阿比特龍藥物代謝在前列腺癌治療中的意義及研究進(jìn)展*

楊 濤 那扎羅 綜述 吳登龍 黃盛松 審校

同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院泌尿外科（上海 200065）

轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（metastatic Castration Resistant Prostate Cancer，mCRPC）是泌尿外科治療棘手的難題。隨著第二代抗雄激素藥物阿比特龍（Abiraterone，Abi）的臨床應(yīng)用，mCRPC患者的生存時(shí)間顯著延長(zhǎng)[1]，但Abi療效及有效時(shí)間在個(gè)體上具有較大差異，報(bào)道顯示20～40%的mCRPC患者對(duì)阿比特龍治療無效，而幾乎所有治療有效患者后期會(huì)出現(xiàn)藥物抵抗[2]，研究已發(fā)現(xiàn)Abi代謝過程對(duì)藥物自身療效及疾病進(jìn)展發(fā)揮著重要的作用[3,4]。本文結(jié)合近年來國(guó)內(nèi)外關(guān)于Abi藥物代謝過程中的關(guān)鍵酶及代謝產(chǎn)物在前列腺癌治療中的研究報(bào)道，綜述Abi藥物代謝對(duì)治療效果的影響，同時(shí)總結(jié)Abi與其他藥物及食物之間的相互作用，并展望前列腺癌Abi抵抗后潛在的探索方向。

一、阿比特龍?jiān)趍CRPC的應(yīng)用

雄激素在前列腺癌的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用，細(xì)胞色素氧化酶P45017A1（cytochrome P450c17，CYP17A1）是膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)槊摎浔硇弁╠ehydroepiand-rosterone，DHEA）及雄烯二酮（androstenedione，AD）的關(guān)鍵代謝酶，Abi通過選擇性抑制CYP17A1從而阻斷雄激素上游產(chǎn)物DHEA和AD的合成，繼而抑制睪酮（testosterone，T）及雙氫睪酮（dihydrotestosterone,DHT）的合成[5]。臨床試驗(yàn)顯示Abi在治療未化療（COU-AA-302研究）及多西他賽化療后（COU-AA-301研究）的mCRPC患者中分別能延長(zhǎng)中位生存時(shí)間達(dá)4.4月及3.9月[1,6]，因此2011年Abi被美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)用于mCRPC的臨床治療。隨著Abi在東亞人群的藥物療效及安全性逐漸得到驗(yàn)證，2015年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)將Abi應(yīng)用于我國(guó)mCRPC患者的治療。國(guó)內(nèi)報(bào)道顯示Abi對(duì)比安慰劑在治療未化療或多西他賽化療后的mCRPC患者中均可降低前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)具有更高的PSA反應(yīng)率和影像學(xué)反應(yīng)率，患者骨痛、關(guān)節(jié)痛癥狀緩解率更高，其主要副作用包括貧血、低鉀血癥、高血壓、肝功能異常等[7,8]。目前臨床應(yīng)用顯示Abi對(duì)70～80%mCRPC患者有效，但多在治療6～12月后會(huì)出現(xiàn)藥物耐受及不同程度的病情進(jìn)展[9]。由于雄激素受體（androgenreceptor，AR）靶向藥物之間存在交叉耐藥現(xiàn)象，目前Abi耐藥患者可選治療方法有限。因此，提高Abi療效及延長(zhǎng)有效時(shí)間是目前mCRPC治療中急需解決的問題之一。

二、阿比特龍藥物代謝的調(diào)控

（一）阿比特龍的藥物代謝

Abi常用口服劑型為醋酸Abi，推薦劑量為1000mgQd晨餐前1～2小時(shí)空腹口服，并聯(lián)用潑尼松5mg Bid口服。醋酸Abi吸收后經(jīng)肝臟迅速水解為具有生物活性的Abi，服藥后2小時(shí)左右可達(dá)到最大血藥濃度[10]。3β 羥基類固醇脫氫酶1（3βHSD1）是阿比特龍代謝的第一站關(guān)鍵酶，通過脫氫作用將Abi不可逆的代謝為Δ4阿比特龍（Δ4-abiraterone，D4Abi）[11]。D4Abi經(jīng)下游兩條通路進(jìn)一步代謝，第一條為通過Ⅰ型5α 還原酶不可逆代謝為5α 阿比特龍（5α-abiraterone，5αAbi），另一通路為經(jīng)Ⅰ型5β 還原酶不可逆的代謝為5βAbi，5αAbi及5βAbi再經(jīng)過3βHSD酶羥化作用可逆的代謝為具有水解能力的3α-OH-5α-Abi及3β-OH-5βAbi，最終經(jīng)糞便及尿液排出體外[12]。

D4Abi是Abi第一站代謝產(chǎn)物，研究發(fā)現(xiàn)D4Abi對(duì)CYP17A1具有更強(qiáng)的結(jié)合力及抑制作用，能更有效地阻斷雄激素上游產(chǎn)物的合成，同時(shí)能抑制3βHSD1和5α 還原酶的合成，減少T和DHT的產(chǎn)生，因此D4Abi的生物學(xué)活性及抗腫瘤作用強(qiáng)于Abi[13,14]。但D4Abi在體內(nèi)主要由外周組織代謝產(chǎn)生，血藥濃度低及且穩(wěn)定性不足，經(jīng)Ⅰ型5α 還原酶進(jìn)一步代謝的產(chǎn)物5αAbi具有AR激活能力，因而難以用于臨床治療。

（二）3β 羥基類固醇脫氫酶在阿比特龍藥物代謝中的作用

3βHSD1是雄激素合成的關(guān)鍵酶之一，其可將孕烯醇酮、17α 羥孕烯醇酮、DHEA、雌烯二醇經(jīng)過脫氫作用分別轉(zhuǎn)化為孕酮、17α 羥孕酮、AD以及T。3βHSD1在雄激素合成以及Abi藥物代謝中均起到重要的作用。目前已發(fā)現(xiàn)編碼3βHSD1的基因HSD3B1存在A1245C點(diǎn)突變，突變體3βHSD1-T能夠逃脫泛素連接酶AMFR的識(shí)別，具有更高的穩(wěn)定性及更持久的生物學(xué)活性[15]。研究亦顯示攜帶3βHSD1-T的前列腺癌患者在雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT）治療中更易進(jìn)展成為去勢(shì)抵抗前列腺癌（Castration Resistant Prostate Cancer，CRPC）[16]。而由于3βHSD1-T可加速Abi向下游代謝，并激活A(yù)R及下游通路促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，相關(guān)報(bào)道已發(fā)現(xiàn)攜帶3βHSD1-T的患者更容易發(fā)生Abi耐受[17]。

靶向抑制3βHSD1酶活性不僅可阻斷雄激素前體產(chǎn)物的合成，同時(shí)可以降低Abi代謝，維持有效的血藥濃度及藥物療效。由于D4Abi生成受到抑制，進(jìn)而減少了下游具有AR激活能力的5αAbi產(chǎn)生，可能帶來更好的臨床治療效果。然而目前尚無有效的小分子可以特異的抑制3βHSD1的活性。因此開發(fā)新的先導(dǎo)化合物以更好地抑制3βHSD1活性的是當(dāng)前研究熱點(diǎn)之一，Abi聯(lián)用3βHSD1抑制劑是克服藥物耐受的潛在探索方向。

（三）5α 還原酶在阿比特龍藥物代謝中的作用

D4Abi雖然具有更強(qiáng)的治療作用，但經(jīng)Ⅰ型5α 還原酶代謝后產(chǎn)生的5αAbi則表現(xiàn)出相反的生物學(xué)功能，5αAbi可直接與AR結(jié)合并激活下游信號(hào)通路以及相關(guān)基因表達(dá)，促進(jìn)前列腺癌組織生長(zhǎng)。同時(shí)，藥物代謝消耗了部分Abi以及D4Abi，導(dǎo)致藥物治療效果下降，是Abi藥物抵抗重要的原因之一。5βAbi雖然沒有AR激活能力，但其代謝同樣會(huì)消耗Abi及D4Abi，從而間接影響藥物治療效果。5αAbi與5βAbi下游代謝產(chǎn)物為帶有親水性羥基的3α-OH-5α-Abi及3β-OH-5βAb，目前研究顯示該類產(chǎn)物尚無顯著AR激活能力，但3α-OH-5α-Abi可逆向合成5αAbi而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖[14]。此外，Ⅱ型5α 還原酶作為關(guān)鍵酶將T不可逆的轉(zhuǎn)化為具有更強(qiáng)AR結(jié)合力的DHT，繼而促進(jìn)疾病進(jìn)展，相關(guān)研究已顯示Abi抵抗與5α 還原酶基因SRD5A高表達(dá)狀態(tài)有關(guān)[18]。

由上可知，非選擇性抑制Ⅰ型及Ⅱ型5α 還原酶不僅可減少D4Abi向5αAbi轉(zhuǎn)化，保留D4Abi重要的生物學(xué)活性，同時(shí)可抑制T向DHT轉(zhuǎn)化，限制雄激素的生物學(xué)效能。度他雄胺為非選擇性I型和II型5α 還原酶抑制劑，可阻斷D4Abi向5αAbi轉(zhuǎn)化，同時(shí)抑制DHT的合成。研究顯示Abi聯(lián)用度他雄胺可使患者血清D4Abi濃度上升，提示度他雄胺對(duì)Abi的藥物療效可能存在潛在的輔助作用[14]，但其臨床療效尚需進(jìn)一步研究論證[19]。

三、阿比特龍與其他藥物及食物間相互作用

我國(guó)mCRPC以高齡患者為主，常存在心腦血管疾病、糖尿病等多種合并癥，服用Abi的同時(shí)常需同時(shí)使用其他藥物[20]。由于Abi對(duì)肝臟內(nèi)多種藥物代謝酶活性均具有抑制作用，如CYP450、CYP2D6、CYP2C8等，可能對(duì)其他藥物代謝造成一定影響。CYP2D6是β 受體阻滯劑及胺碘酮的藥物代謝酶，有研究顯示Abi治療會(huì)增加胺碘酮在體內(nèi)蓄積，這類患者需要定期行胺碘酮血藥濃度監(jiān)測(cè)以達(dá)到安全用藥的目的；此外CYP2C8是格列吡酮的代謝酶，合用Abi后可能會(huì)導(dǎo)致低血糖發(fā)生[21]。由于Abi治療窗較窄，目前治療指南推薦標(biāo)準(zhǔn)劑量為1000mgQd口服，不同患者由于個(gè)體差異可能導(dǎo)致不同藥物代謝水平及血藥濃度，因此對(duì)于部分治療效果不佳或存在明顯副反應(yīng)的患者可行血藥濃度測(cè)定以調(diào)整合適的用藥劑量[10]。

鑒于前期臨床試驗(yàn)中所有受試者多在早餐前1小時(shí)空腹?fàn)顟B(tài)下服藥，目前指南推薦晨餐前1～2小時(shí)空腹服用Abi1000mgQd。藥物使用影響患者飲食習(xí)慣是造成生活質(zhì)量下降及服藥依從性差的重要原因之一，因此與食物一同服用Abi對(duì)藥物代謝及療效的影響是大家關(guān)注的問題。有報(bào)道顯示在進(jìn)食含有脂質(zhì)成分食物后服用Abi會(huì)增加藥物吸收，同時(shí)提高血藥濃度及增加藥物代謝AUC面積，其中Abi同低脂及高脂食物服用后2小時(shí)后血藥濃度分別是空腹?fàn)顟B(tài)下的5倍和10倍[22]。一項(xiàng)研究顯示低劑量Abi（250mg）同低脂早餐服用相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)劑量組（1000mg）空腹服藥患者PSA下降水平更為顯著，提示低劑量Abi使用不僅可為患者節(jié)省醫(yī)療費(fèi)用，同時(shí)非空腹服藥能增加患者依從性及滿意度[23]。但這些研究病例量較少、隨訪時(shí)間短，研究結(jié)局主要在檢驗(yàn)指標(biāo)方面，較少關(guān)注患者癥狀緩解情況及影像學(xué)變化，且遠(yuǎn)期治療效果尚不明確，可作為Abi個(gè)體化用藥的探索方向之一。

四、阿比特龍藥物代謝調(diào)控策略在前列腺癌治療中的展望

前列腺癌是多種因素共同作用的結(jié)果，但目前認(rèn)為雄激素及AR相關(guān)通路的持續(xù)激活仍是前列腺癌發(fā)生及進(jìn)展的主要因素，且雄激素剝奪治療仍是核心的治療方式[24]。研究發(fā)現(xiàn)CRPC患者前列腺癌組織中AR受體及相關(guān)通路仍處于活躍狀態(tài)，導(dǎo)致腫瘤組織生長(zhǎng)及疾病進(jìn)展[25]。Abi通過阻斷雄激素合成關(guān)鍵酶CYP17A1理論上能完全阻斷雄激素合成，但絕大部分治療有效的患者后期仍會(huì)發(fā)生藥物抵抗，其機(jī)制除AR擴(kuò)增、AR變異體形成、類固醇激素合成關(guān)鍵酶基因AKR1C3表達(dá)上調(diào)等因素外[26,27]，Abi藥物自身代謝亦發(fā)揮著重要的作用，通過采用特異性的3βHSD1抑制劑及非選擇性的5α 還原酶抑制劑有望進(jìn)一步提高Abi治療效果及延長(zhǎng)有效時(shí)間。另外，研制具有穩(wěn)定性更高且不被5α還原酶代謝的D4Abi小分子藥物可進(jìn)一步提升治療效果。目前Abi使用仍參照前期臨床試驗(yàn)聯(lián)合應(yīng)用ADT，由于Abi可完全阻斷雄激素合成，因此關(guān)于使用Abi藥物后ADT治療策略調(diào)整及減少副反應(yīng)等方面仍需進(jìn)一步進(jìn)行探索，以達(dá)到治療費(fèi)用及療效的最優(yōu)化。關(guān)于Abi與多西他賽的使用次序目前已有研究證實(shí)兩者先后使用在治療效果及無病情進(jìn)展生存時(shí)間方面并無顯著差異[28]；而對(duì)于恩雜魯胺抵抗的mCRPC患者使用Abi治療時(shí)效果并不理想[29]，因此針對(duì)mCRPC現(xiàn)有的幾種治療藥物的使用次序，對(duì)患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響需進(jìn)一步研究論證，以制定合適的治療方案。

綜上所述，Abi是mCRPC治療中主要且有效的藥物之一，進(jìn)一步提升Abi的療效和有效時(shí)間、減少藥物相關(guān)副反應(yīng)及藥物成本是當(dāng)前需攻克的問題之一。通過Abi代謝通路可知特異性的抑制3βHSD1及5α 還原酶是提高Abi效果及延緩藥物耐受的潛在探索方向。此外，根據(jù)藥物代謝特點(diǎn)及患者具體情況個(gè)體化使用藥物仍需進(jìn)一步研究。