慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛綜合征治療進展

趙呈昀 安瑞華

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科（哈爾濱 150006）

慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛綜合征(Chronic Prostatitis/Chronic Pelvic Pain Syndrome,CP/CPPS）即美國國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health,NIH)分類系統(tǒng)中的Ⅲ型前列腺炎，是泌尿男科門診最常見的疾病之一，該病在世界范圍內(nèi)發(fā)病率約為2.2%～16.0%[1]，在我國一項針對4315名40歲以上男性的調(diào)查顯示，高達25.3%的人曾被診斷過CP/CPPS[2]。該病的病因機制尚未明確，病程遷延不愈，影響患者的生活質(zhì)量，帶來身體和心理上的各種問題，但由于無法確定病因及發(fā)病機制，長久以來有關(guān)本病的治療手段繁多卻缺乏統(tǒng)一的標準，鑒于其臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性以及與其他器官系統(tǒng)之間體現(xiàn)出的聯(lián)系，2008年NIH下屬的美國國立糖尿病、消化及腎病研究院（NIDDK）建立了慢性盆腔痛的多學(xué)科研究網(wǎng)（MAPP Research Network），引導(dǎo)更多的學(xué)科參與對本病的合作研究，以便于對其定義和治療標準進行更新和完善。近年來Shoskes等人[3]提出了UPOINT表型分類系統(tǒng)，隨著研究的深入,該分類用于指導(dǎo)治療的作用逐漸體現(xiàn)出來，具有良好的應(yīng)用前景。

一、藥物治療

（一）傳統(tǒng)的常用藥物

由于能夠緩解下尿路癥狀 (Lower Urinary Tract Symptoms,LUTS)，α 受體阻滯劑是臨床中最常用于本病的藥物[4]。有關(guān)α 受體阻滯劑的療效，不同文獻中給出的答案各不相同[5]，究其原因，一方面可能因納入研究的病例具有異質(zhì)性所致，α 受體阻滯劑更適用于緩解CP/CPPS患者LUTS癥狀，而部分臨床試驗在納入患者時并未對臨床表型進行細分；另一方面可能由于部分試驗的療程不夠長，Magistro等[6]建議α 受體阻滯劑治療CP/CPPS時療程應(yīng)至少3個月。需要注意該藥的不良反應(yīng)，如體位性低血壓、眩暈，坦索羅辛可導(dǎo)致射精障礙，而非選擇性α1受體阻滯劑如多沙唑嗪可避免這一副作用。另一類常用于本病的藥物是抗生素，雖然沒有細菌感染的證據(jù)，抗生素對部分患者也有效，以往猜測可能是因存在非細菌性病原體如支原體、衣原體、陰道毛滴蟲、念珠菌等，但近期Wu等人[7]采用高通量測序?qū)颊吣虻婪置谖锛扒傲邢僖哼M行研究發(fā)現(xiàn)，上述病原體的檢出率很低，但患者尿道中的微生物存在種群失衡，這與之前Shoskes等人的研究結(jié)果一致[8]，提示或許另有非細胞微生物參與了本病的發(fā)展過程?？股啬苁鼓承┗颊甙Y狀緩解的另一原因，可能因部分抗生素同樣具有內(nèi)在抗炎效應(yīng)，如喹諾酮類能夠降低IL-6和IL-8的分泌以及降低單核細胞的活性[9]，大環(huán)內(nèi)酯類能對前列腺組織中的肥大細胞起到抑制作用[10]。非甾體抗炎藥（NSAIDs）在國外作為傳統(tǒng)3As療法的一部分[11]，關(guān)于其療效仍缺乏大規(guī)模的臨床試驗數(shù)據(jù)，動物實驗表明在塞來昔布、雙氯芬酸、布洛芬、萘普生四種NSAIDs中塞來昔布穿透前列腺包膜的能力最強[12]，但Zhao等[13]的試驗結(jié)果表明塞來昔布的療效只體現(xiàn)在治療過程中，停藥后癥狀迅速復(fù)發(fā)，同時NSAIDs長期服用的副作用不容忽視，故塞來昔布可能僅適用于短期發(fā)作的控制。

（二）關(guān)于新藥的探索

對藥物治療手段的嘗試仍在不斷進行中。神經(jīng)調(diào)節(jié)藥物在之前已開始應(yīng)用于CP/CPPS的治療，包括止痛藥物如加巴噴丁、普瑞巴林，以及抗抑郁藥等，其中加巴噴丁已被證實比普瑞巴林療效更好[14]，而另一項關(guān)于抗抑郁藥物療效的比較中，126名患者被分為三組，采取度洛西汀和舍曲林分別與多沙唑嗪聯(lián)用、以及單用多沙唑嗪組治療，6個月后度洛西汀組的美國國立衛(wèi)生研究院慢性前列腺炎癥狀指數(shù)（NIH-CPSI）評分、簡化McGill疼痛問卷、醫(yī)院焦慮量表評分均優(yōu)于其他兩組[15]。他達拉非作為磷酸二酯酶-5抑制劑(PDE5i)的一種，以往被用作治療勃起功能障礙，近期有小樣本的臨床試驗證實了每日口服低劑量（5mg）他達拉非的療效[16]，其可能更適合伴有性功能障礙的CP/CPPS患者。番茄紅素因其抗氧化能力和保護前列腺的功效而著稱，在慢性前列腺炎大鼠模型中同樣發(fā)現(xiàn)番茄紅素能夠減輕炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，機制可能是在上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子Nrf2的磷酸化的同時抑制了MAPKs信號通路和轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的磷酸化[17]。黃酮類化合物是一類低分子天然植物成分，廣泛存在于自然界中，具有抗炎、抗氧化、抗癌以及保護心血管等多種功效，一項納入11項研究、共975名受試者的meta分析證明了包括槲皮素、花粉在內(nèi)的多種類黃酮化合物可顯著改善CP/CPPS患者的NIH-CPSI評分[18]。另一種天然成分白藜蘆醇也在慢性前列腺炎大鼠模型中展現(xiàn)出了良好的療效，其機制可能是通過作用于TGF-β/Wnt/β-catenin信號通路進而抑制了由肥大細胞引起的逼尿肌纖維化[19]，也有動物實驗發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇能夠降低前列腺內(nèi)的促炎因子IL-1β、IL-8、TNF-α，并提高抗炎因子IL-6、1L-10水平[20]。目前仍缺乏有關(guān)白藜蘆醇治療CP/CPPS的臨床試驗?？估w維化藥物吡非尼酮在弗氏佐劑誘導(dǎo)的慢性前列腺炎大鼠模型中展現(xiàn)出了抗炎和抗氧化作用，值得進一步研究[21]。

值得一提的是，最近Franco等[22]進行了一項納入99項RCT、共9119名男性患者的循證醫(yī)學(xué)研究后認為，現(xiàn)有大部分文獻的證據(jù)等級仍不足以證明那些傳統(tǒng)藥物在單獨應(yīng)用于治療CP/CPPS時的療效，從側(cè)面印證了Nickel等人[6,23]的觀點，即多模式治療是未來發(fā)展的方向。但考慮到該作者檢索文獻的局限性，中藥的療效仍然值得期待，且相較始終致力于“靶向化治療”的西藥，中醫(yī)的整體性思維在治療此類疾病時或許更有優(yōu)勢。

（三）中藥治療

在傳統(tǒng)西藥屢屢受挫的同時，中醫(yī)在治療CP方面呈現(xiàn)出百花齊放的趨勢。中醫(yī)認為本病屬“精濁”、“白濁”等范疇，與肝、脾、腎、膀胱相關(guān)，病機多為復(fù)合因素如濕熱、氣滯、血瘀、正虛等因素交叉所致[24]，早在UPOINT表型出現(xiàn)之前，中醫(yī)就以辨證論治作為本病的指導(dǎo)策略，針對不同證型采取不同治療方法。秦國政等[25]從瘡瘍理論出發(fā)對患者進行多中心的辯證論治，接受治療的患者NIH-CPSI積分、中醫(yī)證型積分、EPS中WBC數(shù)目均獲明顯改善。周少虎等[26]采用多中心、開放性，自身前后對照的臨床研究方法，采用口服前列舒樂顆粒治療66例腎脾雙虛及氣滯血瘀證的慢性前列腺炎患者，經(jīng)過6周療程后患者NIH-CPSI及中醫(yī)證候評分顯著降低。張春和等[27]將90例慢性前列腺炎濕熱瘀滯證患者隨機分為治療組60例，對照組30例，治療組口服舒泌通膠囊治療，對照組口服前列解毒膠囊，經(jīng)過4周（1個療程）后觀察，治療組的總有效率、NIH-CPSI評分、前列腺液中卵磷脂小體及白細胞計數(shù)改善均優(yōu)于對照組，其中排尿癥狀評分（CPSI-U）的改善尤為顯著。

二、物理治療

鑒于傳統(tǒng)療法的療效并不確切，許多患者已經(jīng)轉(zhuǎn)向其他替代療法。多年來有關(guān)CP/CPPS的物理治療方案層出不窮，包括生物反饋、熱療、磁療等，療效和副作用均存在爭議。根據(jù)Franco[28]等人在近期進行的一項針對非藥物治療手段的大規(guī)模系統(tǒng)綜述，目前物理治療循證推薦等級相對較高的是體外沖擊療法（Extracorporeal shock wave therapy,ESWT）和針灸，近幾年的研究也多集中于此。

相較于體外沖擊碎石術(shù)，體外沖擊療法在應(yīng)用于CP/CPPS時采用更低的能量密度，能夠發(fā)揮獨特的生物效應(yīng)。以往的臨床試驗對ESWT療效的評價局限于12周內(nèi)[29]，在近期的隨機對照試驗中隨訪時間被延長至12個月，療效依然顯著[30]。ESWT可分為聚焦ESWT和放射狀ESWT兩種類型，兩者之間相對而言后者的痛苦更小，覆蓋面更廣[31]，但近年有關(guān)ESWT的文獻多以前者為主。Zhang[32]等人進行的一項有關(guān)放射狀ESWT的臨床試驗中，對照組采用α 受體阻滯劑(坦索羅辛0.2 mg/d)和NSAIDs(塞來昔布200 mg/d)的藥物組合，結(jié)果顯示經(jīng)放射狀ESWT的治療效果更好，治療結(jié)束后3個月復(fù)發(fā)率更低，且未引起任何不良反應(yīng)。

有關(guān)針灸治療作用的機制目前還沒有統(tǒng)一的理論[33]，但其對CP/CPPS的遠期治療效果已逐漸被證實。一項納入6項研究、共310名患者的單臂meta分析表明，在針灸療程停止至少6個月后仍有68.4%的患者沒有出現(xiàn)癥狀反彈[34]?；赒in等人[35]對針灸療法進行的劑量-反應(yīng)關(guān)系meta分析，筆者認為對針灸有效的患者可采取定期、足療程治療，每次療程進行至少6次針灸。劉安國[36]等將三陰穴開發(fā)為針刺治療CP/CPPS的靶點，相比于采用指南中傳統(tǒng)穴位（中極、關(guān)元、三陰交、陰陵泉、秩邊）的對照組，獲得了更顯著的療效。針灸在我國具有得天獨厚的優(yōu)勢，值得在臨床推廣應(yīng)用。

三、手術(shù)及介入治療

一項針對322名CP/CPPS患者和341名非患者的病例對照研究顯示，包皮長度和CP/CPPS患病幾率之間存在關(guān)聯(lián)，其機制可能是由于包皮內(nèi)的病原體和樹突狀細胞之間的相互作用，激活了T細胞及其介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)[37]，Zhao等人[38]將774名患者隨機分組，觀察組384人接受了包皮環(huán)切術(shù)、抗生素、抗炎藥和α 受體阻滯劑藥物治療，對照組390人僅采用相同的藥物治療，三個月后包皮環(huán)切組的NIH-CPSI總分和3個單項得分均明顯低于對照組。他們認為包皮使龜頭更敏感，可能是導(dǎo)致NIH-CPSI疼痛評分升高的原因之一，同時包皮使排尿過程中形成湍流，可能增加了下尿路壓力，形成前列腺內(nèi)反流，導(dǎo)致下尿路癥狀的發(fā)生。機器人前列腺切除術(shù)可以選擇性避開重要血管神經(jīng)，具有并發(fā)癥少的優(yōu)點。Chopra[39]等人對4名患有難治性CP/CPPS的患者采用了機器人前列腺根治術(shù)治療，術(shù)后平均隨訪34個月，患者的癥狀明顯減輕，部分患者術(shù)后出現(xiàn)性功能障礙，可能與術(shù)者操作水平有關(guān)。

在以往的研究中，疼痛觸發(fā)點注射多被用于治療女性慢性盆腔痛，近期Shoskes等[40]調(diào)查了37名接受觸發(fā)點注射局麻藥治療的男性患者，這些患者均具有疼痛癥狀且既往對盆底理療反應(yīng)不佳，治療結(jié)束3個月后完成隨訪的34人中有18人NIH-CPSI評分下降超過6分。另一項使用經(jīng)尿道前列腺內(nèi)注射肉毒毒素的前瞻性對照研究在43名患者中顯示出對CP/CPPS的短期療效，但當療程延長至9～12月時癥狀出現(xiàn)了反彈[41]。

四、位于其他器官系統(tǒng)的潛在治療靶點

除了典型的泌尿系統(tǒng)癥狀外，CP/CPPS的發(fā)展過程、臨床表現(xiàn)似乎總是和其他器官系統(tǒng)的慢性疾病存在著聯(lián)系[42]。為此，在美國國立衛(wèi)生研究院慢性盆腔痛的多學(xué)科研究網(wǎng)（MAPP Research Network）的協(xié)調(diào)下，來自世界各地、各個學(xué)科的研究人員對CP/CPPS與身體各個器官系統(tǒng)的聯(lián)系展開研究，以便制定全新的治療策略。近期的研究中已將治療目標延伸到泌尿系統(tǒng)之外的器官。

胃腸道和泌尿系統(tǒng)的神經(jīng)具有同源性，而CP/CPPS的癥狀與消化系統(tǒng)之間也存在著某些不確定的聯(lián)系。Bartoletti等[43]在一項納入了764名患者的多中心病例對照研究中發(fā)現(xiàn)，50%的患者同時伴有腸道癥狀如直腸功能紊亂、頻繁便秘或腹瀉、飯后腹脹及消化不良等。Shoskes等人[44]發(fā)現(xiàn)，CPPS患者腸道微生物群的多樣性明顯降低，腸道微生物群可能成為CPPS的潛在治療靶點。有研究人員嘗試使用利福昔明和益生菌聯(lián)合治療合并腸易激綜合征的CP/CPPS患者，使胃腸道癥狀和NIH-CPSI評分均得到了明顯改善[45]。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)與本病的相關(guān)性在近些年也逐漸被發(fā)掘出來。Kutch等人[46]對28名患有CP/CPPS的男性和27名年齡匹配的健康男性對照組進行了靜息態(tài)功能磁共振成像掃描，比較發(fā)現(xiàn)兩組的骨盆運動與后島葉之間的功能連通性存在顯著差異(P＜0.05)，而島葉恰好與疼痛及疼痛相關(guān)情緒的信息傳遞有關(guān)。近期一項小型的前瞻性研究報道了反復(fù)經(jīng)顱磁刺激的療效，11名受試者中有9人治療反應(yīng)為陽性，療效主要體現(xiàn)在疼痛癥狀的緩解[47]，提示研究人員或許可以將目光轉(zhuǎn)向中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

五、UPOINT表型分類系統(tǒng)的應(yīng)用進展

傳統(tǒng)用于評估CP/CPPS的NIH-CPSI評分囊括了疼痛、排尿癥狀、生活質(zhì)量三個方面，但隨著研究的深入，研究者發(fā)現(xiàn)CP/CPPS的癥狀遠比這些要復(fù)雜。同時現(xiàn)有的證據(jù)表明單一手段治療的效果并不理想，Magistro[6]等人總結(jié)了現(xiàn)有大部分治療方法后認為，沒有一種單獨的治療手段能夠取得明顯療效，而臨床中同一治療手段對不同表現(xiàn)的患者療效也往往不同[23]，在此環(huán)境下UPOINT表型分類系統(tǒng)應(yīng)運而生[3]，將CP/CPPS按照臨床表現(xiàn)分成6類：U(排尿癥狀，Urinary symptoms)，P(社會心理癥狀，Psychosocial)，O(器官特異性癥狀，Organ specific)，I (感染，Infection)，N (神經(jīng)/ 系統(tǒng)性癥狀Neurological/systemic)，T(疼痛，Tenderness)，各表型有與之相對應(yīng)的治療手段，若同時具有兩個以上表型可采用多模式聯(lián)合治療。Nickel[23]認為，應(yīng)該停止設(shè)計使用單一治療手段、對所有表型的患者進行“一刀切”的臨床試驗，轉(zhuǎn)而對面向特定領(lǐng)域的個性化治療、多模式聯(lián)合治療進行研究。在Guan等[48]進行的一項前瞻性研究中，對來自中國的140名患者使用UPOINT表型分類系統(tǒng)協(xié)助治療，并且其中的111人接受了至少兩種治療方法，6個月后75%的患者NIH-CPSI評分下降了6分以上。提示UPOINT在評估疾病嚴重程度和治療效果方面不亞于NIH-CPSI評分系統(tǒng)，但其指導(dǎo)治療的作用更勝一籌。

UPOINT系統(tǒng)也有其不足之處：①按照生物標記物分類顯然要比臨床表型分類更有說服力，但限于目前對該病的病理生理機制仍然缺乏了解，未來還需要進一步研究，從病因、病理機制上對該分類系統(tǒng)進行完善。②CP/CPPS患者中性功能障礙者并不少見，有關(guān)是否將性功能障礙表型納入其中仍存在爭議，因部分學(xué)者認為性功能障礙由心理因素引起，而非疾病本身的癥狀。③各個表型的治療手段并不完善，需要更多的臨床實踐支撐，以進行填充。

六、小結(jié)

CP/CPPS難以治療，但并非束手無策，現(xiàn)階段的治療策略應(yīng)避免強求治愈，而是以提高生活質(zhì)量為目標。在研究治療手段時可拓寬視野，不必局限于泌尿系統(tǒng)，運用整體化思維，積極尋求跨學(xué)科的合作。同時進一步推廣UPOINT分型系統(tǒng)在臨床中的應(yīng)用，并將其逐漸完善。在未來的臨床試驗設(shè)計中應(yīng)改變以往將所有CP/CPPS患者一概而論的納入方案，代之以癥狀為導(dǎo)向，為患者量身定制個性化、多模式的治療計劃。