非酒精性脂肪性肝病與維生素D關(guān)系研究進展

謝 艷，梁子榮，王 鈞

非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指以肝細胞脂肪變性和脂質(zhì)沉積為特征的臨床病理綜合征，其后期可出現(xiàn)肝硬化、肝功能衰竭及原發(fā)性肝癌等一系列肝臟損害的臨床表現(xiàn)，并與心血管疾病、糖尿病、慢性腎臟病、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征及胃腸道腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，嚴(yán)重危害人類健康[1]。據(jù)一項薈萃分析統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，NAFLD 在全球患病率高達25.24%，患病率最高的地區(qū)是中東（37.19%）和南美洲（30.45%），其次 是亞洲（27.17%）、北 美洲（24.13%）、歐洲（23.17%）和非洲（13.48%）[2]。隨著我國經(jīng)濟發(fā)展，居民生活方式的改變，NAFLD 患者的增加已成為主要的公共衛(wèi)生問題之一。有研究指出，我國NAFLD 的患病率高達29.2%，這提示防治該病面臨嚴(yán)峻形勢[3]。目前，有關(guān)NAFLD 的發(fā)病機制至今仍不明確，但近年來大量的研究表明（vitamin D，VitD）的抗炎、抗氧化以及抗纖維化作用參與了NAFLD 的發(fā)生和發(fā)展，補充VitD 也可以輔助治療NAFLD[4]。本文就VitD 與NAFLD 的相關(guān)關(guān)系做系統(tǒng)綜述，為臨床醫(yī)師初步了解VitD 在NAFLD的作用價值提供參考依據(jù)。

1 VitD缺乏與NAFLD的相關(guān)性

越來越多的實踐研究證據(jù)發(fā)現(xiàn)，VitD 缺乏與NAFLD 具有一定的相關(guān)性。Stein 等[5]在動物實驗研究中發(fā)現(xiàn)血清25?羥維生素D[25(OH)D]水平下降不僅會使體質(zhì)指數(shù)增加, 而且會導(dǎo)致缺乏VitD 肥胖大鼠的NAFLD 進展加快。同樣有學(xué)者研究也發(fā)現(xiàn)，血清低VitD 水平與NAFLD 發(fā)病相關(guān)。黃金華等[6]發(fā)現(xiàn) NAFLD 患者存在 25(OH)D 缺乏, 且低 25(OH)D 水平與 NAFLD 顯著相關(guān)。Wang 等[7]也同樣發(fā)現(xiàn)，NAFLD 受試者的 25(OH)D 水平降低,VitD 缺乏患者患有NAFLD 的風(fēng)險高于VitD 水平正常的人群。另外研究還發(fā)現(xiàn)，NAFLD 肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展與血清25(OH)D 關(guān)系緊密。血清25(OH)D 水平越低,老年NAFLD肝纖維化程度越高[8]。

2 VitD的來源、代謝及生理作用

人體的VitD來源可以分為兩條途徑：①內(nèi)源性途徑（主要來源），其合成途徑是人體皮膚被紫外線照射以后，皮膚中7-脫氫膽固醇經(jīng)光化學(xué)作用轉(zhuǎn)化為VitD3；②外源性途徑（次要來源），通過人體攝取一些含鈣豐富的食物，如動物肝臟、蛋黃、牛奶等。VitD3經(jīng)過腸道淋巴管吸收進入人體血液循環(huán)，皮膚合成的VitD3直接進入血液循環(huán)，再通過血漿中的VitD 結(jié)合蛋白(vitamin D binding protein,VDP)結(jié)合被轉(zhuǎn)運到肝臟,在肝臟內(nèi)被25?羥化酶羥基化合成 25?羥基維生 D3(25?OHD3),后者與 α 球蛋白結(jié)合后轉(zhuǎn)運至腎臟，經(jīng)1?羥化酶再次羥化合成1，25（OH）2D3。1，25（OH）2D3與 VitD 受體（vitamin D receptor,VDR）結(jié)合最終發(fā)揮生物學(xué)效能[9]。VitD 通過在肝臟表達的VDR 介導(dǎo)細胞內(nèi)信號[10]。據(jù)不完全統(tǒng)計,VDR 參與調(diào)節(jié)超過200 個基因,包括葡萄糖和脂質(zhì)代謝、炎癥、細胞增殖與分化和凋亡[11]。Barchetta 等[12]發(fā)現(xiàn), 人類肝臟 VDR 表達和 NAFLD組織學(xué)嚴(yán)重程度負相關(guān),獨立于其他代謝參數(shù)，如體質(zhì)指數(shù)(BMI) 、胰島素抵抗或脂聯(lián)素。因此，VitD 在NAFLD 中發(fā)揮的獨特作用機制為進一步干預(yù)該病的發(fā)生具有一定的價值。

既往的研究表明，VitD的生理作用主要是參與血鈣及骨鹽代謝穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)。VitD 主要用于組成和維持骨骼的強壯。其被用來防治兒童的佝僂病、成人的軟骨癥及關(guān)節(jié)痛等。患有骨質(zhì)疏松癥的人通過添加合適的VitD 和鎂可以有效的提高鈣離子的吸收度。最近的研究表明VitD 有廣泛而十分重要的生理作用，VitD 缺乏與冠心病、慢性阻塞肺疾病、支氣管哮喘、糖尿病及惡性腫瘤有關(guān)[13-17]，由此可見，VitD 具有十分廣泛的作用，值得引起研究者的關(guān)注及深入探討。

3 NAFLD的經(jīng)典發(fā)病機制

目前世界上公認(rèn)的NAFLD的發(fā)病機制是“多次打擊”理論[18]：第1次打擊是胰島素抵抗主導(dǎo)的肝臟脂肪蓄積和肝臟細胞變性；第2 次打擊是各種氧化代謝產(chǎn)物。在脂肪細胞因子、脂質(zhì)過氧化、炎癥因子等參與下，導(dǎo)致脂肪變性的肝細胞發(fā)生炎癥、壞死甚至纖維化；第3 次打擊是肝臟免疫系統(tǒng)紊亂導(dǎo)致肝臟纖維化、肝硬化。近年大量的研究表明VitD 參與了NAFLD 的發(fā)病和發(fā)展。因此，研究清楚VitD 參與NAFLD的發(fā)病機制具有重要的臨床意義。

4 VitD在NAFLD發(fā)病機制中的作用

4.1 VitD 參與免疫炎癥反應(yīng)影響NAFLD 的發(fā)病機制 研究表明，低水平VitD 作為獨立因素加重NAFLD 的脂肪變形、組織炎癥及纖維化的程度[19]。VitD在抑制免疫炎癥的途徑可能有調(diào)節(jié)自噬功能、降低氧化應(yīng)激、減少白細胞分化和激活[20-22]。VitD可以增強保護性固有免疫反應(yīng)和調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫性反應(yīng)[23-24]。具體分3 個途徑：①VitD 可以通過直接或間接作用影響T 淋巴細胞、樹突狀細胞和巨噬細胞來調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。VitD 影響T 淋巴細胞的作用主要是調(diào)節(jié)Th1 細胞（分泌IL?2）和Th2 細胞（分泌 IL?4,IL?5）的增值分化。②VitD 能抑制 Th?17 細胞分泌促炎因子IL?17，進而降低炎癥反應(yīng)[25]。③樹突狀細胞（dendritic cells，DC）作為抗原提呈細胞，在啟動CD4+T 細胞應(yīng)答方面發(fā)揮重要作用，而VitD作用于DC，是通過抑制其分化產(chǎn)生炎癥因子（如IL?12）發(fā)揮抑制炎癥反應(yīng)作用的。另外，其它一些炎癥因子也在NAFLD 中發(fā)揮一定的作用。如核因子?κB (nuclear factor-κB, NF?κB) 是一種細胞核轉(zhuǎn)錄因子，在動物實驗中發(fā)現(xiàn)高脂飲食或蛋氨酸與膽堿缺乏飲食誘導(dǎo)的NAFLD 小鼠肝臟組織中，均發(fā)現(xiàn) NF?κB 的表達增加[26-27]。Crespo 等[28]在肥胖型非酒精性肝炎患者的研究中發(fā)現(xiàn)，非酒精性肝炎患者肝臟TNF?α 及TNF?α 受體的基因表達增加，且與肝臟炎癥嚴(yán)重程度相關(guān)。因此，未來的藥物研發(fā)可以通過靶向干擾發(fā)病的一個或多個環(huán)節(jié)，為治療全球發(fā)病率最高的NAFLD治療帶來新突破。

4.2 VitD 參與胰島素抵抗影響NAFLD 發(fā)病機制 有文獻報道，幾乎所有NAFLD患者的周圍組織和肝臟均存在胰島素抵抗，且不一定伴有糖耐量異?；蛘叻逝郑鋰?yán)重程度與NAFLD 的病情進展有關(guān)[29]。因此，胰島素抵抗參與了NAFLD 的發(fā)生發(fā)展，其在NAFLD 的具體發(fā)病機制有可能是不同的。有研究證實，通過補充VitD 可以改善胰島素抵抗，提高胰島素敏感性。1,25（OH）2D3可以直接抑制3T3?L1前體脂肪細胞向脂肪細胞的分化，從而發(fā)揮其抗脂肪形成的作用，減少周圍組織的胰島素抵抗[30]。Maestro 等[31]對 U?937 人幼單核細胞的研究發(fā)現(xiàn),1,25?(OH)2D3(1×10?8mmol/L)可增加人胰島素受體基因轉(zhuǎn)錄活性,強化了胰島素對葡萄糖的氧化作用,改善胰島素抵抗。Norman等[32]研究發(fā)現(xiàn),VitD缺乏影響胰腺β的胰細胞島素分泌功能而影響胰島素抵抗?？傊?，VitD及其活性成份能抑制脂肪細胞分化形成、增加胰島素受體基因轉(zhuǎn)錄活性及影響胰細胞島素分泌功能等，從而改善胰島素抵抗作用。

4.3 VitD 參與腸道菌群影響NAFLD 發(fā)病機制 腸道菌群是人體最復(fù)雜而微妙的微生態(tài)系統(tǒng)，在人體中發(fā)揮著免疫保護、吸收營養(yǎng)、維持腸道黏膜屏障、防癌抗癌等重要作用[33]，調(diào)控著人體的能量代謝和脂肪沉積，進而會影響相關(guān)代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展[34]。腸道菌群失調(diào)會導(dǎo)致代謝綜合征和NAFLD的發(fā)生，而VDR 在回腸中高表達。因此，VitD 通過調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)來影響NAFLD 的發(fā)生，具體機制是由VitD 與VDR 結(jié)合上調(diào)小腸潘氏細胞特異性的a?防御素5、小腸緊密連接相關(guān)基因的表達、調(diào)節(jié)腸道菌群屏障完整性，實現(xiàn)腸道微生態(tài)系統(tǒng)菌群的多樣性[35]。可見，VitD 是通過參與腸道微生態(tài)穩(wěn)態(tài)而參與到影響NAFLD 發(fā)病過程中。因此，未來有待進一步深入研究VitD 和腸道菌群是如何協(xié)同調(diào)控代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展。

5 補充VitD對NAFLD患者的影響

有流行病學(xué)研究證實，NAFLD 患者相比一般人群而言，更容易缺乏VitD，且游離VitD 水平與肝臟纖維化程度成正比[36]。研究表明，補充日常劑量VitD 可以改善NAFLD 患者的胰島素抵抗并對心血管系統(tǒng)有積極作用[37-38]。Della Corte 等[39]對NAFLD患兒的單中心研究發(fā)現(xiàn),VitD 可改善NAFLD 患兒胰島素抵抗、脂質(zhì)代謝,降低肝星狀細胞活性與纖維狀膠原含量,表明VitD 可能對NAFLD 患者具有潛在治療作用。也有研究與上述報道結(jié)論相反，認(rèn)為低風(fēng)險與高風(fēng)險的NAFLD患者VitD水平之間沒有差異，不會影響到NAFLD[40]。由此可見，補充VitD 是否對NAFLD 患者有影響仍然存在一定的分歧，有待未來開展更高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進一步闡明兩者關(guān)系。

6 小結(jié)與展望

目前，有大量文獻報道VitD 在NAFLD 發(fā)病機制中發(fā)揮著一定的作用，同時也受到越來越多業(yè)界學(xué)者們的關(guān)注，但是具體發(fā)病機制仍然不是很明確。另外，通過補充VitD 對于防治NAFLD 的發(fā)生作用也存在爭議，但這些研究對于未來深入了解VitD在NAFLD的作用具有重要意義。隨著VitD參與NAFLD 發(fā)病機制的研究不斷深入，VitD 將在防治NAFLD中發(fā)揮越來越重要的臨床價值。