物三甲胺-N-氧化物（TMAO）的生成與炎性介質(zhì)、腸道通透性和細(xì)菌DNA有關(guān)，該產(chǎn)物可以促 進(jìn) 冠 狀 動 脈 粥 樣 硬 化 形 成［14-15］。Koren等［16］發(fā)現(xiàn)，糞便中丹毒菌科和乳酸菌科微生物類群豐度與總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平呈正相關(guān)，提示腸道微生物群可能在動脈粥樣硬化的形成過程中發(fā)揮作用。Liberale等［17］的進(jìn)一步研究顯示，老年人腸道微生物群中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）數(shù)目減少、輔助T細(xì)胞17（Th17）數(shù)目間接增加，促進(jìn)IL-6和IL-8等促炎性因子生成，進(jìn)而參與炎癥反應(yīng)過程中動脈粥樣硬化的形成。因此，評估腸道微生物群改變可能有助于早期發(fā)現(xiàn)腦小血管病，然而，腦小血管病患者腸道微生物群的生態(tài)學(xué)特征仍未明確，腸道微生物群如何塑造免疫系統(tǒng)并加速腦小血管病進(jìn)展尚待進(jìn)一步研究。

2.全身炎癥反應(yīng)系統(tǒng)性炎性因子如C-反應(yīng)蛋白（CRP）、IL-6等亦與腦小血管病相關(guān)。Low等［7］的縱向研究顯示，系統(tǒng)性炎性因子基線水平可以預(yù)測腦小血管病嚴(yán)重程度，且全身炎癥反應(yīng)的血液標(biāo)志物與腦淀粉樣血管病（CAA）相關(guān)。鹿特丹掃描研究（the Rotterdam Scan Study）顯示，與C-反應(yīng)蛋白水平較低者相比，C-反應(yīng)蛋白水平較高者腦室周圍白 質(zhì) 高 信 號 進(jìn) 展 更 快［18］。ARIC研 究（the Atherosclerosis Risk in Communities Study）亦得出相似結(jié)論，C-反應(yīng)蛋白水平較高者存在更明顯的腦白質(zhì) 結(jié) 構(gòu) 異 常［19］。Noz等［20］通 過MRI觀 察 腦 白 質(zhì) 高信號變化以判斷腦小血管病嚴(yán)重程度和進(jìn)展速度，并經(jīng)體外刺激外周血單個核細(xì)胞（PBMC）以評估細(xì)胞因子的產(chǎn)生，結(jié)果顯示，腦小血管病嚴(yán)重程度和進(jìn)展速度與系統(tǒng)性炎性因子（如超敏IL-6）表達(dá)變化有關(guān)。此外，先天性免疫細(xì)胞小膠質(zhì)細(xì)胞也參與全身炎癥反應(yīng)，炎癥小體核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（NLRP3）最具特征，在高脂血癥等應(yīng)激刺激下，NLRP3激活，破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性并損傷其功能［21］。因此，可以通過調(diào)控系統(tǒng)性炎性因子和免疫細(xì)胞功能以減輕全身炎癥反應(yīng)，進(jìn)而減輕腦小血管病嚴(yán)重程度和進(jìn)展速度。越來越多的證據(jù)顯示，腸道微生物群通過免疫反應(yīng)、激素和神經(jīng)元信號提供雙向聯(lián)系［22］。腸道微生物群可產(chǎn)生大量脂多糖、β-淀粉樣蛋白（Aβ）和微生物滲出物［23］，破壞腸道屏障，增加血液循環(huán)中促炎性因子和細(xì)菌衍生物，從而引發(fā)全身炎癥反應(yīng)以及血-腦屏障破壞［24］。腸道微生物群-免疫系統(tǒng)-腦軸在腦小血管病進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，急性缺血性卒中患者腸道微生物群通過激活維A酸相關(guān)孤兒受體γt亞型（RORγt）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路以誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞IL-17A高表達(dá)，從而加重腦卒中后神經(jīng)炎癥［25］，進(jìn)一步證實了腦小血管病是一種全身性疾病而非局灶性疾?。?6］。因此，通過改變生活方式重塑腸道微生物群有助于調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，包括食用富含纖維（丁酸鹽）飲食、保證充足睡眠、保持運(yùn)動等，均有利于腦小血管病的預(yù)防或治療［25］。

由此可見，血-腦屏障通透性破壞和血管內(nèi)皮功能障礙在血管和全身炎癥反應(yīng)中共同發(fā)揮重要作用，腦小血管病患者因反復(fù)輕度腦卒中致血-腦屏障通透性破壞，進(jìn)而引起相關(guān)神經(jīng)功能障礙；反之，神經(jīng)功能障礙進(jìn)一步加重血管和全身炎癥反應(yīng)，二者形成惡性循環(huán)［27］。因此，積極探尋炎癥反應(yīng)標(biāo)志物可以為減輕腦損傷提供指導(dǎo)意義，腦小血管病與炎癥反應(yīng)之間的關(guān)系尚待進(jìn)一步探討。

二、免疫反應(yīng)

1.先天性免疫反應(yīng)先天性免疫系統(tǒng)由物理屏障和各種細(xì)胞組成，包括單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（DC）和內(nèi)生淋巴細(xì)胞樣自然殺傷細(xì)胞（NK）［28］。越來越多的研究開始關(guān)注先天性免疫系統(tǒng)在腦小血管病進(jìn)展中的作用，一方面，全身炎癥反應(yīng)標(biāo)志物如IL-6、C-反應(yīng)蛋白、新喋呤等，與腦小血管病有關(guān)，可激活單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞［29］；另一方面，腦小血管病與動脈粥樣硬化存在相同的危險因素，如高血壓、糖尿病等，而在動脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制中，單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞發(fā)揮決定性作用，提示二者可能 存 在 共 同 的 病 理 生 理 學(xué) 機(jī) 制［30］。Noz等［20］首 次提出先天性免疫系統(tǒng)參與腦小血管病的發(fā)生發(fā)展，他們對腦小血管病患者10年（2006-2015年）的頭部MRI變化進(jìn)行隨訪，并排除慢性炎癥反應(yīng)和應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑的患者，發(fā)現(xiàn)先天性免疫系統(tǒng)的作用獨立于包括糖尿病在內(nèi)的共?。凰麄冞M(jìn)一步采用單核細(xì)胞亞群流式細(xì)胞術(shù)探討先天性免疫功能和訓(xùn)練免疫特征，發(fā)現(xiàn)超敏IL-6與腦小血管病的發(fā)生相關(guān)，單核細(xì)胞經(jīng)Pam3Cys刺激后生成IL-6、IL-8和IL-17的能力與腦小血管病相關(guān)，首次證實在腦小血管病的病理生理學(xué)過程中訓(xùn)練免疫系統(tǒng)可能發(fā)揮作用。腦小血管病是導(dǎo)致癡呆和缺血性卒中的主要原因，因此闡明腦小血管病的病理生理學(xué)機(jī)制對于確定新的藥理學(xué)靶點以預(yù)防或治療疾病至關(guān)重要。其他先天性免疫細(xì)胞同樣參與其中。中性粒細(xì)胞的功能和存活期受多種細(xì)胞因子的調(diào)控，例如IL-2可延長其存活期，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，而腫瘤壞死因子-α（TNF-α）則可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。樹突狀細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞亞型的變化以及促炎性因子表達(dá)的上調(diào)均可加重中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)［31］。衰老的小膠質(zhì)細(xì)胞通過向促炎表型（M1）轉(zhuǎn)化而激活炎癥反應(yīng)，是導(dǎo)致神經(jīng)元變性和血-腦屏障通透性破壞的原因［32］。神經(jīng)血管單元的血液蛋白成分可以促使小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生趨化因子，使外周炎性細(xì)胞遷移至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，形成慢性炎癥微環(huán)境［33］。NK細(xì)胞由骨髓淋巴樣干細(xì)胞分化，通過多種細(xì)胞毒性作用，對腫瘤細(xì)胞、損傷細(xì)胞、病毒感染細(xì)胞等異常細(xì)胞具有非特異性殺傷作用。NK細(xì)胞通過Toll樣受體（TLR）功能改變和亞型轉(zhuǎn)移而過度活躍，并在炎癥反應(yīng)過程中發(fā)揮作用［34］。

2.適應(yīng)性免疫反應(yīng)淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化以及抗體和細(xì)胞因子的分泌代表適應(yīng)性免疫系統(tǒng)功能，包括細(xì)胞免疫和體液免疫，由不同亞群的T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞組成。腦小血管病可以導(dǎo)致血-腦屏障通透性破壞，進(jìn)而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗原釋放至外周循環(huán)系統(tǒng)，淋巴細(xì)胞浸潤腦組織，使淋巴細(xì)胞對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的新抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答［35］。腦小血管病緩慢進(jìn)展過程中，神經(jīng)血管單元滲出的血漿蛋白可以誘導(dǎo)慢性炎癥微環(huán)境，同樣可以使激活的淋巴細(xì)胞與中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗原反應(yīng)，造成慢性炎癥性損傷［36］。慢性炎癥反應(yīng)模擬下的B淋巴細(xì)胞傾向產(chǎn)生促炎性因子和致病性抗體［37］。在腦小血管病反復(fù)發(fā)作伴慢性炎癥反應(yīng)情況下，患者免疫耐受能力降低，自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞逃避免疫耐受，誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性炎癥反應(yīng)。Becker等［38］對腦卒中患者的自身免疫反應(yīng)進(jìn)行一系列研究，發(fā)現(xiàn)急性腦卒中患者出現(xiàn)攻擊自身中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗原的細(xì)胞免疫反應(yīng)（Th1型），而針對髓鞘堿性蛋白（MBP）的Th1型免疫反應(yīng)是腦卒中患者預(yù)后不良的獨立預(yù)測因素，且免疫反應(yīng)越強(qiáng)、預(yù)后越差。他們在動物實驗中同樣發(fā)現(xiàn)相似結(jié)論，腦卒中大鼠模型易對中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗原產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)，這種反應(yīng)與預(yù)后不良相關(guān)［39］。Ren等［40］的研究顯示，髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（MOG）反應(yīng)細(xì)胞侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可以加重腦卒中嚴(yán)重程度，支持細(xì)胞免疫反應(yīng)可能影響腦卒中患者預(yù)后的觀點。此外，還在腦白質(zhì)疏松癥（LA）患者中檢測到中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗原抗體，表明腦小血管病患者對腦損傷存在體液免疫［41］。上述研究可能產(chǎn)生用于腦小血管病風(fēng)險預(yù)測的個體化新型生物學(xué)標(biāo)志物，并可能為藥物治療提供新的潛在靶點。因此，旨在改變疾病自然病程的免疫調(diào)節(jié)策略可能是改善腦小血管病患者預(yù)后的新的治療方法。

綜上所述，免疫炎癥機(jī)制在腦小血管病的多個環(huán)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，血管炎癥反應(yīng)和全身炎癥反應(yīng)均與腦小血管病進(jìn)展和預(yù)后相關(guān)，血管和全身炎性因子協(xié)同驅(qū)動顱內(nèi)小血管病變的進(jìn)展。一方面，外周循環(huán)中的中性粒細(xì)胞透過血-腦屏障，浸潤顱內(nèi)小血管病變周圍；另一方面，中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗原釋放至外周循環(huán)，促使中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗原特異性淋巴細(xì)胞生成，免疫反應(yīng)以及來自激活免疫細(xì)胞的多種炎性介質(zhì)共同促進(jìn)腦小血管病的進(jìn)展。理論上講，減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)和調(diào)控免疫反應(yīng)過程可能是預(yù)防與治療腦小血管病的策略，然而，關(guān)于免疫炎癥機(jī)制與腦小血管病之間的相互作用尚待進(jìn)一步研究證實，未來有待開展腦小血管病相關(guān)免疫炎癥反應(yīng)標(biāo)志物研究，以期為腦小血管病提供有效的干預(yù)措施。

利益沖突無